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Hépatologie
Histophysiologie hépatique
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Les grands principes de l’organisation qui gouvernent la structure et les fonctions du foie peuvent être schématisés ainsi :

– la double vascularisation veineuse et artérielle (apports nutritifs, hormones, oxygénation etc) ;

– la disposition en travées unicellulaires des hépatocytes le long des sinusoïdes : capillaires particuliers fenestrés, dépourvus de membrane basale (richesse et facilitation des échanges, hétérogénéité cellulaire) ;

– la séparation du compartiment biliaire hépatocytaire de la circulation sanguine (cycle entérohépatique) ;

– l’organisation hépatocytaire intracellulaire spécifique (expression exocrine et métabolique) ;

– l’exposition des cellules de Kupffer et des cellules endothéliales sinusoïdales aux différentes particules étrangères et substances immunogènes (fonctions immunologiques) ;

– la présence de matrice extracellulaire dans l’espace de Disse, entre les cellules sinusoïdales et les hépatocytes (régulation de l’homéostasie cellulaire, communications intercellulaires et cellules-matrice).

Après la mise en place de la vascularisation et de l’innervation hépatique, nous envisagerons l’organisation histologique générale du foie, puis nous décrirons les différents éléments structuraux du lobule hépatique : les hépatocytes, les sinusoïdes et les cellules sinusoïdales, le système biliaire, la matrice extracellulaire, en insistant, pour chaque élément, sur les relations structure/fonction.

Vascularisation. Innervation :

A - VASCULARISATION SANGUINE :

1- Disposition générale :

Le foie peut être considéré comme un carrefour vasculaire, formé par la confluence des courants porte (75 %) et artériel (25 %).

Rappelons brièvement que l’artère hépatique est une branche du tronc coeliaque (sa disposition est susceptible de variations) et que la veine porte, formée par la réunion des veines splénique, mésentériques inférieure et supérieure, apporte au foie les produits de l’absorption intestinale.

Ces deux vaisseaux (artère hépatique et veine porte) abordent le foie au sein du pédicule hépatique et forment, au niveau du hile, deux branches, droite et gauche, divisant le foie en deux lobes, puis en segments.

Parallèles l’une à l’autre sur tout leur trajet, elles sont associées d’une part aux canaux biliaires, d’autre part à des structures lymphatiques et nerveuses.

Elles cheminent dans des espaces portes, au sein d’un tissu conjonctif, émanation de la capsule de Glisson, contenant également des cellules mésenchymateuses (fibroblastes et myofibroblastes).

La vascularisation veineuse porte peut être divisée, en fonction de son mode de distribution, en portion conductrice et portion parenchymateuse.

La portion conductrice est très variable dans sa longueur, son diamètre et le nombre de ses branches.

La portion parenchymateuse se ramifie en branches de premier, deuxième et troisième ordre (les branches de deuxième ordre correspondent aux veines vues dans les espaces portes du lobule en microscopie optique ; les branches de troisième ordre correspondent aux branches septales).

À cette arborisation terminale par divisions successives s’ajoute une autre arborisation terminale qui naît directement des troncs vasculaires.

Les veines septales donnent naissance aux sinusoïdes, via une veinule d’apport.

Le sang sinusoïdal se draine dans les veines sushépatiques terminales (veine centrolobulaire), puis les veines sublobulaires et enfin les veines sus-hépatiques (au nombre de trois : droite, gauche et médiane) qui sont des affluents de la veine cave inférieure.

2- Régulation de la microcirculation :

L’écoulement du sang veineux dans le système porte est à basse pression (2 à 4 mmHg).

Le flux artériel et le flux sanguin porte varient en sens inverse.

La perfusion du foie par la veine porte est probablement aidée par les pressions pariétales ambiantes (pression négative de la cavité pleurale, mouvements respiratoires, motilité gastro-intestinale, pression intra-abdominale).

De plus, la paroi des veines portes, aussi bien dans le foie que dans la portion extrahépatique, présente dans la média des cellules musculaires lisses ayant vraisemblablement des propriétés de dépolarisation et de contraction spontanées (péristaltisme spontané) assurant un tonus actif.

Celles-ci sont soumises à une innervation adrénergique dense et présentent une sensibilité à certains agents vasoactifs (endothéline-1…).

Ceci est plus marqué encore pour le réseau veineux sus-hépatique.

Dans le foie, des veines centrolobulaires aux veines sus-hépatiques, les parois vasculaires sont comparativement plus épaisses que dans le réseau veineux porte.

Ces parois sont formées d’une trame conjonctive organisée, mêlée à de nombreuses cellules musculaires lisses, assurant un tonus et une résistance pariétale.

B - CIRCULATION LYMPHATIQUE :

Il existe trois secteurs anatomiques lymphatiques dans le foie :

– le réseau lymphatique portal, représentant 80 % du transit lymphatique hépatique ; la lymphe naît à partir de l’espace de Disse entre les cellules endothéliales sinusoïdales et les hépatocytes, puis atteint l’espace de Mall au niveau des branches terminales de la veine porte et enfin gagne l’espace porte pour former les vaisseaux lymphatiques initiaux ; les lymphatiques descendent le long du système veineux porte via le hile hépatique ;

– le réseau lymphatique pariétal, drainant la capsule et les ligaments accessoires vers le diaphragme et la paroi abdominale ;

– le réseau lymphatique central, suivant le système veineux sus-hépatique.

C - INNERVATION :

Le foie reçoit une innervation à la fois ortho- et parasympathique.

Cette innervation est constituée :

– de fibres efférentes sympathiques (fibres préganglionnaires splanchniques et postganglionnaires, après synapse dans le ganglion coeliaque) et parasympathiques (fibres préganglionnaires du vague) jouant un rôle dans le métabolisme de la cellule hépatique (glucidique surtout, peut-être lipidique), dans la régulation hémodynamique et la motricité biliaire ;

– de fibres afférentes végétatives qui interviendraient dans les phénomènes d’osmo- et chémoréception. Au niveau du hile, les fibres nerveuses amyéliniques sont réparties en deux plexus, antérieur et postérieur, communiquant largement entre eux ; elles pénètrent dans le foie essentiellement autour de l’artère hépatique.

Leur distribution intrahépatique est variable.

Chez l’homme, les deux types de fibres nerveuses (ortho- et parasympathique) sont retrouvés dans le tissu conjonctif des espaces portes, en contact étroit avec l’artère hépatique, la veine porte et les canaux biliaires.

Quelques fibres, uniquement orthosympathiques, pénètrent dans le lobule, formant un réseau autour des hépatocytes et dans la paroi sinusoïdale, s’étendant parfois jusqu’à la veine centrolobulaire.

L’histochimie de fluorescence et l’immunohistochimie ont permis d’identifier, dans les fibres nerveuses intrahépatiques, différents types de substances aminergiques, cholinergiques et peptidergiques (neuropeptide Y, substance P, vasoactive intestinal polypeptide, calcitonine gene-related peptide, galanine…).

Des terminaisons nerveuses contenant différents neuropeptides sont situées près des fibroblastes, des myofibroblastes, des cellules étoilées du foie et des cellules endothéliales vasculaires et sinusoïdales, suggérant la participation de ces neurotransmetteurs dans la régulation hémodynamique du flux sanguin, notamment sinusoïdal.

Organisation histologique : lobule hépatique

De façon schématique, le lobule hépatique est un polyèdre (pentagonal ou hexagonal).

Sur les arêtes du lobule, courent les vaisseaux, artère hépatique et veine porte (deuxième ordre), et le canal biliaire (interlobulaire).

L’ensemble constitue, avec le tissu conjonctif environnant, l’espace porte (terminal) avec sa triade.

Chaque veine porte terminale donne à intervalles réguliers, de part et d’autre des faces latérales du polyèdre, les veines septales.

Des veines septales et des branches de la veine porte partent, en direction du parenchyme, les veinules d’apport qui donnent naissance au réseau sinusoïdal.

Les veines septales, dépourvues d’enveloppe conjonctive, ne sont pas visibles en microscopie optique.

La biopsie hépatique doit être interprétée en fonction de cette organisation spatiale.

Il faut imaginer le réseau sinusoïdal dans les trois dimensions de l’espace.

À la zone portale et septale, en forme de faucille, dans laquelle les sinusoïdes sont interconnectés, fait suite une zone radiaire vers le centre du lobule. Les représentations du lobule, en deux ou trois dimensions, diffèrent selon qu’il s’agit d’une représentation simplifiée de la réalité ou d’un schéma illustrant une idée.

Ces représentations sont parfois, au moins en partie, erronées.

Ainsi, l’artère hépatique ne vascularise pas directement les sinusoïdes ; il n’y a pas à proprement parler d’équivalent artériel à la veinule d’apport.

Aujourd’hui, on individualise au sein du lobule classique (dit lobule secondaire) le lobule primaire (zone triangulaire de parenchyme comprise entre la base de la veine porte et ses deux branches septales, et au sommet la veine sus-hépatique [centrolobulaire ou terminale]) et la sous-unité microcirculatoire.

Cette sous-unité représenterait la plus petite unité fonctionnelle de parenchyme hépatique avec d’une part l’élément endocrine (veine d’apport, sinusoïdes, hépatocytes) et d’autre part l’élément exocrine (drainage biliaire via les canalicules, le canal de Hering et les ductules).

Éléments structuraux du lobule hépatique :

A - HÉPATOCYTES :

Ce sont des cellules polyédriques de 20 μm de long sur 30 μm de large environ, représentant 80 % de la population cellulaire du foie humain.

Elles comportent un noyau rond ou ovalaire central, parfois deux (environ 25 % des hépatocytes sont binucléés).

Les mitoses sont rares dans le foie adulte normal (une pour 10 000 à 20 000 hépatocytes) et la durée de vie moyenne minimale d’un hépatocyte est de l’ordre de 150 jours.

Les hépatocytes sont agencés en travées unicellulaires.

Ils sont en contact avec les hépatocytes adjacents de la même travée par leurs membranes latérales, avec le canalicule biliaire par leur membrane canaliculaire, et avec l’espace de Disse par leur membrane sinusoïdale.

L’intégrité des trois domaines très spécialisés de la membrane hépatocytaire nécessite la présence de la matrice extracellulaire et de l’environnement microcirculatoire.

1- Les trois domaines de la membrane hépatocytaire :

L’aspect ultrastructural de la membrane est identique à celui de toutes les membranes plasmiques.

Cependant, l’équipement enzymatique, la nature biochimique et la réactivité immunologique de la membrane diffèrent d’un domaine à l’autre.

La membrane sinusoïdale est très riche en microvillosités, ce qui augmente considérablement la surface d’échange avec le plasma (entrées et sorties) ; de plus, de très nombreuses vésicules de pinocytose sont la preuve d’une intense activité fonctionnelle.

La membrane latérale est parallèle à celle de l’hépatocyte adjacent ; à son niveau, on note quatre types de jonctions intercellulaires :

– le desmosome (ou macula adherens), qui est une zone arrondie, servant d’ancrage aux filaments intermédiaires du cytosquelette de l’hépatocyte, renforçant l’adhésion entre les cellules ;

– le nexus (ou gap junction, ou macula communicans), qui autorise une communication étroite entre les cellules et notamment des échanges électriques, électrolytiques et de protéines de bas poids moléculaire, par l’intermédiaire d’une structure protéique appelée « connexon » ;

– la tight junction (ou zonula occludens), péribilaire ;

– les interdigitations, au niveau desquelles l’espace intercellulaire contient la liver cellular adhesion molecule qui renforce l’adhésion entre les cellules tout en permettant le passage d’eau et d’électrolytes.

La membrane canaliculaire est également très riche en microvillosités.

2- Cytosquelette :

Il est constitué de trois types de structure : les microfilaments (actine), les microtubules (tubuline polymérisée) et les filaments intermédiaires (cytokératines).

Les filaments intermédiaires et les microtubules sont répartis dans tout le cytoplasme, en périphérie de la cellule et autour du noyau, alors que les microfilaments sont situés surtout à la périphérie, où ils sont reliés aux structures membranaires.

Les filaments intermédiaires sont connectés entre eux, avec les microtubules, les microfilaments, et ont aussi des liens étroits avec le noyau et les ribosomes.

Ce cytosquelette a un rôle de charpente, certainement un rôle fonctionnel dans le transport des substances et un rôle dynamique au niveau des canalicules biliaires.

3- Organelles :

De nombreuses organelles témoignent des multiples fonctions des hépatocytes.

– Les mitochondries, très nombreuses (environ 800 par hépatocyte), sont réparties dans tout le cytoplasme ; leurs nombre, taille, forme et propriétés enzymatiques varient selon la zone du lobule.

Elles présentent des granules contenant du calcium et du magnésium, dont le nombre et la densité aux électrons varient en fonction de l’activité cellulaire.

Elles participent à la phosphorylation oxydative et à l’oxydation des acides gras.

– Le réticulum endoplasmique comporte deux types de structures : le réticulum endoplasmique granuleux (REG) et le réticulum endoplasmique lisse (REL), dont l’agencement varie d’une cellule à l’autre et en fonction des conditions physiologiques ou pathologiques.

– L’ergatoplasme ou REG est formé de sacs aplatis ou citernes, disposés par groupes de trois à dix, distribués dans tout l’hépatocyte.

Les citernes communiquent avec l’enveloppe nucléaire et avec les tubules du REL.

Les profils de REG entourent fréquemment les mitochondries.

Les ribosomes peuvent également être libres ou en amas de trois à dix, formant les polyribosomes.

Le REG a des fonctions importantes dans la synthèse de l’albumine, du fibrinogène et des autres protéines de l’inflammation, de la coagulation etc.

– Le REL est constitué de citernes sans ribosomes et de vésicules.

Ce système communique fréquemment avec le REG et l’appareil de Golgi, mais jamais avec la membrane nucléaire. Il est associé à des dépôts de glycogène.

Il intervient dans la conjugaison de la bilirubine, l’estérification des acides gras, la glycogénolyse, la désiodation de la thyroxine, la synthèse du cholestérol et des acides biliaires.

Il est le siège principal du système microsomal oxydatif qui intervient dans le métabolisme des lipides, des substances liposolubles (médicaments et xénobiotiques) et des stéroïdes.

L’induction de ce système par certains médicaments (par exemple le phénobarbital), l’alcool, le tabac, etc, entraîne une hypertrophie considérable du REL, et par là un métabolisme plus rapide de la substance intéressée, mais aussi de toutes les autres (induction enzymatique par stimulation des cytochromes P450).

– L’appareil de Golgi est composé de trois à cinq citernes parallèles de REL associées à des vésicules plus ou moins larges et parfois à des éléments lysosomiaux.

Les extrémités renflées des citernes et des vésicules contiennent souvent des particules denses correspondant à des very low density lipoproteins (VLDL), riches en triglycérides et jouant un rôle important dans le transport des lipides vers le plasma.

Certaines de ces vésicules ont une activité phosphatasique acide positive, suggérant un rôle catabolique.

L’appareil de Golgi est impliqué dans la production des glycoprotéines et l’adjonction du composant carbohydrate aux lipoprotéines.

– Les lysosomes sont nombreux, essentiellement situés près des canalicules biliaires et de l’appareil de Golgi.

Leur nombre et leur aspect sont très variables : entouré d’une membrane simple, leur contenu peut être dense, hétérogène ou granuleux ; on peut y voir des pigments, des débris d’organelles ou des inclusions.

Ils ont une activité phosphatasique acide et au moins 30 enzymes hydrolytiques y ont été identifiées. Ils catabolisent les corps étrangers, les organelles vieillies et participent au stockage du fer.

– Les peroxysomes sont des particules de taille variable, limitées par une membrane simple entourant une matrice granuleuse (où l’on trouve les catalases) et parfois un centre plus dense, de structure souvent cristalline (qui contiendrait l’uricase).

Chaque hépatocyte en contient environ 200 (un pour quatre mitochondries).

Les peroxysomes interviennent vraisemblablement dans le devenir du peroxyde d’hydrogène, le métabolisme des purines, des lipides, des alcools et la gluconéogenèse.

Ils sont spécialisés dans la bêtaoxydation des acides gras à longue chaîne.

B - SINUSOÏDES ET CELLULES SINUSOÏDALES :

Les sinusoïdes diffèrent des capillaires habituels : ils sont fenestrés et ne sont pas entourés de membrane basale ; ils sont aussi plus larges et de calibre irrégulier.

Tortueux en zone périportale, ils sont plus rectilignes avec un diamètre plus large (de 30 à 40 %) en zone centrolobulaire.

Leur paroi est constituée de quatre types de cellules : cellules endothéliales sinusoïdales (CES), cellules de Kupffer, cellules étoilées du foie (CEF) et lymphocytes associés du foie.

Ces cellules sinusoïdales occupent seulement 6 % du tissu hépatique, mais elles représentent plus du quart des membranes plasmiques totales.

Ceci est essentiellement en rapport avec les longs prolongements des CES et des CEF et, à moindre degré, avec les microvillosités des cellules de Kupffer.

Cette particularité morphologique est corrélée à un rôle fonctionnel majeur de ces cellules.

Les sinusoïdes sont séparés des hépatocytes et plus particulièrement de leur membrane sinusoïdale par l’espace de Disse, contenant quelques fibres et faisceaux de collagène et autres composants matriciels.

La microscopie électronique (transmission, balayage), les techniques de fixation-perfusion, d’immunohistochimie ont permis de préciser les caractéristiques structurales de ces cellules ; les techniques d’isolement, de culture et de biologie cellulaire et moléculaire ont fait avancer les connaissances sur leur rôle fonctionnel, permettant de mieux appréhender la physiologie du sinusoïde.

1- Cellules sinusoïdales :

* Cellules endothéliales sinusoïdales :

Les CES forment la bordure continue mais fenestrée des sinusoïdes hépatiques. Les fenestrations regroupées en tamis (sieve plates) ont un diamètre de 105 à 110 nm et occupent 6 à 8% de la surface endothéliale, favorisant ainsi les échanges entre la lumière sinusoïdale et les hépatocytes.

Leur diamètre et leur nombre sont variables et peuvent être modulés par divers agents chimiques (nicotine, cytochalasine B…), par la composition de la matrice extracellulaire sous-jacente ou par la pression de perfusion.

Ces variations modulent le passage de molécules volumineuses telles que les lipoprotéines.

La porosité de la barrière endothéliale diffère entre la région périportale et la région centrolobulaire (fenêtres plus petites mais plus nombreuses en zone périportale).

La défenestration des cellules endothéliales, accompagnée du dépôt d’une membrane basale continue (capillarisation du sinusoïde), se voit lors du développement de la fibrose hépatique, quelle qu’en soit la cause (agents toxiques comme l’éthanol notamment).

Identification

La distinction des cellules endothéliales des autres cellules sinusoïdales repose essentiellement sur des données d’ultrastructure et d’immunohistochimie.

Les cellules endothéliales sont des cellules aplaties dont seul le noyau bombe dans la lumière sinusoïdale. Leur cytoplasme est divisé en deux parties :

– le corps cellulaire, épais et non fenestré, contenant le noyau, les mitochondries, des vésicules de pinocytose et un REG en faible quantité ;

– de fins et longs prolongements fenestrés. Les marqueurs immunohistochimiques habituels des cellules endothéliales vasculaires (facteur von Willebrand, CD 31, CD 34, Ulex, BNH9…) sont négatifs au niveau des CES dans le foie humain normal, mais ils peuvent être détectés en situation pathologique lors du processus de capillarisation.

Par ailleurs, les CES expriment les récepteurs CD 4, CD 13, CD 14, CD 16, le récepteur pour la liposaccharide-binding-protein, les récepteurs II et III du fragment Fc des immunoglobulines G ; elles expriment également un répertoire limité d’intégrines et de molécules intervenant dans l’adhésion des leucocytes à l’endothélium (P-sélectine, E-sélectine, VCAM-1 [vascular cell adhesion molecule]) ; elles n’expriment pas les molécules d’adhésion intercellulaire PECAM-1 [platelet endothelial cell adhesion molecule] et CD 34.

De plus, il existe une hétérogénéité zonale d’expression de ces marqueurs dans le lobule hépatique, en faveur de l’existence de sous-populations de CES.

Propriétés physiologiques

Les propriétés d’endocytose sont reflétées par la présence de nombreuses vésicules d’endocytose dans le cytoplasme des CES.

Ces cellules jouent un rôle important de scavenger pour différentes macromolécules, souvent par le biais d’une endocytose médiée par récepteur.

Les CES interviennent dans la synthèse de matrice extracellulaire (production de collagène IV, fibronectine et collagène III), dans la production de médiateurs de l’inflammation (interleukines 1 et 6, eicosanoïdes dont les prostacyclines et la prostaglandine E2) et de vasorégulateurs tels que le monoxyde d’azote (NO), grâce à la présence d’une NO-synthase dont la fonction est altérée dans le foie fibreux, ce qui pourrait contribuer à l’hypertension portale.

Interactions cellulaires

Interaction avec les cellules sanguines lors de l’inflammation : le recrutement de leucocytes lors de phénomènes inflammatoires comporte une phase d’adhésion aux cellules endothéliales, puis une phase d’extravasation.

Les CES participent à ce phénomène en sécrétant des cytokines activant les leucocytes, et en exprimant des protéines membranaires favorisant l’adhésion des cellules circulantes, parmi lesquelles CD 2, neural cell adhesion molecule, VCAM-1, ICAM-1, ICAM-2 et ICAM-3 (intercellular adhesion molecule).

Interaction avec les cellules tumorales : la fréquence des métastases tumorales dans le foie pourrait être favorisée par l’expression, par les CES, de molécules d’adhésion reconnues par les cellules tumorales telles que VCAM-1 ou la E-sélectine.

* Cellules de Kupffer :

Ce sont des cellules macrophagiques mobiles, attachées à la cellule endothéliale ou participant parfois, en partie, à la formation de la barrière sinusoïdale.

Elles représentent de 80 à 90 % de la population macrophagique fixe de l’organisme.

En microscopie électronique, leur surface est irrégulière, avec de nombreux prolongements cytoplasmiques recouverts d’une couche feutrée (fuzzy coat), que l’on peut retrouver invaginés dans le cytoplasme. Leur cytoplasme contient de nombreux lysosomes et phagosomes, un réticulum endoplasmique développé, un appareil de Golgi complexe et des vésicules de sécrétion.

Les cellules de Kupffer ont une demivie longue et leur nombre augmente au cours des phénomènes inflammatoires.

Il semble qu’elles soient capables de se multiplier sur place dans le foie. Cependant, dans certaines conditions, elles pourraient être recrutées à partir de progéniteurs médullaires.

+ Marqueurs immunohistochimiques :

Les cellules de Kupffer chez le rat sont identifiées à l’aide des anticorps monoclonaux ED1 et ED2 ; des études in vivo et in vitro ont permis de caractériser deux sous-populations : une population ED1+ et ED2+, de grande taille, et une population ED1+ et ED2-, de petite taille.

Dans le foie humain, elles sont facilement mises en évidence, comme tous les macrophages, sur coupe tissulaire, par l’anticorps anti-CD 68 (KP1).

+ Principales fonctions :

Les cellules de Kupffer interviennent dans les fonctions immunitaires par leur propriété de phagocytose d’agents infectieux et de cellules tumorales.

Elles participent aussi à la réponse inflammatoire par la synthèse de cytokines, d’eicosanoïdes et de dérivés réactifs de l’oxygène.

Il existe vraisemblablement différentes populations de cellules de Kupffer : celles de la région périportale, plus grosses, sont plus actives dans les processus de la phagocytose et celles de la région centrolobulaire, plus petites, interviendraient plus dans la production de cytokines et les processus de cytotoxicité.

– Endocytose : les cellules de Kupffer sont les premiers macrophages entrant en contact avec les substances étrangères potentiellement nocives provenant du tube digestif. Leur fonction de phagocytose s’exerce sur les virus, les bactéries, les protozoaires et leurs constituants.

Ces cellules jouent un rôle primordial dans l’immunité, en présentant les antigènes aux lymphocytes.

– Sécrétion de cytokines : le tumor necrosis factor (TNF) a, les interleukines 1 et 6, l’interféron a et d sont produits par les cellules de Kupffer, qui interviennent ainsi dans les processus inflammatoires.

Par la production de transforming growth factor (TGF) b, elles participent au développement de la fibrose hépatique.

– Sécrétion d’eicosanoïdes et de dérivés réactifs de l’oxygène : après stimulation par un corps étranger, les cellules de Kupffer produisent des dérivés réactifs de l’oxygène (ion superoxyde), diverses prostaglandines et du thromboxane.

– Interaction des cellules de Kupffer avec les cellules tumorales : les cellules de Kupffer auraient une action tumoricide in vitro sur des cellules d’adénocarcinome colique.

In vivo, chez le rat, le traitement par des inhibiteurs des fonctions des cellules de Kupffer (gadolinium) favorise la croissance tumorale de métastases, alors que les stimulateurs de leur activité réduisent la croissance des tumeurs.

Ces cellules renforcent donc l’activité antitumorale.

* Cellules étoilées du foie :

Initialement découvertes par von Kupffer en 1876, ces cellules ont été définitivement décrites par Ito en 1968 (cellules de Ito).

Situées dans l’espace de Disse (cellules périsinusoïdales), elles ont un rôle dans le stockage des graisses et de la vitamine A (lipocytes, fatstoring cell), dans la synthèse de la matrice extracellulaire et dans la régulation du flux sanguin sinusoïdal (péricytes).

Ces variations dans la nomenclature prêtent à confusion et actuellement l’unanimité se fait autour de la dénomination « cellule étoilée du foie » (hepatic stellate cell), terme descriptif ne préjugeant pas des propriétés de ces cellules.

+ Morphologie et identification des cellules étoilées du foie :

Les CEF (cinq CEF pour 100 hépatocytes) sont situées sous la barrière endothéliale.

Elles sont caractérisées par l’existence de longs et fins prolongements cytoplasmiques assurant une fonction de soutien et de communication entre cellules épithéliales (hépatocytes) et mésenchymateuses (cellules sinusoïdales).

Si la technique d’identification de référence reste la microscopie électronique, il est également possible de mettre les CEF en évidence sur des coupes semi-fines par leur situation sous-endothéliale et leur contenu en lipides.

Leur identification en microscopie optique dans le foie humain normal est difficile : mise en évidence de la vitamine A (coloration à l’or, autofluorescence).

Les CEF se modifient après activation : elles perdent leur contenu lipidique et prennent un phénotype myofibroblastique, caractérisé notamment par la néoexpression de l’isoforme de type musculaire lisse de l’a-actine.

D’autres marqueurs ont été proposés, mais sont encore controversés, comme la glial fibrillary acidic protein et la NCAM exprimées par les CEF activées, ou l’épimorphine, qui pourrait intervenir dans le processus de régénération hépatique.

+ Principales fonctions :

– Rôle dans le métabolisme de la vitamine A : les CEF sont le site majeur de stockage de la vitamine A dans l’organisme.

Elles sont capables d’internaliser le complexe retinol-retinol binding protein par un mécanisme d’endocytose médiée par un récepteur.

Le rétinol peut être libéré par les CEF et capté par les hépatocytes avant d’être remis en circulation.

Au cours de leur activation, les CEF sont déplétées en vitamine A par un mécanisme encore inconnu.

– Rôle dans la vasomotricité : les CEF contribuent au contrôle du tonus vasomoteur, par leur localisation et leur capacité contractile en réponse à divers agents (thromboxane A2, prostaglandine F2, substance P, endothéline-1).

L’endothéline-1 est surexprimée dans les foies fibreux où elle est produite essentiellement par les CEF, qui augmentent ainsi de façon autocrine leur contraction et pourraient participer à la constitution de l’hypertension portale.

Les CEF synthétisent cependant aussi du NO, vasodilatateur, à demi-vie courte (de 5 à 30 secondes).

La synthèse de vasodilatateurs et de vasoconstricteurs laisse supposer que les CEF sont capables de réguler précisément la vasomotricité sinusoïdale.

– Rôle dans le dépôt de matrice extracellulaire : les CEF jouent un rôle central dans le dépôt matriciel, en sécrétant les composants et en modulant la dégradation de la matrice.

À l’état quiescent, ces cellules sont impliquées dans la synthèse de la matrice normale ; sous leur forme activée, elles modifient leur synthèse de protéines et participent activement à la constitution de la fibrose.

– Synthèse des composants matriciels.

Les CEF quiescentes synthétisent les constituants normaux de la matrice extracellulaire périsinusoïdale.

Après activation, elles modifient leur répertoire de synthèse et expriment en grande quantité les collagènes fibrillaires de type I et III, ainsi que le collagène de type VI, la production de collagène de type IV et de laminine restant stable, voire diminuée.

Outre les collagènes fibrillaires, les CEF activées augmentent leur synthèse de la plupart des autres composants matriciels.

– Intervention dans la dégradation matricielle.

La dégradation matricielle est la résultante d’un équilibre complexe entre l’expression des enzymes dégradant la matrice (matrix metalloproteinases [MMP]) et de leurs inhibiteurs (tissue inhibitors of metalloproteinases [TIMP]).

À la phase initiale d’une lésion hépatique, la surexpression de métalloprotéases (MMP-1, MMP-2) par les CEF permet la dégradation de la matrice sinusoïdale normale, avec pour conséquence une rupture des interactions cellule-matrice normales, préalable nécessaire à la constitution d’une fibrose hépatique.

À un stade plus avancé de fibrose, la dégradation de la matrice est inhibée par la production de TIMP-1 et TIMP-2, alors que la production de MMP par les CEF diminue.

– Recrutement, prolifération et activation des cellules étoilées du foie au cours des processus de fibrose.

Ces phénomènes ont été particulièrement bien étudiés dans les modèles expérimentaux tels que l’administration de tétrachlorure de carbone chez le rat. Les foyers d’inflammation sont infiltrés par les cellules de Kupffer, les macrophages et les plaquettes.

Ces cellules synthétisent des facteurs solubles conduisant au recrutement des CEF, à leur prolifération (platelet derived growth factor [PDGF], endothéline-1) et à leur transformation en myofibroblastes synthétisant par le biais de cytokines (TGFb, TNFa) des protéines matricielles en excès. Le stress oxydatif dans les foyers inflammatoires stimule aussi la prolifération et l’activation des CEF par le biais de radicaux libres.

Les CEF activées expriment le système apoptotique majeur Fas/Fas-ligand.

Les CEF activées qui interviennent dans la réparation des lésions hépatiques pourraient ainsi entrer en apoptose dès la fin du processus de cicatrisation. Un déséquilibre entre recrutement des CEF et apoptose pourrait intervenir dans la fibrogenèse hépatique.

* Lymphocytes associés du foie (LAF) :

Ce sont des cellules d’origine circulante, en contact dans la lumière du sinusoïde, via des molécules d’adhésion, avec les CES et/ou avec les cellules de Kupffer.

Par rapport aux lymphocytes du sang périphérique, les LAF présentent un rapport CD 4/CD 8 plus bas et un pourcentage très élevé de cellules natural killers (CD 56+) (30 %).

En microscopie électronique, parmi les LAF on distingue les grands lymphocytes granulaires et d’autres cellules contenant des granules qui pourraient être des cellules CD 8+ cytotoxiques.

La reconnaissance des granules a entraîné la dénomination, encore utilisée, de cellules à granules (pit cells).

Les LAF ont une très forte activité cytotoxique et jouent probablement un rôle important dans la défense antitumorale et antivirale.

2- Physiologie du sinusoïde :

Le sinusoïde (dont le diamètre moyen est de 4 μm dans la zone portale, de 5 à 6 μm dans la zone centrolobulaire) est le lieu d’échange entre le sang circulant et les hépatocytes.

Ces échanges dépendent en grande partie de la taille et du nombre des fenestrations endothéliales, dont la surface représente de 6 à 8% de la surface endothéliale.

Les microvillosités de la membrane sinusoïdale des hépatocytes augmentent considérablement les échanges (par un facteur de 100).

Le transport à travers les fenêtres serait un transport actif.

En effet, les éléments circulants du sang, en fonction de leur taille et de leur possibilité à se déformer dans les sinusoïdes, vont être responsables :

– d’une filtration forcée (c’est le fait des globules rouges, déformables qui, en déprimant la paroi sinusoïdale, facilitent le passage des molécules vers l’espace de Disse) ;

– d’un « massage endothélial » (c’est le fait des globules blancs, peu déformables : reflux de l’espace de Disse vers la lumière sinusoïdale en aval et aspiration, en sens inverse, en amont).

Les éléments figurés du sang sont plus gros que les sinusoïdes de la zone périportale.

Par ailleurs, dans cette zone, les sinusoïdes sont tortueux et la circulation y est irrégulière ; cette anatomie particulière faciliterait les échanges.

Dans la zone centrolobulaire, les sinusoïdes sont plus larges et plus rectilignes, mais les échanges seraient favorisés par la plus grande taille des fenêtres.

Système biliaire :

A - CANALICULES BILIAIRES :

Ils constituent la plus petite unité de l’arbre biliaire, le premier segment excréteur de la bile sécrétée par les hépatocytes.

Leur diamètre, de 0,5 à 1,5 μm, augmente de la zone centrolobulaire à la zone périportale du lobule.

Ils sont situés entre les parois latérales de deux ou plus rarement plusieurs hépatocytes et présentent des microvillosités membranaires faisant saillie dans leur lumière ; ils n’ont pas de paroi propre.

Cette zone, appelée membrane canaliculaire ou pôle biliaire de l’hépatocyte, délimite l’espace canaliculaire.

Les tight junctions (ou zonula occludens) limitent les canalicules ; les techniques de cryofracture ont montré qu’elles sont constituées de plusieurs rangées de membranes adjacentes fusionnées.

Cette jonction est perméable à l’eau et aux petites molécules.

Le cytoplasme hépatocytaire péricanaliculaire est densifié par des microfilaments qui pénètrent dans les microvillosités et s’insèrent sur les desmosomes des membranes latérales, près du canalicule.

Ces microfilaments sont constitués d’actine, identique à celle des cellules musculaires, expliquant les propriétés contractiles des canalicules, et jouant certainement un rôle dans la sécrétion biliaire.

Plusieurs activités enzymatiques peuvent être mises en évidence (adénosine triphosphatase [ATPase], phosphatase alcaline), dessinant sur des préparations histochimiques le réseau canaliculaire.

L’activité ATPasique suggère que la sécrétion biliaire requiert un processus énergétique.

La bile s’écoule dans les canalicules vers les espaces portes terminaux, à la périphérie desquels elle traverse une structure intermédiaire : le canal de Hering (canalicular-ductular junction).

B - CANAL DE HERING :

Sa paroi est constituée, d’une part par des hépatocytes, et d’autre part par des cellules biliaires fusiformes, entourées d’une membrane basale.

Ces cellules biliaires du canal de Hering sont des cellules particulières, ayant des caractéristiques de cellules progénitrices ou cellules souches pluripotentes du foie, capables de se différencier et de proliférer soit en hépatocytes, soit en cellules biliaires.

Le canal de Hering pourrait être le premier site lésionnel dans divers processus pathologiques.

Les canaux de Hering sont colocalisés avec les veinules d’apport ; ils s’ouvrent dans les ductules ou cholangioles.

C - DUCTULES :

Ils ont un diamètre inférieur à 15 μm et sont bordés d’une couche de deux à quatre cellules biliaires, cuboïdes, reposant sur une membrane basale et présentant des microvillosités et parfois des cils à leur pôle luminal.

Les ductules sont entourés de fibres de collagène.

D - CANAUX BILIAIRES INTERLOBULAIRES :

Les ductules se drainent dans les canaux biliaires interlobulaires des espaces portes.

Leur diamètre, inférieur à 100 μm, augmente avec la taille de l’espace porte (de 15 à 20 μm pour les plus petits) ; ce diamètre est voisin de celui de l’artériole qui l’accompagne.

Leur paroi est constituée d’une couche de cellules épithéliales étroitement accolées les unes aux autres par des desmosomes.

Ils sont entourés d’une membrane basale et leur paroi est renforcée par un tissu fibreux contenant des fibres élastiques.

Les canaux biliaires septaux sont formés par la confluence des canaux biliaires interlobulaires ; leur diamètre est supérieur à 100 μm et leur revêtement devient cylindrique.

Les canaux segmentaires ont un diamètre compris entre 400 et 800 μm ; ils sont entourés d’un tissu fibreux élastique et leur confluence donne les canaux hépatiques droit et gauche.

Les ductules et les canaux biliaires représentent un réseau de plus de 2 km de long dans le foie adulte.

En dehors de son rôle de voie excrétrice, l’arbre biliaire a d’importantes fonctions de sécrétion et d’absorption.

Les cellules biliaires jouent un rôle dans la composition de la bile en modifiant le contenu en eau et en bicarbonates.

Elles sont perméables à certains solutés hydrophiles, et il a été récemment proposé l’existence d’un shunt biliohépatique pour des sels biliaires mono- et déhydroxylés.

Par ailleurs, des protéines passent de la circulation sanguine ou lymphatique dans la bile à travers l’épithélium biliaire.

Cette circulation de la bile vers le sang ou du sang vers la bile est facilitée par des dispositions anatomiques particulières :

– un plexus de capillaires sanguins et lymphatiques entoure une grande partie de la surface basale des ductules ;

– ces capillaires ont souvent un endothélium fenestré (avec un diaphragme) ;

– de nombreuses vésicules sont observées le long de la membrane plasmique au pôle basal des cellules endothéliales vasculaires.

L’arbre biliaire intrahépatique est très richement vascularisé par un plexus uniquement artériel issu de l’artère hépatique ; ceci explique les conséquences graves pour l’arbre biliaire d’une lésion de l’artère hépatique.

Les glandes péribiliaires, localisées autour des grosses voies biliaires intrahépatiques, sont des structures intra- et extramurales, sécrétant des mucines neutres et acides déversées dans la lumière de la voie biliaire ; ces glandes pourraient intervenir dans la fonction biliaire normale et être impliquées dans divers processus pathologiques.

E - CANAUX BILIAIRES EXTRAHÉPATIQUES :

Les canaux hépatiques droit et gauche, situés dans la plaque hilaire, leur convergence, le canal hépatique commun, et le cholédoque forment la voie biliaire principale sur laquelle est branchée en dérivation la voie biliaire accessoire (vésicule biliaire et canal cystique).

Les canaux ont un calibre inférieur à 15 mm ; leur paroi est mince (de 0,5 à 1 mm), constituée d’une muqueuse faite de cellules cylindriques, reposant sur un tissu conjonctif lâche riche en fibres élastiques et contenant quelques petites glandes séromuqueuses, d’une musculeuse et d’une adventice.

Quel que soit le niveau de l’arbre biliaire, les cellules biliaires ont un cytosquelette abondant, différent de celui des hépatocytes ; elles expriment notamment les cytokératines 7 et 19.

Matrice extracellulaire :

Elle est située dans les espaces portes, en continuité avec le tissu conjonctif de la capsule de Glisson, dans l’espace de Disse périsinusoïdal et, en faible quantité, autour des veines centrolobulaires.

L’espace de Disse, qui représente de 2 à 4% du parenchyme hépatique, est compris entre la membrane sinusoïdale de l’hépatocyte et la barrière CES/CEF.

Les différents constituants de la matrice extracellulaire forment un réseau complexe, qui joue non seulement un rôle structural, mais surtout un rôle physiologique majeur dans le maintien de l’homéostasie des cellules hépatiques.

A - COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE :

Collagènes, protéoglycanes et glycoprotéines sont les grandes familles de constituants de la matrice extracellulaire, dont la répartition varie selon le site (espace porte, veine centrolobulaire, espace de Disse).

1- Collagènes :

Ils sont constitués par trois chaînes a reliées en triple hélice (il est décrit plus de 16 types en fonction de la structure primaire des chaînes a et de leur association en homo- ou hétérotrimère).

Les chaînes sont formées par la répétition Gly-x-y (x et y étant des acides aminés variables, souvent proline et lysine).

Collagènes interstitiels : les collagènes de types I et III sont abondants et de structure fibrillaire ; ils représentent 80 % du collagène hépatique. Ils sont situés essentiellement dans la capsule de Glisson et dans les espaces portes, et présents en faible quantité dans l’espace de Disse.

Le collagène de type V est également un collagène fibrillaire situé près des membranes basales, dans l’intima artérielle, mais est absent le long des sinusoïdes.

En faible quantité dans le foie normal, il pourrait former la partie centrale des fibres de collagène interstitiel de types I et III.

Le collagène de type VI est un composant non fibrillaire, ubiquitaire, servant d’ancrage aux différents éléments de la matrice.

Il forme un réseau avec les collagènes de type I et de type III.

Le collagène de type IV, non fibrillaire, forme de fins dépôts discontinus dans l’espace de Disse.

Il est un des composants de la membrane basale des vaisseaux, des capillaires et des canaux biliaires.

2- Protéoglycanes :

Ils sont formés par un squelette protéique et des chaînes de glycosaminoglycanes.

Ils sont organisés en agrégats macromoléculaires reliés par des molécules d’acide hyaluronique. Présents dans la matrice interstitielle, ils jouent un rôle dans l’adhésion, la migration, la prolifération et la différenciation cellulaire.

Ils peuvent en effet interagir avec les cellules, facteurs de croissance, collagènes et glycoprotéines, par l’intermédiaire de leur squelette axial.

Les protéoglycanes de la matrice extracellulaire hépatique sont en majorité le biglycan, la décorine et le perlecan ; on trouve d’autres glycoaminoglycanes (héparan, dermatan et chondroïtine sulfates).

3- Glycoprotéines :

Elles jouent un rôle à la fois structural et fonctionnel.

Elles sont essentiellement réprésentées par deux molécules : la laminine (capable de se lier avec le collagène de type IV, les héparan sulfates, l’entactine et des récepteurs des cellules endothéliales et épithéliales) et la fibronectine qui intervient dans l’adhésion cellulaire aux collagènes, à la fibrine et à l’héparine.

Localisées dans l’espace de Disse, elles jouent un rôle essentiel dans l’organisation de la matrice extracellulaire et dans l’adhésion des cellules à la matrice. Les autres glycoprotéines matricielles sont :

– l’entactine (nidogène), polypeptide formant un complexe avec la laminine, qui module la liaison cellulaire à la laminine ;

– la vitronectine, molécule d’adhésion codistribuée avec la fibronectine ;

– l’élastine, située dans la paroi des vaisseaux portes et centrolobulaires, qui est formée de molécules superenroulées permettant la constitution d’un réseau tridimensionnel ;

– la ténascine qui, détectée dans les tissus jeunes ou en cicatrisation, intervient dans la migration des cellules et dans l’organisation de la matrice ; elle possède des propriétés antiadhésives ;

– la thrombospondine, qui facilite prolifération, migration et adhésion cellulaire ; elle interagit avec les collagènes, la fibronectine, la laminine, le plasminogène et des cytokines telles que le TGFb1.

– l’ostéonectine, qui est une glycoprotéine essentiellement retrouvée dans les tissus en remodelage ; elle est capable de bloquer le cycle cellulaire des cellules endothéliales et d’interagir avec diverses cytokines dont le PDGF, bFGF (Fibroblast Growth Factor) et le TGFb1.

B - ORIGINE CELLULAIRE DES COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE :

Toutes les cellules du foie interviennent à différents degrés dans la synthèse de la matrice.

Néanmoins, les CEF sont les principales cellules impliquées, capables de produire l’ensemble des composants matriciels ainsi que les enzymes modulant leur turnover : MPP et TIMPS.

C - INTERACTIONS CELLULES-MATRICE EXTRACELLULAIRE :

Les interactions entre cellules et matrice sont essentielles au maintien de l’homéostasie cellulaire.

En effet, chaque composant matriciel possède la capacité de moduler la croissance cellulaire, la migration cellulaire et l’expression de gènes directement (par le biais de plaques d’adhésion focale et des intégrines) ou indirectement, en liant des facteurs de croissance et des cytokines sous forme active ou inactive.

– Il est actuellement bien établi que toute modification de la composition de la matrice intervient dans l’activation des CEF.

– Les composants matriciels peuvent agir en modulant l’activité de facteurs de croissance : en les stockant, en les protégeant ou en modulant leur accès aux récepteurs cellulaires.

L’interaction du TGF b1 avec la décorine, protéoglycane synthétisé par les CEF, est un bon exemple d’interaction.

La fixation du TGF b1 sur son récepteur cellulaire est favorisée par sa liaison préalable au bétaglycan, un protéoglycane transmembranaire. La décorine, par inhibition compétitive de la liaison bétaglycan-TGF b1, limite l’activité du peptide.

Le TGF b1 stimule la production de décorine par les myofibroblastes, rétrocontrôlant ainsi négativement son activité.

– Les cellules entrent en contact avec les composants matriciels par des récepteurs de la famille des intégrines, molécules dimériques formées de deux chaînes a et b.

L’interaction entre le ligand et l’intégrine module l’organisation du cytosquelette, et génère la production de signaux vers le milieu intracellulaire.

Les interactions entre composants matriciels et intégrines sont modifiées au cours de la fibrose, ainsi que le répertoire des intégrines exprimées par les différentes cellules hépatiques.

L’expression des intégrines a été étudiée sur des CEF humaines en culture.

Les chaînes a1, b1 et a5 sont exprimées dans les cellules quiescentes et activées.

L’association a1b1 est un récepteur pour le collagène et la laminine, et le complexe a5b1 est le récepteur classique de la fibronectine.

Les CEF expriment aussi a6b4, un hétérodimère médiant l’adhésion des cellules épithéliales à la laminine.

Les chaînes a2 (liaison avec collagène et laminine) n’apparaissent qu’après activation des CEF, tandis que l’expression des chaînes a4 (fibronectine et VCAM-1) et av (vitronectine) est majorée.

Ces modifications de l’expression des intégrines pourraient jouer un rôle crucial dans l’activation des CEF, en modulant les interactions entre la matrice et les cellules.

Il apparaît donc que les interactions entre cellules et matrice constituent un édifice extrêmement complexe et fragile, où chaque constituant joue un rôle capital.

La bonne connaissance de ces interactions devrait ouvrir des perspectives thérapeutiques dans des pathologies telles que la fibrose hépatique ou l’oncogenèse.

Cellules souches. Renouvellement cellulaire :

Le renouvellement cellulaire hépatocytaire et biliaire dans le foie normal ou dans des conditions pathologiques est réalisé à partir de trois compartiments :

– les hépatocytes et les cellules biliaires peuvent se diviser et donner respectivement des cellules filles de même différenciation ;

– les cellules bordant les canaux de Hering ou cellules souches peuvent entrer en division asymétrique et donner, outre une cellule fille souche identique à la cellule mère, une cellule fille qui entrera en processus de différenciation hépatocytaire ou biliaire ;

– des cellules souches d’origine médullaire peuvent coloniser le foie par voie sanguine ; dans le foie, ces cellules peuvent se différencier en hépatocytes ou en cellules biliaires.

Conclusion :

Le foie est un organe volumineux qui assure de nombreuses fonctions essentielles pour l’organisme : sécrétion biliaire, synthèse et métabolismes de très nombreuses substances, fonctions immunologiques etc.

Macroscopiquement homogène, il présente à l’échelon microscopique une organisation cellulaire et matricielle complexe.

Son architecture vasculaire et biliaire rend compte de son hétérogénéité fonctionnelle.

À ces caractéristiques histophysiologiques, il faut ajouter des caractéristiques physiopathologiques liées aux premières : le foie maintient une masse fonctionnelle constante par des mécanismes d’adaptation fonctionnelle et de régénération ; toutes les lésions chroniques du foie aboutissent à une cirrhose, caractérisée par une distorsion de l’architecture vasculaire qui se moule dans un tissu fibrotique épais, entourant des nodules parenchymateux.

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