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Gynécologie
Histoire naturelle des cancers du sein
Cours de Gynécologie
 
Obstétrique
 
 

Naissance du cancer mammaire :

A - LIEU DE NAISSANCE :

Les cancers du sein se développent à partir de l’épithélium du canal galactophore terminal précédant le lobule ou unité ductulolobulaire.

B - DATE DE NAISSANCE :

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À cette question souvent posée par les malades, il est impossible de répondre de manière précise, les premières manifestations étant totalement silencieuses.

Une date approximative peut être établie par les études de cinétique tumorale.

En extrapolant les courbes de croissance des cancers en phase clinique, on s’aperçoit que la naissance précède d’une décennie ou plus le moment de l’émergence clinique.

Cette phase silencieuse est beaucoup plus longue que l’observation clinique des cancers.

De manière générale, on admet que le cancer évolue par étapes successives, espacées par des intervalles de temps variables, chaque étape étant caractérisée par des modifications génétiques.

La cellule cancéreuse est une « cellule transformée » qui se dote d’un phénotype cancéreux.

Par divisions successives, il se constitue un clone cancéreux dont toutes les cellules ont au début le même phénotype.

Ultérieurement, tout se passe comme s’il existait une instabilité génétique.

Les mutations s’accumulent, expliquant l’hétérogénéité des cancers du sein et la variabilité de leur évolution.

Étapes initiales de la cancérogenèse :

Il est classique de distinguer dans la genèse d’un cancer le premier événement, l’initiation tumorale, et ultérieurement des étapes de progression et d’invasion.

A - INITIATION TUMORALE :

Sous l’effet d’un facteur cancérogène, il se produit la transformation d’un proto-oncogène en oncogène ou la délétion d’un gène suppresseur de tumeur.

La cause première du cancer du sein qui serait l’agent de l’initiation tumorale est toujours inconnue.

Si la cancérogenèse animale n’est pas reproductible chez l’homme, les études épidémiologiques ont confirmé le rôle des agents physiques et les facteurs de prédisposition génétiques.

Chez l’animal, certaines espèces de souris développent spontanément des cancers mammaires.

Le facteur étiologique est transmis par le lait ; il s’agit d’un rétrovirus, le MMTV.

Le MMTV proviral a été retrouvé dans quatre loci du chromosome 11 où se trouvent les gènes de la famille int qui code pour des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF).

Des mutations de cet oncogène ont été retrouvées dans les cancers humains.

Chez le rat, des tumeurs mammaires peuvent être induites par le diméthylbenzanthracène (DMBA).

Ces cancers sont hormonodépendants et régressent après ovariectomie.

Les mutations du gène Ha ras induites par le DMBA ne sont pas retrouvées dans les cancers de la femme.

Chez l’homme, le rôle des radiations ionisantes a été établi par les observations des populations soumises à l’explosion de la bombe atomique au Japon et chez les patientes ayant eu des radioscopies itératives dans la surveillance des tuberculoses pulmonaires ou du suivi des scolioses vertébrales.

Les radiations sont surtout néfastes dans l’enfance et l’adolescence.

Le rôle des rayons X a été évoqué dans la survenue du cancer du sein controlatéral à une irradiation thérapeutique pour un premier cancer du sein ou pour une maladie de Hodgkin.

La prédisposition génétique a permis d’identifier les formes familiales des cancers du sein.

Les cancers héréditaires représentent un pourcentage d’environ 5 à 10% de l’ensemble. Trois syndromes principaux ont été identifiés, de même que les gènes de prédisposition.

La transmission se fait alors selon un mode autosomique dominant (risque proche de 50 %) et une pénétration incomplète (5 à 10 %).

Lorsque l’agrégation familiale est suffisante et un gène retrouvé, le risque de développer un cancer du sein est majeur, il survient à un âge jeune et tend à devenir bilatéral.

Quand un gène de prédisposition héréditaire est décelé, le risque d’avoir un cancer mammaire pour les femmes de la famille a été estimé à 80 %, alors qu’il est de 8 à 10% pour les cancers sporadiques.

B - ÉTAPES DE LA PROGRESSION TUMORALE :

Le clone de cellules initiées acquiert, par des mutations génétiques successives, les caractères des cellules cancéreuses.

La probabilité d’une progression vers des étapes ultérieures est favorisée par des agents de promotion qui stimulent la prolifération cellulaire et dotent les cellules d’un ensemble de propriétés qui caractérisent le phénotype cancéreux.

Les agents de la promotion tumorale déterminent le rythme de la progression.

Des périodes de latence, voire de dormance, sont possibles.

Par exemple, des autopsies effectuées au Danemark, chez des femmes jeunes décédées accidentellement, ont montré que 20 % d’entre elles présentaient soit des lésions précancéreuses, soit des cancers latents.

1- États précancéreux :

Parallèlement, des lésions bénignes ont été décrites qui constituent les étapes successives conduisant au cancer invasif.

Les états précancéreux sont identifiables par l’étude microscopique de biopsies chirurgicales du sein et ont permis d’individualiser, parmi les mastopathies, les états précurseurs des cancers du sein :

– l’hyperplasie simple ou augmentation du nombre d’assises cellulaires ;

– l’hyperplasie atypique où, à l’augmentation du nombre d’assises, s’ajoutent des anomalies cytologiques ;

– le cancer in situ, de type canalaire ou lobulaire, dans lequel les cellules ont acquis les caractères morphologiques de la malignité et constituent une prolifération anarchique respectant la membrane basale ;

– le cancer micro-invasif et invasif sont les étapes ultimes où la tumeur a perforé la membrane basale et infiltre le chorion sousjacent ; le franchissement de la membrane basale est une étape essentielle car elle permet à la tumeur de créer une néovascularisation et aux cellules de pénétrer les espaces vasculaires et lymphatiques à l’origine de la dissémination cancéreuse.

2- Voie lente et voie rapide de la cancérogenèse des cancers du sein :

L’étude de pièces opératoires de mastectomies a révélé la fréquence des lésions précancéreuses dans l’environnement des cancers du sein.

On observe des lésions d’hyperplasie atypique et de cancer in situ dans 50 à 80 % des cas.

Cette association renforce l’idée que ces lésions sont prémalignes.

Il s’agirait d’une voie lente de la cancérisation dans laquelle les cellules acquièrent des altérations successives et passent d’une étape à l’autre.

La voie lente correspond au cancer hormonodépendant et bien différencié.

Une seconde voie, dite rapide, ne comporterait pas de précurseur et correspondrait au cancer invasif, moins souvent hormonodépendant et de pronostic péjoratif.

C - AGENTS DE LA PROMOTION TUMORALE :

Les recherches épidémiologiques et biologiques tentent d’identifier les facteurs qui président aux premières étapes du développement des cancers.

L’étiologie du cancer du sein reste inconnue.

Il n’y a pas un facteur cancérogène principal, mais la coopération de plusieurs cocarcinogènes.

1- État hormonal :

L’agent principal est le taux d’oestrogènes circulants.

Les oestrogènes ont un pouvoir mutagène pour l’épithélium normal du sein. Ils stimulent la prolifération des cellules des canalicules et favorisent l’apparition de kystes.

Les enquêtes épidémiologiques ont montré que plus la puberté est précoce et plus la ménopause est tardive, plus le risque de cancer est grand.

Cette durée d’exposition à la sécrétion des oestrogènes ou fenêtre oestrogénique montre le rôle de la durée d’exposition de la glande mammaire.

Ainsi, une ovariectomie effectuée avant 40 ans réduit de moitié la fréquence des cancers du sein.

Ainsi s’explique également le rôle de l’âge au premier enfant.

Tous les autres facteurs étant constants, le risque d’avoir un cancer du sein est deux fois plus grand si l’âge de la naissance du premier enfant est postérieur à 35 ans.

La fréquence des mastopathies dans la période préménopausique s’explique par l’hyperoestrogénie relative de cette période de la vie féminine.

Le déséquilibre entre les oestrogènes et la progestérone est dû à la fréquence des cycles anovulatoires et au déficit sécrétoire de progestérone.

Les mastopathies atypiques constituent un précurseur des cancers du sein, mais on ne sait pas si les oestrogènes agissent en tant que facteur initiateur ou agent de la promotion tumorale.

2- Contraception hormonale :

La pilule oestroprogestative a fait l’objet de nombreuses études et le rôle de la pilule en tant que facteur de risque est largement controversé.

Une revue générale de 54 études épidémiologiques montre un risque relatif (RR) de 1,24 pour les utilisatrices courantes.

Pour les femmes qui ont pris des contraceptifs, le RR varie en fonction du temps passé après son utilisation.

Le risque de cancer du sein ne paraît pas augmenté pour celles qui ont arrêté depuis plus de 10 ans.

En bref, l’effet des oestrogènes paraît important dans la carcinogenèse mammaire mais non déterminant à lui seul.

Ils agissent davantage dans la promotion tumorale qu’en tant qu’agent initiateur.

3- Influence de la nutrition :

Une alimentation riche en calories et la surcharge pondérale expliquent la prédominance des cancers du sein dans les pays occidentaux les plus développés.

De nombreuses études suggèrent l’accroissement de la fréquence des cancers chez les femmes dont l’alimentation est riche en matière grasse d’origine animale ou dont le poids est supérieur à la normale.

La fréquence des cancers du sein est quatre fois plus grande au nord de l’Europe que dans le sud et sept fois plus élevée dans les pays de l’Occident qu’en Asie.

Cependant, dans les pays à faible fréquence, l’incidence augmente avec les modifications des habitudes alimentaires.

Une confirmation a été apportée par l’étude des populations migrantes, en particulier celles des Japonaises qui ont migré à Hawaii ou aux États-Unis après la Deuxième Guerre mondiale.

On explique le rôle de l’alimentation et de l’obésité par la richesse des cellules graisseuses en aromatases, capables de transformer les stéroïdes d’origine surrénalienne en oestrogène.

Toutes les graisses n’ont pas les mêmes propriétés, notamment les graisses d’origine végétale telle que l’huile d’olive, largement utilisée dans les pays méditerranéens, ce qui peut expliquer la moindre fréquence dans ces pays.

D - INVASION DE L’ORGANISME :

Le franchissement de la membrane basale est l’étape essentielle qui caractérise les cancers invasifs.

Au stade in situ véritable, le risque métastatique est absent.

L’invasion du chorion rend possible la dissémination métastatique.

Dans cette étape, les cellules cancéreuses créent une néovascularisation et sécrètent les enzymes protéolytiques ou protéases qui dégradent le stroma et rendent possible le passage de la paroi vasculaire.

L’ensemble des événements complexes qui se produisent dans la dissémination cancéreuse constitue la « cascade métastatique ».

La traversée de la membrane basale est la preuve que les cellules tumorales ont acquis des modifications génétiques nécessaires à l’extension du cancer par opposition aux tumeurs bénignes.

Les propriétés des cellules cancéreuses les apparentent aux cellules embryonnaires, en particulier la perte de la cohésion cellulaire, la capacité migratoire et une certaine totipotence.

1- Relation entre volume tumoral et pouvoir métastatique :

Des études ont été menées sur l’animal et pour différents types de cancers expérimentaux.

On a ainsi montré que lorsque la tumeur est petite, il n’y a pas de dissémination, puis qu’à partir d’une certaine taille, la proportion des animaux porteurs de métastases croît rapidement.

Il existe donc une taille critique à partir de laquelle s’effectue la dissémination.

Les travaux de Koscielny et Tubiana sur 3 000 patientes ont montré qu’en moyenne la durée médiane de la phase occulte des métastases est d’environ 4 ans.

2- Cascade métastatique :

Tous les cancers du sein n’ont pas la capacité de disséminer dans l’organisme.

Les métastases apparaissent au terme d’une série d’étapes comportant le détachement d’une cellule ou d’un amas cellulaire, leur passage dans les vaisseaux sanguins et lymphatiques, la survie de l’embolie dans le lit vasculaire, l’arrêt dans un capillaire de l’organe cible.

À cet endroit, le processus comporte les trois étapes suivantes : l’embolie néoplasique adhère à l’endothélium vasculaire, il provoque ensuite le retrait des cellules endothéliales et, par une protéolyse locale de la paroi vasculaire, le passage des cellules tumorales à travers un orifice pratiqué dans la matrice extracellulaire.

Ultérieurement, la croissance des métastases est assurée par des facteurs activant la division cellulaire et créant une néovascularisation.

Comme pour la tumeur primitive, ces facteurs sont sécrétés par les cellules cancéreuses (mode autocrine) ou par le stroma environnant (mode paracrine).

Pour que cette cascade métastatique réussisse, les cellules cancéreuses ont acquis un phénotype adapté et capable d’assurer la survie de la cellule dans ses différentes étapes et la résistance vis-àvis des défenses immunitaires de l’organisme.

Il existe une biologie spécifique des cellules cancéreuses métastatiques qui sont riches en protéases, en fibronectine ou facteur d’adhésion et en facteurs de croissance.

De nombreux auteurs ont démontré la circulation de cellules cancéreuses dans le sang avant, pendant et après une intervention chirurgicale pour cancer du sein, dans 33 à 44 % des cas.

De même, on a mis en évidence par des études histochimiques la présence de cellules cancéreuses incipiens dans la moelle osseuse prélevée systématiquement lors de chirurgie à visée radicale.

Les mêmes auteurs ont démontré la rareté des évolutions métastatiques chez ces patientes. Weiss a développé en 1982 ce concept d’inefficacité métastatique.

La grande partie des cellules néoplasiques circulantes n’ont pas acquis le phénotype adapté à leur survie et sont détruites.

D’autres ne se développent pas.

Les autopsies de patients ayant eu un cancer du sein ont démontré l’existence de métastases dormantes pour lesquelles on évoque un équilibre entre la prolifération tumorale et l’apoptose cellulaire.

Aspects biologiques et moléculaires de la cancérogenèse mammaire :

A - PROCESSUS GÉNÉRAL :

Depuis 15 ans, les progrès de la biologie moléculaire ont permis de préciser les altérations géniques observées dans les cancers du sein et dans leurs précurseurs histologiques.

Chaque étape du processus cancéreux est sous la dépendance d’événements génétiques spontanés ou induits par des agents mutagènes.

Les anomalies génétiques le plus fréquemment observées dans les cancers du sein sont soit des amplifications géniques, se traduisant par une augmentation du nombre de copies au-delà des deux normalement présentes, soit des délétions géniques ou perte de un ou plusieurs gènes contigus.

Schématiquement, les mutations sont de deux types :

– certaines vont activer des proto-oncogènes existant dans le patrimoine d’une cellule ; les formes mutées de ces gènes sont dénommées oncogènes ;

– d’autres mutations détruisent un gène inhibant par exemple la division cellulaire ; ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs ou antioncogènes ; il en résulte une dysrégulation de la prolifération cellulaire et l’acquisition de propriétés nouvelles.

La survenue de mutations génétiques est un phénomène fréquent au cours de la vie.

Les espèces vivantes ont acquis des systèmes efficaces de réparation des altérations génétiques.

Ainsi, la progression des cellules mutées vers un cancer n’est pas inéluctable, des cellules dysplasiques pourraient régresser et des cellules transformées pourraient rester quiescentes.

L’activation et la coopération de plusieurs oncogènes, de même que l’application multiple d’agents de promotion, sont le plus souvent nécessaires à l’expression complète du phénotype cancéreux.

Au fil des divisions successives, de nouvelles mutations se produisent dans la population cellulaire tumorale.

En général, les mutations génétiques augmentent à chaque réplication, aggravant la malignité tumorale.

Il en résulte une plus ou moins grande hétérogénéité des populations cellulaires dans le cancer primitif et dans les métastases.

Finalement, le clone cancéreux se caractérise par une instabilité génétique variable selon les malades et dans le temps.

Les lésions génétiques des cancers invasifs du sein font l’objet de nombreuses études et publications.

Plusieurs gènes ont été incriminés dans le cancer mammaire.

La fonction cellulaire et le rôle de ces gènes dans la carcinogenèse sont encore mal connus. On ignore si ces gènes sont impliqués à des stades précoces ou tardifs de l’histoire des cancers du sein.

B - ONCOGÈNES DU CANCER DU SEIN :

Plusieurs gènes ont été incriminés, dont le rôle dans la carcinogenèse est en cours de description.

Ceux qui paraissent à ce jour les plus importants sont décrits ici.

1- Gène c-erbB-2 ou HER-2 ou neu :

Il est situé sur le chromosome 17 (17q21).

Il code pour un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase intrinsèque, qui est un membre de la famille des FGF.

La surexpression de ce gène se traduit par une augmentation du nombre de copies au-delà des deux normales. Le gène est amplifié dans 20 à 30 % des cancers invasifs du sein.

Son activation est un signe de mauvais pronostic.

Le gène c-erbB-2 est retrouvé amplifié dans 60 à 100 % des comédocarcinomes in situ.

En revanche, cette mutation n’est pas retrouvée dans les hyperplasies atypiques, ni dans le carcinome lobulaire in situ.

Au total, l’activation de ce gène paraît intervenir dans la progression des cancers in situ de type comédonien vers le cancer invasif.

Par contraste, le gène c-erbB-2 n’est pas activé dans un grand nombre de cancers invasifs

Ce fait est troublant et laisse à penser que d’autres mécanismes peuvent intervenir dans les cancers invasifs de type non comédonien.

2- Oncogène c-erbB-1 :

Ce gène est situé sur le chromosome 7 (7q21).

Il code aussi pour une protéine transmembranaire à activité tyrosine kinase intrinsèque. Il est apparenté à un récepteur membranaire d’un facteur de croissance : l’epidermal growth factor (EGFR) et aux récepteurs du transforming growth factor (TGF).

L’oncogène c-erbB-1 est surexprimé dans 40 à 50 % des cancers invasifs.

3- Oncogène ras :

Il s’agit d’une famille de gènes produisant des protéines intervenant dans la transduction intracellulaire des signaux.

Les mutations des protéines ras sont communes à beaucoup de cancers et observées dans 30 à 80 % des cancers du sein. Les mutations des gènes ras pourraient intervenir dans la progression des hyperplasies atypiques vers les cancers invasifs.

4- Famille myc :

La famille des oncogènes myc agit comme un régulateur central de la prolifération et de la différenciation cellulaire.

L’amplification ou la surexpression de c-myc est rapportée dans 6 à 40% des cancers du sein.

La plupart des auteurs relient c-myc surexprimé aux tumeurs les plus agressives et en particulier à l’envahissement ganglionnaire massif et en la probabilité de récidives.

Pour Hehir, l’expression de c-myc serait un marqueur de risque de cancer du sein, notamment pour les patientes ayant une mastopathie bénigne.

5- Oncogène CYC D-1 (del-1/INT2/hst) :

Il est situé sur le chromosome 11 (région 11q13) qui contient les proto-oncogènes INT2 et hst1.

L’oncogène CYC D-1 code pour des membres de la famille des fibroblast growth factor (FGF).

L’amplification de cet oncogène a été détectée dans 15 % des cancers du sein.

L’absence d’amplification de ce gène est considérée comme un facteur de bon pronostic.

Des variations de ce gène ont été observées, impliquant de nombreuses formes mutantes.

C - FACTEURS DE CROISSANCE :

Ils sont sécrétés par la cellule cancéreuse mammaire ou par les cellules du stroma, en particulier les fibroblastes.

Ils agissent en se fixant sur leurs récepteurs situés sur les membranes cellulaires et ont pour effet de réguler ou d’accélérer la prolifération cellulaire.

1- Facteur ou « transforming growth factor » alpha (TGF alpha) :

C’est un facteur de croissance positive.

Il augmente la prolifération de l’épithélium glandulaire mammaire normal et des cancers in vitro.

Il se fixe sur les récepteurs à l’EGFR.

TGF alpha est retrouvé dans 50 à 70 % des cancers du sein et constitue un facteur de mauvais pronostic.

Le TGF alpha est présent dans les lésions précancéreuses à des taux très élevés entre 87 et 100 %.

Dans les seins normaux son taux est faible, entre 0 et 8 %.

La méta-analyse récente de Klijn ne semble pas confirmer totalement la valeur pronostique de l’EGFR.

2- Facteur ou « transforming growth factor » beta (TGF bêta) :

C’est un facteur de croissance négative dont le récepteur membranaire est inconnu.

Il a pour propriétés d’inhiber la prolifération et de réguler la différenciation.

Il serait sécrété de manière autocrine et paracrine.

TGF bêta a été retrouvé dans les stades initiaux des cancers invasifs.

Ce facteur est associé aux tumeurs hormonodépendantes et répondant au tamoxifène.

3- Famille « insuline like growth factor » (IGF 1) :

Ce facteur de croissance positive stimule la croissance cellulaire.

Il est mitogène pour les cellules cancéreuses mammaires en culture.

Sécrété par le stroma avoisinant, IGF 1 induirait l’oncogène cycD1. IGF 1 est augmenté dans 40 % des cancers et dans 50 % des lésions d’hyperplasies atypiques.

Il est associé aux récepteurs hormonaux positifs.

Ces peptides possèdent des analogies structurales avec les produits des proto-oncogènes hst et int.

4- Famille « fibroblast growth factor » (FGF) :

Il s’agit d’une famille nombreuse dont neuf membres au moins ont été identifiés.

Ces peptides possèdent des analogies structurales avec les produits des proto-oncogènes hst et int.

FGF est mitogène pour les cellules en culture et serait impliqué dans l’angiogenèse et le pouvoir métastasant.

Il agirait en induisant l’oncogène cyc-D1.

Ce facteur est sécrété par les cellules myoépithéliales de la membrane basale.

D - GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEURS (ANTIONCOGÈNES) :

L’inactivation ou la perte de ces gènes et de l’expression de leur produit conduit également à la cancérisation.

Le mécanisme d’oncogenèse implique l’inactivation des deux copies du gène placé sur chaque allèle.

Du fait de leur récessivité, les gènes suppresseurs sont généralement impliqués dans les cancers familiaux.

La perte d’activité des gènes suppresseurs de tumeur est observée dans les cancers du sein au niveau du gène de la protéine p53 et du gène suppresseur du rétinoblastome ou gène Rb.

1- Gène de la p53 :

Il est un régulateur négatif de la division cellulaire.

Il agit avec deux mécanismes :

– c’est un facteur de transcription se liant spécifiquement à des séquences d’acide désoxyribonucléique (ADN) ; un gène cible a été identifié, c’est le gène WAF 1 codant pour une protéine antiproliférative par arrêt des mitoses en phase G1 ;

– en cas d’échec de la réparation cellulaire permis par le blocage en G1, p53 favorise l’apoptose de la cellule.

L’antioncogène p53 est localisé sur le chromosome 17 (17 p 1-3). L’atteinte du gène de la p53 conduit à la production de formes mutées de p53 qui sont inactives.

Leur production excessive conduit à des taux élevés de protéine p53 dans le noyau cellulaire.

Les formes mutées de p53 sont retrouvées dans 50 % des cancers invasifs du sein.

L’hyperexpression de p53 est un indice de mauvais pronostic et d’agressivité tumorale.

La protéine p53 est retrouvée dans 33 à 65 % des comédocarcinomes et à des taux de 0 à 25% dans les autres cancers in situ.

Le gène p53 est corrélé avec la surexpression de l’oncogène c-erbB- 2 et avec l’absence de récepteurs hormonaux.

2- Gène du rétinoblastome (RB1) :

Le gène suppresseur des tumeurs du gène RB1 est localisé sur le chromosome 13 q 14.

Il code pour une protéine impliquée dans le contrôle du cycle cellulaire et dans la transcription des protooncogènes c-fos ou c-myc, ce qui détermine l’entrée dans la phase S du cycle cellulaire.

Le point d’impact est le point de restriction défini comme le moment de la phase G1 où la division cellulaire devient indépendante des facteurs de croissance et des cyclines D1.

Le mécanisme est la phosphorylation variable de la protéine RB.

Selon l’hypo- ou l’hyperphosphorylation, on observe le blocage en G1 ou la progression dans le cycle.

Des délétions du gène r-B1 ont été observées dans 10 à 15 % des cancers invasifs du sein.

E - GÈNES DE PRÉDISPOSITION FAMILIALE :

Trois gènes principaux sont impliqués dans la transmission héréditaire des cancers du sein chez la femme.

1- Gène breast cancer 1 (BRCA1) :

Ce gène a été cloné.

Il est localisé sur le bras long du chromosome 17 (région 17q21).

Le gène BRCA1 appartiendrait à la famille des gènes suppresseurs de cancer.

Il est impliqué dans la majorité des familles ayant un cancer familial du sein ou un syndrome associant cancers du sein et de l’ovaire.

Le risque pour les femmes de ces familles d’avoir un cancer est très élevé et à un âge plus jeune que le cancer sporadique

On recommande de débuter le dépistage par mammographie 10 ans avant l’âge du cancer le plus précoce de la famille

Les personnes porteuses du gène muté sont aussi exposées à un risque accru de cancer du côlon et de la prostate.

2- Gène BRCA2 :

Il est situé sur le chromosome 13 (région 13q12-13).

Il est impliqué dans 50 % des cancers familiaux du sein.

Ce gène se situerait à proximité du gène RB1.

3- Gène TP53 :

Il est impliqué dans le rare syndrome de Li-Fraumeni. Il est localisé sur le locus 17q13.

4- Autres gènes :

D’autres gènes de susceptibilité sont à découvrir pour expliquer les cas familiaux dans lesquels on ne retrouve pas d’anomalie des gènes précédents, ce qui montre une nouvelle fois la grande hétérogénéité des cancers mammaires.

5- Gène de l’ataxie-télangiectasie :

L’ataxia telangiectasia muted (ATM) a été localisée sur le chromosome 11q22-23.

La description de ce gène a confirmé la notion clinique de risque chez les femmes apparentées à un patient souffrant de cette maladie.

Le gène ATM pourrait être impliqué dans des cancers sporadiques.

Période clinique des cancers mammaires :

A - PROCESSUS GÉNÉRAL :

C’est le temps d’observation de la maladie entre le diagnostic et la guérison ou le décès des malades.

Le diagnostic des cancers du sein est fait à une date variable selon le siège superficiel ou profond de la tumeur dans le sein, le volume de la glande, la morphologie de la patiente, et la qualité du dépistage.

1- Seuil d’émergence :

Au début du XXe siècle, les cancers étaient traités à un stade avancé devant des tumeurs volumineuses, ulcérées à la peau ou en phase métastatique.

De nos jours, le diagnostic de cancer du sein est le plus souvent encore fortuit devant une masse du sein ; mais dans 20 % des cas, il est révélé par une mammographie de dépistage.

Découverte par les femmes elles-mêmes, la tumeur mammaire est détectable lorsqu’elle mesure 2 cm pour une tumeur profonde, 1 cm pour un cancer proche de la peau.

On insiste avec raison sur l’intérêt du diagnostic précoce par la mammographie qui détecte des tumeurs infracliniques inférieures à 1 cm, voire à 0,5 cm, ce qui correspond à la définition de « cancer minime ».

Dans ces conditions, le seuil d’émergence minimal est d’environ 1 cm3 de tissu tumoral, ce qui correspond à 109 cellules.

La taille de la tumeur primitive au moment du diagnostic est un facteur important dans la survenue des métastases et le pronostic global de la maladie.

Selon les calculs de Kocielny et Tubiana, si les malades avaient été traitées 12 mois plus tôt qu’au moment où elles l’ont été, le nombre de malades ayant ultérieurement des métastases aurait pu être réduit du tiers.

2- Taux de croissance des cancers du sein :

Dans les années 1960, on a cherché à exprimer l’histoire naturelle des cancers du sein par la vitesse de croissance des tumeurs.

Les études de cinétique tumorale ont d’abord été effectuées sur des métastases pulmonaires.

En mesurant, sur des radiographies successives, la taille des métastases, Collins a démontré que le volume croissait à vitesse constante selon un mode exponentiel.

La croissance est exprimée en temps de doublement tumoral (TDT).

Le TDT est le temps nécessaire à une tumeur pour doubler son diamètre et non son volume.

Ultérieurement, le suivi de la taille des tumeurs mammaires sur des mammographies effectuées à quelques semaines ou mois d’intervalle a permis à différents auteurs de mesurer, sur un total de 500 malades, le temps de doublement des tumeurs primitives.

Pour le cancer primitif, la valeur médiane est égale à 7 mois au moment du diagnostic avec une grande dispersion, l’intervalle de confiance étant de 4 à 12 mois avec des valeurs extrêmes de 0,5 à 28 mois.

Selon le modèle de croissance exponentiel, ceci correspond à une durée de vie occulte de 6 à 12 ans avec un intervalle de confiance allant de 4 à 20 ans.

Pour les métastases, le temps de doublement est nettement plus court avec une valeur médiane de 2,5 mois, vraisemblablement parce que les cellules migrantes sont sélectionnées et qu’elles ont un potentiel de prolifération plus grand.

Dans le cas des métastases, on peut estimer que la durée de vie occulte est d’environ 18 temps de doublement au lieu de 30 pour la tumeur primitive.

En moyenne, la durée médiane de la phase occulte de la vie des métastases est d’environ 4 ans.

Cette durée de 4 ans est par ailleurs en accord avec l’expérience clinique sur laquelle la période de risque pour une rechute après traitement initial est d’environ 5 ans et que le risque, sans disparaître, décroît ensuite notablement.

La grande dispersion des courbes de croissance tumorale rend compte des observations cliniques.

Il y a en effet peu de cancers dont l’évolution soit aussi variable et imprévisible.

Parfois la maladie évolue en quelques mois vers la mort.

En quelques semaines, un nodule à peine perceptible peut devenir une masse volumineuse.

Dans ces cas, la tumeur récidive souvent et résiste aux thérapeutiques.

À l’inverse, pour d’autres patientes, la courbe de croissance est moins pentue, la tumeur grossit lentement et, même parfois tardivement traitées, ces patientes guérissent sans métastases.

3- Répartition topographique :

Le siège habituel des cancers du sein est le quadrant supéroexterne dans 38,5 % des cas, suivi de la région centrale. Les autres quadrants sont moins souvent atteints.

Cette topographie s’explique par la quantité de tissu glandulaire toujours plus présent dans la partie centrale et supéroexterne.

Le cancer du sein est en général unilatéral et un peu plus souvent du côté gauche.

Il atteint rarement les deux seins de manière simultanée (dans 1 à 2% des cas).

B - EXTENSION LOCALE :

À partir des ductules, le cancer s’étend par trois voies :

– par extension directe au tissu glandulaire et graisseux voisin, vers le revêtement cutané ou le muscle grand pectoral auxquels il peut se fixer.

La tumeur se développe dans les zones de moindre résistance, produisant un contour stellaire plus souvent qu’une forme arrondie ;

– par les canaux galactophores vers le mamelon ; c’est particulièrement le cas des cancers intracanalaires ; dans une variété particulière, les comédocarcinomes, les cellules se mortifient dans la lumière des canaux ; le produit de nécrose se calcifie en « bâtonnet » ou en « fourche », constituant un foyer de microcalcifications ;

– par les canaux lymphatiques vers les ganglions satellites et les veinules de voisinage vers le système cave supérieur ; ces embolies vasculaires, détectables sur les coupes histologiques, sont un signe en faveur d’une dissémination à distance.

La taille de la tumeur mammaire, l’invasion de la peau et de la paroi thoracique déterminent la classification clinique des cancers du sein.

Les formes inflammatoires ont un mauvais pronostic, le plus souvent dû à un envahissement massif de l’aisselle, au blocage du flux lymphatique et à la présence de cellules carcinomateuses dans le plexus lymphatique du derme.

La lymphangite néoplasique dermique est diagnostiquée par une biopsie cutanée.

D’autres formes sont dites évolutives, car les tumeurs sont, au diagnostic, volumineuses et de croissance rapide lorsqu’on interroge les patientes.

Elles sont classées T3 dans le système TNM (classification en cas de tumeur maligne [T], de la présence de ganglions [N : nodes] et de métastases [M]).

Ces tumeurs traduisent la voie rapide de la cancérisation où la vitesse de croissance est élevée. Multifocalité et multicentricité.

Les cancers mammaires dérivent en principe d’une seule cellule ayant acquis le phénotype cancéreux et qui, par divisions successives, constitue le clone malin.

Le cancer est une maladie monoclonale.

Cependant, de nombreuses études comme celle de Gump et al ont montré qu’il existe des cancers multiples pour 19 % des patientes ayant un cancer canalaire invasif, 81 % des cancers intracanalaires et 50 % des cancers lobulaires.

La multifocalité est définie comme la présence de localisations invasives ou in situ dans le même quadrant du sein.

Des études de clonalité ont confirmé l’origine monoclonale de ces foyers multiples et séparés par des zones de tissu sain. L’extension pourrait s’effectuer par voie canalaire, expliquant la forme triangulaire à sommet mamelonnaire de ce type de lésions.

La multifocalité croît avec la taille de la tumeur primitive, respectivement 12 et 23 % selon qu’elle est supérieure ou inférieure à 2 cm.

La multicentricité est la présence dans le sein de tumeurs dans des quadrants différents.

Il peut s’agir de cancers multiples.

Cette situation est rare.

Multifocalité et multicentricité sont des obstacles aux traitements conservateurs et sont, avec l’insuffisance de résection chirurgicale, à l’origine des récidives intramammaires (RIM).

C - ENVAHISSEMENT LYMPHOGANGLIONNAIRE :

1- Processus général :

Les cellules cancéreuses pénètrent dans le réseau lymphatique existant autour de la tumeur ou quand la tumeur atteint le plexus dermique.

Après la traversée de la paroi vasculaire, les embolies de cellules néoplasiques suivent le courant lymphatique et s’arrêtent dans les sinus périphériques des ganglions satellites de la glande mammaire.

Les étapes de l’invasion des ganglions sont les suivantes :

– le stade de micrométastase sinusale sous forme d’un amas de moins de 2 mm de diamètre ; parfois, la métastase se réduit à quelques cellules isolées décelées par des méthodes d’immunohistochimie ;

– le stade de métastase parenchymateuse où la tumeur envahit toute la structure du ganglion sous forme massive ou multifocale ;

– le stade de rupture capsulaire (RC) lorsque la métastase est volumineuse ; le risque de RC augmente avec le nombre de ganglions envahis.

2- Envahissement axillaire :

L’envahissement axillaire se fait le plus souvent de manière ordonnée et régulière, d’abord vers les ganglions situés à la base de l’aisselle, en dehors du muscle petit pectoral (niveau I de Berg).

Le petit pectoral servait de repère dans l’étude anatomique des pièces de mastectomies selon la technique de Halsted qui comportait l’ablation des deux muscles pectoraux.

Quand ce groupe est envahi, l’extension se fait vers les ganglions du groupe central, en arrière du muscle petit pectoral (niveau II), puis vers les ganglions du sommet de l’aisselle ou sous-claviculaires (niveau III).

Sur 539 cas, Veronesi et al ont mis en évidence seulement 3,8 % de distribution irrégulière, sautant les premiers relais ou des relais intermédiaires.

Quand le niveau I est métastatique, les autres niveaux sont envahis dans plus de 40 % des cas, ce qui justifie des curages des trois niveaux lorsqu’un ganglion est macroscopiquement envahi.

3- Relation entre taille tumorale et envahissement axillaire :

Environ 40 à 50 % des cancers du sein de stade I et II ont des ganglions axillaires pathologiques. L’incidence des métastases ganglionnaires axillaires (N+) augmente avec la taille de la tumeur primitive.

Selon une revue récente, l’incidence des N+ axillaires dans les tumeurs de taille inférieure à 1 cm a été observée entre 3 et 22 % des séries, et pour des tumeurs inférieures à 0,5 cm, entre 0 et 11 %.

Dans plusieurs études, le risque d’envahissement axillaire est de 9 % quand la tumeur mammaire est infraclinique et de 20 % quand elle est palpable.

4- Ganglions sous-claviculaires :

Du niveau III de Berg, ils sont le plus souvent envahis par continuité avec les ganglions des niveaux I et II. Dans 2,2 % des cas, on observe un saut du niveau I au niveau III (skip métastase).

L’envahissement isolé du niveau II est exceptionnel, 0,4 % des cas selon Veronesi.

Si le niveau III est atteint, le risque d’atteinte sus-claviculaire et de métastases à distance est élevé, de 19 à 33 %.

L’envahissement des ganglions sus-claviculaires classe les patientes en stade métastatique (M1 de la classification TNM).

5- Ganglion de Rotter :

Il est situé entre les muscles petit et grand pectoral, sur le trajet des canaux lymphatiques qui traversent les pectoraux.

Son atteinte isolée est très rare et ne justifie pas le sacrifice des muscles, comme le préconisait autrefois l’intervention de Halsted.

Néanmoins, le ganglion interpectoral de Rotter doit être exploré lorsqu’un envahissement ganglionnaire axillaire est évident ou devant des tumeurs classées T3.

Dans ces cas, le risque d’envahissement a été évalué entre 2,3 % et 11 %.

6- Adénopathie axillaire précessive :

Cette situation assez rare correspond au cas où le cancer primitif se développe moins vite que sa métastase ganglionnaire.

La preuve de l’origine mammaire peut être obtenue par l’imagerie, par immunohistochimie de la métastase ganglionnaire à la recherche de récepteurs hormonaux.

7- Valeur de l’examen clinique dans le diagnostic de l’envahissement axillaire :

L’envahissement initial est souvent indétectable, au moins un tiers des patientes sont classées N0, c’est-à-dire n’ayant pas de ganglion axillaire cliniquement pathologique.

Elles ont en fait un envahissement microscopique retrouvé à l’examen microscopique de la pièce opératoire.

À côté de ces faux négatifs de l’examen clinique, il y a des faux positifs où les ganglions sont hypertrophiés et palpables en raison de réactions de type inflammatoire (hyperplasie folliculaire et réticulohistiocytose sinusale).

Selon Fisher, les faux négatifs sont de 40 %, avec, dans 20 % des envahissements, plus de quatre ganglions et des faux positifs de 30 %.

Dans une étude récente, le taux de faux négatifs est de 15 % (188/1 253), celui des faux positifs est de 51 % (89/174).

8- Envahissement de la chaîne mammaire interne (CMI) :

Ces ganglions sont situés autour du pédicule vasculaire mammaire interne, en arrière des deuxième, troisième et quatrième cartilages costaux, à 1,5 cm du bord latéral du sternum.

Les métastases aux ganglions de la CMI sont rares dans les cancers des quadrants externes de stade I (N- ou sans ganglion pathologique).

L’atteinte mammaire interne est plus fréquente dans les cancers centraux et des quadrants internes, et surtout en cas d’envahissement des ganglions axillaires.

Le risque est proportionnel au nombre de ganglions axillaires pathologiques et selon la localisation : de 12 à 21 % si moins de quatre ganglions envahis, de 22 à 70 % si plus de quatre ganglions envahis.

9- Envahissement de la chaîne sus-claviculaire :

Les ganglions envahis par un cancer du sein sont situés en arrière et au-dessus de la partie interne du creux sus-claviculaire en arrière du muscle sterno-cléido-mastoïdien.

L’envahissement se fait lorsque les ganglions axillaires hauts et mammaires internes sont eux-mêmes envahis.

L’atteinte susclaviculaire a un pronostic grave comparable aux cancers métastatiques (M+ dans la classification internationale).

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