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Hépatologie
Hépatites d’étiologie inconnue
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Les hépatites sont dites cryptogénétiques lorsque aucune étiologie ne peut être mise en évidence.

Il s’agit d’un diagnostic d’exclusion.

Elles représentent 3 à 31 % des hépatopathies évoluées et sont à l’origine de 7 à 14 % des transplantations hépatiques.

Plusieurs hypothèses étiologiques ont été avancées :

– une consommation excessive et inavouée de boissons alcoolisées ; – une stéatohépatite non alcoolique ;

– une dysimmunité atypique ;

– et l’infection chronique et occulte du foie par un agent viral non identifié.

Bien que ces différentes entités étiopathogéniques aient certaines caractéristiques cliniques et histologiques qui leur sont propres, la plupart des anomalies histologiques spécifiques disparaissent habituellement au stade de cirrhose évoluée.

Les patients sont le plus souvent asymptomatiques ou paucisymptomatiques.

Les investigations cliniques et paracliniques sont entreprises devant la mise en évidence d’une perturbation chronique du bilan biologique hépatique (cytolyse et/ou cholestase).

Les hépatopathies cryptogénétiques posent un problème important aux cliniciens puisque le diagnostic est difficile, l’évolution peut être péjorative et les ressources thérapeutiques spécifiques absentes.

La liste des virus potentiellement hépatotropes continue de croître avec les découvertes du virus de l’hépatite G (GBV-C/VHG) en 1995 et du virus TTV en 1997. Récemment, les virus Yonban, Sanban et SEN-V proches du TTV, ont été découverts.

Cependant, leur pathogénicité hépatique n’a pas encore été établie.

À l’inverse, de nouvelles approches diagnostiques moléculaires ont permis de mettre en évidence des infections occultes par les virus de l’hépatite B (VHB) et/ou C (VHC), infections non diagnostiquées par les tests sérologiques et/ou moléculaires utilisés en routine.

Les progrès de la biologie moléculaire nous ont permis d’entrer dans une ère nouvelle de la virologie, permettant la découverte de nouveaux virus et de mieux caractériser l’implication de virus déjà connus dans la pathologie hépatique chronique dite cryptogénétique. D’autres virus hépatotropes et responsables d’hépatite restent à identifier.

A - DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE :

La découverte du VHC en 1988 a permis d’expliquer la majorité des hépatites chroniques non-A non-B.

Cependant, l’étiologie reste indéterminée dans 5 à 30 % des cas pour lesquels l’évolution peut être péjorative.

B - DIAGNOSTIC D’HÉPATOPATHIE CHRONIQUE CRYPTOGÉNÉTIQUE :

L’hépatite cryptogénétique est un diagnostic d’exclusion.

Les étiologies possibles d’hépatopathie chronique sont multiples et un bilan complet est nécessaire.

Le patient est souvent asymptomatique ou simplement paucisymptomatique, et seules des anomalies biochimiques

- i.e. cytolyse et/ou cholestase chronique

- interpellent le clinicien.

Parfois, le diagnostic est tardif au cours de l’histoire naturelle de la maladie, et le patient est pris en charge au moment des complications liées à l’hypertension portale, l’insuffisance hépatocellulaire et/ou le cancer primitif du foie. Dans le cadre du bilan d’une perturbation chronique du bilan biologique hépatique

- i.e. datant d’au moins 6 mois

- la clinique et la biologie (examens biochimiques et sérologiques) suffisent le plus souvent à préciser l’étiologie.

Cependant, celle-ci reste indéterminée dans 8 à 24 % des cas.

L’échographie abdominale permet d’éliminer une lésion focalisée du parenchyme hépatique.

La biopsie hépatique percutanée aide au diagnostic étiologique et précise la nature et l’intensité des lésions hépatiques.

Peu de données sont disponibles sur la nature des lésions histologiques hépatiques chez les patients porteurs d’une hypertransaminasémie chronique d’origine indéterminée.

Cela est dû en grande partie au fait que la plupart des études portant sur de grandes séries de patients ont été menées avant la découverte du virus de l’hépatite C en 1988.

L’hypertransaminasémie chronique portant à la fois sur les alanine aminotransférases (ALAT) et les aspartate aminotransférases (ASAT) est très évocatrice d’atteinte hépatique.

Une étude portant sur 354 patients ayant une hypertransaminasémie chronique d’origine indéterminée, a montré que l’examen histologique du foie permettait de confirmer l’atteinte hépatique dans 94 % des cas.

Des lésions de fibrose, voire de cirrhose étaient présentes dans 32 % des cas.

Les caractéristiques histopathologiques des hépatites cryptogénétiques sont variables.

Dans une étude rétrospective récente portant sur 1075 patients, l’examen histologique du foie des 10 % de patients ayant une perturbation chronique du bilan biologique hépatique et dont l’étiologie n’a pas pu être déterminée grâce à la clinique et la biologie, a retrouvé des lésions non spécifiques parfois associées à de la stéatose dans 33 % des cas, une stéatohépatite non alcoolique dans 16 %, une hépatite chronique dans 38 % et une cirrhose dans 13 %.

Les deux groupes d’entités pathologiques (hépatite chronique/cirrhose d’une part, et lésions non spécifiques/stéatohépatite non alcoolique d’autre part) ont vraisemblablement un déterminisme étiopathogénique différent.

C - FACTEURS D’EXPOSITION :

Différentes études, dont celles du CDC (Center for Disease Control) aux États-Unis, ont permis de montrer que les hépatopathies cryptogénétiques font suite dans près de 20 % des cas à une exposition parentérale.

Ces constatations suggèrent l’implication d’un agent infectieux probablement viral.

D - PRINCIPALES ÉTIOLOGIES À ÉLIMINER DEVANT UNE HÉPATOPATHIE CHRONIQUE :

1- Causes toxiques :

L’interrogatoire doit être minutieux afin d’identifier une consommation excessive de boissons alcoolisées, de médicaments ou l’exposition à d’autres agents potentiellement hépatotoxiques.

L’examen histologique du foie peut orienter le diagnostic étiologique. L’implication de la consommation excessive de boissons alcoolisées est retrouvée suivant les séries dans 10 à 24 % des hépatopathies chroniques.

2- Étiologies virales :

Au cours des dernières décennies, on a pu assister à une formidable avancée dans la caractérisation de différents agents viraux hépatotropes chez l’homme, avec la découverte des virus des hépatites A à E, et le développement de méthodes de détection extrêmement sensibles.

Classiquement, seuls les virus des hépatites B (avec ou sans co-infection delta) et C peuvent être à l’origine d’hépatopathies chroniques.

Les virus du groupe Herpès tels que le virus d’Epstein-Barr, le cytomégalovirus, les virus HSV1/HSV2 et VZV (varicella zoster virus) peuvent être associés à des hépatites parfois graves mais non chroniques.

Beaucoup plus rarement, d’autres agents viraux comme certains entérovirus, adénovirus, parvovirus B19…, ont pu être impliqués dans la genèse de lésions hépatiques, essentiellement sous forme d’hépatites aiguës.

3- Rôle de l’auto-immunité :

L’hépatite auto-immune (HAI) est une hépatite chronique essentiellement périportale, classiquement associée à une hypergammaglobulinémie et la présence d’autoanticorps circulants.

Elle ne représente pas une entité homogène, des marqueurs séro-immunologiques et génétiques permettant d’individualiser trois types.

L’HAI touche principalement les femmes ayant un haplotype HLA A1-B8-DR3 ou DR4, et présentant volontiers des manifestations cliniques extrahépatiques.

Des critères diagnostiques internationaux précis permettent de faire le diagnostic différentiel entre une HAI et une hépatite d’autre origine.

De plus, les HAI coexistent assez fréquemment avec d’autres atteintes auto-immunes qui affectent le tractus biliaire comme la cirrhose biliaire primitive et la cholangite sclérosante primitive, pouvant constituer un syndrome de chevauchement.

4- Maladies métaboliques/nutritionnelles/génétiques :

Les hépatopathies d’origine métabolique, nutritionnelle ou génétique sont essentiellement représentées par les stéatohépatites non alcooliques.

Les stéatohépatites non alcooliques se développent préférentiellement en cas de diabète sucré de type II, d’obésité et de dyslipidémie.

L’examen histologique du foie permet d’en faire le diagnostic. Bien que les stéatohépatites non alcooliques aient des caractéristiques cliniques et histologiques particulières, la plupart des spécificités histologiques disparaissent lorsque les lésions de cirrhose sont constituées.

Le diagnostic est alors malaisé au stade de cirrhose évoluée.

Une étude récente portant sur 49 cas de cirrhoses cryptogénétiques a montré une forte prévalence d’obésité et/ou de diabète sucré par rapport à une population contrôle de 98 cirrhoses d’origine alcoolique, autoimmune ou virale.

Ces données confirment la probable forte implication des stéatohépatites non alcooliques dans les hépatopathies chroniques cryptogénétiques.

5- Autres étiologies des hépatopathies chroniques :

Les autres causes potentielles d’hépatopathie chronique sont beaucoup plus rares.

La maladie coeliaque peut être à l’origine d’une hypertransaminasémie chronique.

Il a été rapporté dans deux études qu’elles pouvaient être à l’origine de près de 10% des formes idiopathiques en Italie.

Autres formes cliniques d’hépatites cryptogénétiques :

A - HÉPATITES AIGUËS :

Au début des années 1970, la disponibilité de tests sérologiques spécifiques pour le diagnostic des hépatites virales A et B a permis d’établir qu’un certain nombre d’hépatites aiguës transmises par voie entérale ou parentérale n’étaient pas liées à l’un de ces deux virus.

Au début des années 1980, des études de surveillance épidémiologique ont objectivé que les hépatites aiguës non-A, non-B représentaient 15 à 50 % des hépatites aiguës d’allure virale chez l’adulte.

À la fin des années 1980, les progrès de la biologie moléculaire ont permis d’identifier les virus des hépatites C et E et de montrer que le VHC était responsable de la majorité des cas d’hépatites non-A, non-B à transmission parentérale, et le VHE des cas à transmission entérique. 

Cependant, de nombreux cas restent encore sans étiologie identifiée, encore appelés hépatites non-A, non-B, non-C, non-D, non-E (non-A-E).

Environ 5 à 30 % de ces hépatites non-A-E évoluent vers la chronicité.

De nombreux agents viraux ont été évoqués comme potentiellement responsables d’hépatites aiguës non-A non-E, mais leur rôle dans les hépatites chroniques n’a pu être confirmé.

Par exemple, l’implication d’un paramyxovirus a été évoquée dans des cas d’hépatites aiguës à cellules géantes chez des adultes.

Hibbs et al. ont décrit en 1992, un cas d’hépatite aiguë et d’anémie aplastique dans lequel était impliqué un parvovirus.

B - HÉPATITES FULMINANTES :

L’hépatite fulminante résulte d’une nécrose massive du parenchyme hépatique qui peut être d’origine virale, toxique, médicamenteuse ou auto-immune, voire liée à un désordre métabolique.

Les virus des hépatites A et B peuvent être à l’origine d’hépatites fulminantes, alors que l’implication du virus de l’hépatite C n’a pas été démontrée. Cependant, l’étiologie reste indéterminée dans 30 à 40 % des cas. 

Il a été montré de manière isolée, des particules de type « togavirus » en microscopie électronique dans de rares cas d’hépatites fulminantes mais ces travaux n’ont pu se confirmer ultérieurement.

Dans de nombreuses publications, la cause des hépatites fulminantes idiopathiques est le plus souvent présumée d’origine virale.

Certains arguments plaident en ce sens :

– certains patients présentent des prodromes pseudogrippaux alors que les marqueurs viraux sont négatifs ; cependant ces symptômes sont non spécifiques et ne permettent pas d’éliminer une autre étiologie, notamment dysimmunitaire ;

– la récurrence sur le greffon est fréquente (près de 70 % des cas) ; cependant, il est actuellement bien reconnu que l’hépatite autoimmune peut récidiver sur le greffon ;

– l’observation de cas d’aplasie médullaire après transplantation ; cependant ces cas restent rares.

En conclusion, les hépatites fulminantes idiopathiques ont vraisemblablement plusieurs origines étiologiques possibles parmi lesquelles l’implication d’agents viraux encore non identifiés garde la préférence et doit être retenue.

Identification de nouveaux virus des hépatites :

A - PROBLÈMES PARTICULIERS LIÉS À L’IDENTIFICATION DE NOUVEAUX PATHOGÈNES :

La caractérisation moléculaire de nouveaux agents responsables d’hépatite virale s’est accélérée durant la dernière décennie par la conjugaison des techniques de biologie moléculaire (techniques différentielles, banques d’ADN) et d’immunologie (banques d’expressions).

En effet, l’utilisation de ces techniques a permis l’isolement de « virus candidats » des hépatites, extrêmement différents quant à leurs caractéristiques biologiques (hépatites C, E, G, TTV, SEN-V).

De surcroît, l’amélioration des méthodes de polymerase chain reaction (PCR), a permis de définir l’existence d’infections à VHB et VHC occultes dans le groupe des hépatites considérées comme non-A non-E en l’absence des critères sérologiques définissant les hépatites.

Le rôle pathogène de ces réplications virales a minima reste à documenter formellement.

De même, l’établissement du rôle pathogène des virus isolés dans le contexte des hépatites d’étiologie inconnue demeure l’élément le plus complexe à établir et demande après leur caractérisation immunovirologique de nombreuses études « clinicoépidémiologiques ».

B - EXEMPLE DU VIRUS DE L’HÉPATITE GB :

La découverte du virus GB-C par Simons en 1995 a reposé sur la mise en oeuvre d’une technique différentielle appelée « RDA ».

Le sérum d’un chirurgien de 34 ans (initiales GB) obtenu au quatrième jour de l’ictère a été injecté à des tamarins.

La « RDA », qui requiert de petites quantités d’acides nucléiques a été réalisée en comparant les acides nucléiques totaux de l’animal ayant reçu le sérum contaminé et le sérum du même animal avant injection.

Les acides nucléiques (ADN ou ARN simples ou doubles brins) ont été convertis en ADN complémentaire par transcription inverse en utilisant des amorces aléatoires.

Deux séquences d’ARN, nommées GB-A et GB-B étaient présentes dans le sérum après inoculation uniquement.

L’analyse des séquences a montré qu’il ne s’agissait pas de génotypes du VHC (moins de 44 % d’homologie).

La faible homologie entre les séquences GB-A et GB-B a montré qu’il ne s’agissait pas de deux génotypes d’un même virus.

Des amorces dégénérées dans la région de l’hélicase ont permis d’amplifier un virus nommé GB-C ayant 50-65 % d’homologie avec les virus GB-A et GB-B.

L’analyse par PCR de sérums humains a permis de mettre en évidence que le virus GB-C est le virus qui infecte l’homme alors que les virus GB-A et GB-B, malgré des réactions immunes croisées n’infectent que le tamarin.

Le virus de l’hépatite G a été découvert simultanément par deux groupes de recherche, en effet alors que le groupe de Simons isolait le GBV-C, le VHG a été isolé grâce à une banque de phages et au criblage par le sérum d’un patient souffrant d’une hépatite post-transfusionnelle inexpliquée : l’homologie de séquence de ces deux virus, de l’ordre de 95 % a permis d’établir qu’il s’agissait d’un seul virus.

1- Exemple du virus TT :

Un clone a été isolé par la même technique différentielle que celle utilisée pour le virus GBV (RDA), ceci en comparant les acides nucléiques présents dans le sérum d’un patient avant et après hépatite post-transfusionnelle.

Après trois cycles de soustraction, 36 clones ont été obtenus et séquencés.

Quatre séquences ne correspondaient à aucune séquence identifiable dans les banques de données. Grâce à des PCR spécifiques des différents clones, l’un d’entre eux, N22, a été amplifié uniquement dans le sérum après transfusion.

Ce clone pouvait être amplifié à partir de fractions de sucrose de 1,26 g/cm3 lors du fractionnement du sérum positif.

Cette densité était compatible avec la présence d’un agent viral, dénommé TTV (TT étant les initiales du patient).

À partir de la séquence clonée, N22, l’ensemble du génome a été identifié par PCR inverse, le génome étant circulaire.

2- Exemple du virus SEN :

Ce virus a été décrit par Tanaka et al. en 2001.

Découvert en utilisant des amorces dégénérées à partir du virus TT.

Cette technique implique d’effectuer des PCR dans des gènes conservés à travers une famille virale grâce à des amorces dites dégénérées, c’est-à-dire qui tiennent compte des variations possibles dans les gènes d’intérêt.

Les amorces dégénérées (en fait un mélange de séquences qui suivent les variations de la famille virale dans le domaine d’intérêt) permettent d’amplifier et caractériser des séquences d’acides proches d’une séquence connue.

Une séquence ADN a été ainsi isolée chez un patient positif au virus de l’immunodéficience humaine (VIH), la comparaison des acides nucléiques de patients immunodéprimés et de donneurs de sang a permis l’isolement d’une séquence ADN dont l’analyse des séquences complètes a permis de classer ce virus SEN comme un virus de la même famille virale que le TTV.

Virus « candidats » dans les hépatopathies cryptogénétiques :

A - INFECTION PAR LE VIRUS DE L’HÉPATITE B EN L’ABSENCE DE MARQUEURS SÉROLOGIQUES :

L’existence d’infections à VHB, en l’absence de l’antigène HBs a été longtemps l’objet de débats mais l’existence de ce phénomène, sa fréquence et son importance clinique sont maintenant reconnues suite à de nombreuses publications et revues qui font le point sur le problème.

En effet, l’ADN du VHB a été détecté en l’absence d’antigène HBs dans le sérum des patients dans de nombreuses situations cliniques incluant :

– les hépatites chroniques non-A non-E, les hépatopathies alcooliques et le carcinome hépatocellulaire (CHC) ;

– la réactivation virale après immunodépression ;

– la transmission humaine par transfusion ou expérimentalement au chimpanzé.

B - INFECTIONS « OCCULTES » PAR LE VHB DANS LA LITTÉRATURE (EXEMPLES) :

La disparition de l’antigène HBs dans le sérum, chez un patient porteur du VHB indique généralement la séroconversion HBs/anti-HBs synchrone de l’amélioration des paramètres biochimiques et histologiques caractéristiques de la guérison d’une hépatite.

Par ailleurs, de nombreuses études ont décrit la réactivation d’un VHB latent, HBsAg (-) après chimiothérapie et/ou traitement immunosuppresseur.

Il a également été montré que des patients développaient des hépatites B après transplantation de foie ou de rein de donneurs négatifs pour l’antigène HBs.

Parmi les patients HBsAg (-), certains sont porteurs d’anticorps anti-HBc de manière isolée, seul marqueur d’une infection antérieure par le VHB.

Après de nombreuses controverses, il est maintenant documenté que les patients « anti-HBc » isolés, peuvent transmettre l’infection en particulier par don du sang, transplantation d’organe et pour la plupart ont des séquences ADN du VHB circulant dans leur sérum en faible quantité. 

Les hépatites B « occultes » définies par la détection de l’ADN du VHB en l’absence d’antigène HBs existent dans différents contextes cliniques.

L’existence des hépatites B « occultes » n’est pas restreinte aux zones de forte endémicité du VHB, en effet, de tels cas ont été décrits à plusieurs reprises dans les pays occidentaux y compris la France.

La proportion des hépatites d’étiologie indéterminée, parmi lesquelles l’ADN du VHB pourra être détecté, dépend de plusieurs paramètres :

– la méthode utilisée, y compris dans le cadre de la PCR où le choix des amorces est essentiel et la sensibilité de la réaction enzymatique peut varier de manière cruciale ;

– l’origine des échantillons, ainsi, si par exemple des donneurs de sang anti-HBc à transaminases normales s’avèrent exceptionnellement porteurs de séquences de l’ADN du VHB, cette proportion s’inverse chez des patients anti-HBc isolés ayant des transaminases élevées ;

– dans les zones d’endémie élevée du VHB la présence d’infections VHB « occultes » est également plus élevée ;

– la prévalence est différente selon que l’on recherche le virus dans le sérum ou dans le foie.

Il est maintenant établi que la prévalence des hépatites B HBsAg (-) se situe entre 20 et 30 % des cas d’hépatite non-A non-E en Europe.

Ce phénomène est donc fréquent et la recherche du VHB par des PCR très sensibles dans le cadre des hépatites d’étiologie inconnue s’impose.

C - INFECTION PAR LE VIRUS DE L’HÉPATITE C EN L’ABSENCE DE MARQUEURS SÉROLOGIQUES INFECTION « OCCULTE » :

L’existence d’infections « occultes » par le VHC, comme cela est désormais admis pour le VHB, est encore moins bien acceptée bien que suggérée par différentes études récentes.

Trois groupes de recherche distincts ont décrit la transmission du VHC par des donneurs de sang n’ayant pas d’anticorps anti- VHC.

Dans une étude menée chez 15 patients ayant une hépatite d’étiologie inconnue, le groupe de Schmidt et al. a détecté l’ARN du VHC par reverse transcription (RT) PCR chez 10/15 patients (67 %) en travaillant sur les acides nucléiques extraits à partir de sang total et non pas de sérum.

Ces résultats sont concevables lorsque l’on prend en compte une étude telle que celle du groupe de Lefrère et al. (1997) qui a montré, en effectuant le suivi de patients polytransfusés, que certains pouvaient perdre leurs anticorps anti-VHC tout en demeurant positifs pour l’ARN du VHC par PCR.

Le groupe de Berasain a publié une étude sur 109 patients ayant une hépatite chronique d’étiologie inconnue, et 9 % des patients se sont révélés être positifs pour l’ARN du VHC en l’absence d’anticorps anti-VHC.

La prévalence de ces hépatites C « occultes » et leur implication dans le développement des hépatites d’étiologie inconnue restent à démontrer.

D - VIRUS DE L’HÉPATITE G :

Bien qu’en partie consacré par un usage antérieur, le terme GBV-C est préférable à celui de virus de l’hépatite G (VHG) car le rôle de ce virus reste incertain.

La prévalence du VHG détecté par PCR chez les donneurs de sang est de l’ordre de 1,4 %, elle est de l’ordre de 3 % chez les patients hémodialysés.

La fréquence du VHG est de 9 % dans un groupe de 45 patients ayant une hépatite aiguë d’étiologie inconnue mais plus élevée chez des patients ayant une hépatite aiguë A, B ou C.

Dans l’étude de Berasain, sur 109 patients ayant une hépatite chronique d’étiologie inconnue, un seul patient s’est avéré positif pour le VHG.

Dans une autre étude, 2/50 patients (4 %) étaient positifs pour l’ARN du VHG.

Ces données semblent indiquer que le VHG n’est pas à l’origine de ces hépatites. Les études réalisées jusqu’ici n’ont pas démontré la réalité d’hépatites G posttransfusionnelles, dans de nombreuses études les patients ayant une hépatite sans étiologie connue demeurent pour la plupart négatifs pour l’ARN du VHG.

L’implication du VHG a été suggérée dans des cas d’hépatites fulminantes mais demeure controversée.

E - TTV ET SEN-V :

1- Description des virus et variabilité génétique :

Ces virus sont les premiers virus à ADN simple brin circulaires décrits chez l’homme, leur organisation génomique et structurale les rapproche de la famille des Circovirus malgré l’absence d’homologie de séquence avec cette famille virale.

Ils semblent être très variables avec d’ores et déjà de nombreux génotypes et sous-types identifiés. Pour le TTV 27 génotypes différents ont été décrits et plusieurs soustypes ont été identifiés (incluant les virus SEN, Yanban et Sanban).

Ce virus présente une variabilité inhabituelle pour un virus à ADN, par exemple, la variabilité entre le prototype japonais et un isolat indonésien récemment décrit s’établit autour de 65 % pour les quatre cadres de lecture.

Les deux premiers génotypes isolés différaient de 30 % avec pour chacun deux sous-types différant de 15 %.

2- Mise en évidence de l’infection-épidémiologie :

Les méthodes de détection reposent largement sur l’utilisation de la détection des génomes viraux par PCR.

De ce fait, la sensibilité de cette détection repose sur la connaissance de la variabilité de ces virus, largement sous-estimée pour le TTV après son identification.

Ainsi, les taux de positivité varient beaucoup selon les pays et les amorces PCR utilisées.

La prévalence du TTV est très hétérogène y compris chez les donneurs de sang sains, avec des fréquences de 1,9 % en Écosse, 36 % en Thaïlande, 58 % au Congo ou 62 % au Brésil.

Le TTV semble pouvoir se répliquer au niveau du foie puisque des formes circulaires double brin ont pu être identifiées spécifiquement au niveau du foie.

Le TTV a été à l’origine suspecté d’être transmis essentiellement par voie parentérale mais le fait que l’ADN du TTV puisse être retrouvé dans des échantillons biologiques tels que la salive ou les selles en plus du plasma suggère plusieurs voies de transmission.

Ceci a été démontré par la transmission du génotype 1 du TTV par le plasma ou du surnageant fécal chez des chimpanzés.

Il a pu être observé que la prévalence du TTV est liée aux conditions de développement économique, il est donc plus fréquemment rencontré dans les pays en voie de développement par rapport aux pays développés, ce qui confirme l’importance de la transmission par voie orofécale.

De nombreuses études ont cherché à établir la prévalence du TTV parmi les patients ayant une hépatite aiguë, chronique ou fulminante.

Les prévalences parmi ces patients varient beaucoup de 11,5 à 71 %.

La prévalence du TTV chez les sujets potentiellement à risque ou ayant une hépatite est globalement plus élevée que chez des donneurs de sang.

La relation entre infection par le TTV et pathologie hépatique semble cependant difficile à établir.

Plusieurs études n’ont pu mettre en évidence de différence entre les taux de transaminases des individus positifs ou négatifs pour le virus TT.

La transmission expérimentale du TTV à des chimpanzés a entraîné une infection sans signes biologiques ou histologiques d’hépatite.

Un nombre restreint de travaux a porté sur la détection de marqueurs sérologiques du TTV.

Une approche a consisté à détecter à partir de complexes immuns des anticorps IgG ou IgM anti-TTV. Ceci en utilisant des surnageants de selles comme antigène mis en contact avec le sérum à tester.

Une deuxième approche sérologique a été décrite qui consiste en un western blot utilisant comme antigène recombinant la partie C-terminale de l’ORF1 (du génotype 1) pour détecter des anticorps anti-TTV dans le sérum des patients.

L’utilisation de cette technique a permis de montrer que près de 100 % des individus présentent des anticorps anti-TTV, y compris les enfants.

Des études rétrospectives chez des patients porteurs chroniques du VHC ont démontré la sensibilité du TTV au traitement par interféron.

3- Virus apparentés au TTV :

Trois autres virus reliés au TTV, les virus Sanban et Yanban ainsi que le virus SEN-V (Tanaka et al. 2001) constitueraient d’après les données de séquences publiées, des variants du TTV.

Le « TTV like minivirus » ou TLMV, malgré une organisation moléculaire similaire au TTV, semble beaucoup plus éloigné du TTV puisqu’il ne partage que 100 nucléotides avec le TTV sur les 2900 qui le composent. Ces différents virus présentent une grande variabilité tout comme leur prototype, le TTV.

Le virus Sanban n’a que 50 % d’homologie avec le TTV.

Ces différents virus partagent des similitudes d’organisation moléculaire et structurale, ce sont tous de petits virus à ADN, simple brin, circulaires.

Il semble qu’ils dessinent avec le TTV une nouvelle famille de virus méconnue chez l’homme, qui reste à classifier officiellement et pourraient constituer la famille des « Paracircoviridae ».

Ces virus ne sont reliés pour l’instant à aucune pathogénicité mais certains de leurs variants pourraient s’avérer jouer un rôle seul ou lors de co-infections avec d’autres virus des hépatites.

Concernant le virus SEN, son isolement est encore plus récent que celui du TTV bien que peu de données soient disponibles.

Certains sous-types du virus appelés SEN-V D et SEN-V H sont transmis de manière irréfutable par transfusion sanguine.

Des résultats préliminaires ont montré que le virus SEN était présent dans une large proportion (92 %) d’hépatites post-transfusionnelles d’étiologie inconnue alors que l’incidence des sous-types H et D, du SEN-V était faible dans des populations contrôles.

Cependant, une étude récente suggère que le virus SEN est retrouvé plus fréquemment chez des patients ayant une hépatite comparés à une population de donneurs de sang, à l’inverse, des prévalences similaires sont retrouvées chez des patients ayant une hépatite d’étiologie inconnue ou une pathologie de cause bien définie, une hépatite B ou C ou une maladie hépatique non virale : la comparaison des hépatites virales et non virales est beaucoup plus informative que celle qui consiste à comparer les patients ayant une hépatite aux donneurs de sang.

En effet, cette dernière population est toujours constituée d’une population très sélectionnée, jeune, avec très peu de facteurs de risque (toxicomanie ou transfusion).

Le SEN-V est retrouvé de manière plus fréquente chez les patients ayant une maladie hépatique comparés aux donneurs de sang mais cela ne permet pas d’attribuer un rôle pathogène au SEN-V.

Les mécanismes de réplication de ces Circovirus humains sont encore à découvrir.

Pour le TTV, des formes double brin, témoins de la réplication virale, ont été détectées dans le foie, pour le virus SEN peu de données sont disponibles hormis le fait qu’il est présent dans le foie et s’y répliquerait comme le TTV, avec des quantités environ 100 fois supérieures pour le foie comparées au sérum.

Le TTV et le TLMV ont été mis en évidence dans de nombreux types d’échantillons biologiques aussi variés que le sérum, les globules blancs, la salive, les selles, la peau, le poumon, le rein, le pancréas, le muscle squelettique, ce qui minimise le rôle hépatotropique potentiel de ces virus.

Les titres viraux sériques détectés demeurent peu élevés, de l’ordre de 10 à 10 copies/ml en moyenne alors que les valeurs sont 10 à 100 fois plus élevées au niveau de la salive et des tissus incluant les biopsies hépatiques.

Conclusion :

Les progrès de la biologie moléculaire permettent désormais l’isolement et la caractérisation de nouveaux agents viraux, le plus difficile sera désormais de déterminer le rôle pathogène de ces virus. Par exemple, le fait que dans certaines circonstances les virus des hépatites G, le TTV ou le virus SEN puissent être responsables d’une partie au moins des hépatites sans étiologie connue demeure une hypothèse très improbable.

La découverte successive grâce aux progrès techniques de nouveaux virus orphelins sans pathologie reconnue fait apparaître la nécessité de déterminer des critères nouveaux pour valider la causalité entre la détection d’un agent viral et une maladie hépatique.

Il sera en particulier certainement nécessaire de prendre en compte l’ensemble des résultats biochimiques, sérologiques et moléculaires pour arriver à relier les nouveaux virus découverts à une pathologie définie.

Cela est particulièrement évident si l’on prend en compte des résultats récentsqui démontrent une interaction complexe entre VHC et VHB avec une inhibition de l’infection à VHB qui devient sérologiquement muette, mais entraîne une progression plus rapide de la maladie et un pronostic moins favorable chez les patients doublement infectés.

À l’inverse, dans le cas du VHG et du VIH chez les patients co-infectés on observe une progression plus lente du sida.

Cela suggère qu’il faudra des études très complètes de la présence de l’ensemble des facteurs étiologiques, y compris des nouveaux virus potentiellement responsables d’hépatite, afin de pouvoir attribuer à l’un ou plusieurs de ces virus un rôle dans le développement des hépatites d’étiologie inconnue.

L’état actuel des connaissances et du diagnostic ne permet pas de proposer un traitement aux patients ayant une hépatite d’étiologie inconnue.

Il est donc essentiel de poursuivre les recherches en ce domaine compte tenu des enjeux de santé publique qui y sont associés.

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