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Hépatologie
Traitement de l’hépatite C
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Le virus de l’hépatite C (VHC), identifié en 1989, est un virus à acide ribonucléique (ARN) de la famille des flavivirus.

L’infection par le VHC est caractérisée par un risque élevé de passage à la chronicité pouvant évoluer vers une cirrhose avec un risque de survenue de carcinome hépatocellulaire.

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Depuis 1989, le traitement de l’hépatite C a considérablement progressé. Le traitement de l’hépatite chronique C reposait jusqu’en 1998 sur l’interféron (IFN) alpha en monothérapie mais ne permettait d’obtenir une réponse prolongée que chez moins de 20 % des patients.

En 1998, avec l’association de l’IFN et de la ribavirine (RBV), le taux de réponse prolongée était d’environ 41 % ; puis tout récemment, l’association de l’IFN pégylé (IFN-polyéthylène glycol [PEG]) et de la RBV permet d’obtenir un taux de réponse virologique prolongée de l’ordre de 55 %.

Mécanismes d’action des interférons et de la ribavirine :

A - INTERFÉRONS STANDARDS ET PÉGYLÉS :

L’effet antiviral de l’IFN dans l’hépatite chronique C est bien démontré avec une rapide diminution du taux d’ARN VHC sérique, suivie d’une diminution du taux sérique des transaminases (alanine aminotransférases [ALAT]).

Les IFN sont des cytokines endogènes sécrétées par l’organisme en réponse à de nombreux stimuli, en particulier les infections virales, et dont l’activité antivirale est à l’origine de leur découverte.

Il en existe environ 13 sous-types doués de nombreuses activités biologiques dont l’inhibition de la réplication virale, l’inhibition de la multiplication cellulaire, l’induction de l’apoptose ainsi que la modulation de la différenciation et de la réponse immunitaire.

L’IFN, produit par toutes les cellules en réponse aux virus ou à l’ARN double-brin, active une cascade de signalisation qui aboutit à l’induction de nombreuses protéines dont le rôle, pour la plupart, n’est pas encore élucidé.

Les mieux connues sont la protéine-kinase dépendante de l’ARN double-brin (PKR), le système 2’5’oligoadénylate synthétase/RNase L, et certaines formes de protéines Mx.

L’activation des deux premières voies enzymatiques entraîne une inhibition non spécifique de la réplication virale, en inhibant la synthèse des protéines.

En outre, l’IFN stimule la synthèse et la présentation des protéines du système majeur d’histocompatibilité de classes I et II qui sont impliquées dans la présentation des épitopes viraux aux lymphocytes CD4+ et CD8+, ce qui stimule la prolifération des cellules T pendant l’activation de la réponse immunitaire.

Dans l’hépatite chronique C, il a été démontré que l’IFN a essentiellement quatre fonctions :

– diminution de la réplication virale ;

– induction d’un état antiviral des cellules non infectées ;

– augmentation de la lyse des cellules infectées ;

– inhibition de la fibrogenèse hépatique.

La diminution de la réplication virale apparaît dans les 6 à 8 heures qui suivent l’injection d’IFN, un délai qui correspond à l’activation des mécanismes antiviraux au niveau des hépatocytes.

L’induction d’un état antiviral des hépatocytes non infectés prévient leur infection et donc la diffusion de l’infection.

L’augmentation de la lyse des hépatocytes infectés résulte d’une augmentation de l’expression des complexes formés des peptides viraux et des molécules du système majeur d’histocompatibilité au niveau de la membrane cellulaire, et de la stimulation de l’activité des cellules natural killer (NK) et de l’activité cytotoxique lymphocytaire (CTL).

De plus, il a été montré que l’IFN améliore non seulement les lésions histologiques de nécrose et d’inflammation (activité histologique), mais aussi celles de fibrose.

Cette amélioration peut être observée chez des patients n’ayant pas de réponse virologique (définie par la négativation de l’ARN viral sérique).

L’effet antifibrosant de l’IFN pourrait être lié à l’inhibition du transforming growth factor (TGF) bêta.

Certaines études suggèrent que l’IFN pourrait diminuer le risque de développement d’un carcinome hépatocellulaire mais cela reste controversé.

Des études récentes montrent que la cinétique de diminution de la charge virale sous traitement par IFN est biphasique.

Pendant la première phase, qui dure environ 24 heures, la charge virale diminue rapidement, une diminution dont l’intensité est corrélée à la dose d’IFN administrée et serait due à l’effet antiviral direct de cette cytokine.

Dans la seconde phase, la diminution de la charge virale est plus lente, elle s’étend pendant plusieurs semaines à plusieurs mois et serait en relation avec la clairance des cellules infectées.

Cette diminution, qui dépend peu de la dose administrée, semble être essentiellement influencée par la qualité de la réponse immunitaire. Ainsi, si la première phase de décroissance de la charge virale est observée chez pratiquement tous les patients traités, la seconde ne l’est pas chez les patients non répondeurs.

L’IFN-PEG est constitué d’IFN standard conjugué à du PEG, diminuant ainsi la clairance rénale de l’IFN, aboutissant à une augmentation importante de sa demi-vie.

Cela permet d’obtenir une concentration plasmatique d’IFN plus stable et prolongée permettant une injection par semaine.

B - RIBAVIRINE :

La RBV est un analogue nucléosidique de la guanosine qui a été découvert en 1972 et possède un large spectre d’action antivirale (myxovirus, virus respiratoire syncytial, flavivirus...).

Dans les études de phases II et III, il a été observé que 30 à 50 % des patients atteints d’hépatite chronique C traités par la RBV en monothérapie avaient une normalisation des transaminases mais sans diminution significative de la charge virale.

Ceci suggérait que la RBV agit davantage par des mécanismes immunomodulateurs que par des effets directs antiviraux.

Curieusement, l’association de la RBV à l’IFN augmente nettement l’efficacité du traitement en augmentant la proportion de patients ayant une réponse virologique. Les mécanismes d’action de la RBV sur le VHC restent inconnus, les études expérimentales étant jusqu’à présent limitées par l’absence de système efficace de réplication du VHC en culture cellulaire et de modèle animal facilement disponible.

C’est pourquoi les données disponibles ont été principalement obtenues à partir de systèmes de culture de virus apparentés au VHC, comme le bovine viral diarrhea virus (BVD) ou le poliovirus.

La RBV, en inhibant l’inosine monophosphate déshydrogénase, vide le stock intracellulaire de nucléotides (guanosine triphosphate [GTP] et dGTP) ce qui entraîne une diminution de la réplication du génome viral.

Elle inhibe aussi l’ARN polymérase de certains virus et la synthèse protéique cellulaire, ce qui peut affecter la synthèse des protéines virales. Des modifications du cycle cellulaire, en particulier un retard de la progression vers la phase S, ont été mises en évidence et pourraient retarder la réplication virale.

Enfin, il a été récemment montré que la RBV avait un effet mutagène sur le génome du poliovirus, responsable d’une diminution de son pouvoir infectieux.

En outre, il semble que la RBV ait un effet immunomodulateur, en favorisant la réponse T auxiliaire de type 1 (TH1) aux dépens de la réponse TH2.

In vivo, chez la souris, la RBV favorise en effet la réponse TH1, en induisant notamment la production d’interleukine (IL) 12.

Des études réalisées sur des lymphocytes T humains de sujets sains en culture mettent en évidence un effet stimulateur de la RBV sur la réponse TH1 en augmentant la production d’IL2, d’IFN gamma et de TNF alpha tout en réprimant la réponse cytokine de type TH2 (IL4, IL5, IL10).

Chez les malades traités par l’association de la RBV avec l’IFN, on a observé une diminution de la production d’IL10 par les lymphocytes en culture par rapport aux malades traités par l’IFN seul, ce qui suggère une diminution de la réponse de type TH2.

Définition de la réponse au traitement :

Le principal critère de jugement de l’efficacité du traitement est virologique.

L’absence de réponse (patients « non répondeurs ») est définie par la persistance de l’ARN du VHC détectable par polymerase chain reaction (PCR) à la fin du traitement.

La réponse est définie par un ARN du VHC non détectable en fin de traitement.

En cas d’ARN du VHC demeurant indétectable 6 mois après la fin du traitement, il s’agit d’une réponse virologique prolongée. Le risque de rechute ultérieure semble alors très faible et l’infection virale pourrait être éradiquée.

En cas d’ARN du VHC à nouveau détectable 6 mois après la fin du traitement, il s’agit d’une réponse avec rechute (patient « rechuteur »).

Indications du traitement :

L’objectif premier du traitement est l’éradication du virus, permettant la guérison de l’infection.

L’autre objectif est de prévenir, stabiliser, voire faire régresser les lésions hépatiques. La sévérité de l’hépatite chronique C est principalement définie par le degré de fibrose.

Actuellement, la ponction-biopsie hépatique est le meilleur examen pour apprécier la fibrose.

Le degré d’activité histologique est également à prendre en considération.

Les indications du traitement reposent principalement sur l’évaluation de la sévérité des lésions histologiques du foie et le risque d’évolution vers la cirrhose.

Les facteurs prédictifs de progression de la fibrose sont un âge avancé à la contamination (> 45 ans), le sexe masculin, une consommation excessive d’alcool, un surpoids, une immunodépression (co-infection virus de l’immunodéficience humaine [VIH]-VHC).

Les indications du traitement doivent être modulées par la prise en compte de facteurs individuels tels que l’âge du patient, son état général, les chances de réponse, les comorbidités.

Par ailleurs, les effets secondaires et la diminution de la qualité de vie pendant le traitement doivent être pris en compte.

Ainsi, le rapport bénéfice/risque du traitement apparaît positif chez les patients atteints d’hépatite chronique C sévère ou modérée ; le bénéfice n’est pas prouvé pour les patients atteints d’hépatite chronique minime.

Le génotype et la charge virale sont utiles pour apprécier la probabilité de réponse prolongée au traitement.

Les patients naïfs (jamais traités) doivent être traités par la bithérapie IFN-PEG et RBV.

Les malades présentant une contre-indication ou une intolérance à la RBV peuvent être traités par l’IFN ou l’IFNPEG en monothérapie.

Modalités et résultats du traitement :

A - ÉRADICATION VIRALE (RÉPONSE VIROLOGIQUE PROLONGÉE) :

1- Association interféron et ribavirine :

En 1998, deux essais cliniques ont montré une meilleure efficacité de l’association IFN-RBV par rapport à l’IFN seul. Ces deux essais incluaient au total 1 744 malades avec un taux de réponse virologique prolongée d’environ 45 %.

2- Interféron pégylé :

Plusieurs études ont montré que les IFN-PEG sont globalement deux fois plus efficaces que l’IFN standard.

3- Association interféron pégylé et ribavirine :

Deux études récentes ont montré la supériorité de l’association IFNPEG et RBV par rapport à l’association IFN et RBV.

Ces deux essais incluaient au total 2 651 malades avec une réponse virologique prolongée globale d’environ 55 %. Pour ces deux études, le taux de réponse virologique prolongée est de l’ordre de 80 % en cas d’infection par un génotype 2 ou 3, et de l’ordre de 40 % en cas d’infection par un génotype 1.

En cas d’infection par un génotype 2 ou 3, un traitement de 24 semaines avec une posologie de RBV de 800 mg/j entraîne une réponse virologique prolongée de l’ordre de 80 % (pas de différence par rapport à un traitement de 48 semaines).

Dans cette même étude, en cas d’infection par un génotype 1, un traitement de 48 semaines avec une posologie de RBV de 1 000-1 200 mg entraîne une réponse virologique prolongée de l’ordre de 50 %.

Depuis les conférences de consensus française et américaine de 2002, le traitement de référence consiste en l’association :

– IFN-PEG alpha 2b (1,5 μg/kg/semaine) + RBV (800 mg/j en dessous de 65 kg, 1 000 mg entre 65 et 85 kg et 1 200 mg au-delà) ;

– IFN-PEG alpha 2a (180 μg/semaine) + RBV (800 mg/j en cas de génotype 2 ou 3 ; et adapté au poids en cas de génotype 1 : 1 000 mg/j en dessous de 75 kg, 1 200 mg/j au-dessus de 75 kg). La durée du traitement est de 24 ou de 48 semaines en fonction du génotype :

– 24 semaines en cas de génotypes 2 et 3 ;

– 48 semaines en cas de génotype 1, si la mesure de la charge virale à la 12e semaine de traitement a montré une disparition ou une réduction de plus de 2 log de l’ARN viral initial. Dans le cas contraire, si l’objectif est l’éradication virale, ce traitement peut être arrêté en raison de la forte probabilité d’échec virologique.

B - TRAITEMENT D’ENTRETIEN :

1- Effets de l’interféron sur la fibrose :

Des études in vitro ont montré que l’IFN inhibe la fibrogenèse. In vivo, des analyses morphométriques montrent que l’IFN peut entraîner une régression de la fibrose. Une régression à long terme de la fibrose a été observée chez les malades traités par IFN et ayant une clairance virale.

Il semble qu’une éradication virale, qui est associée à une normalisation des transaminases et à une diminution de l’inflammation entraîne une amélioration de la fibrose à long terme.

En cas de persistance d’une multiplication virale, le rôle bénéfique de l’IFN sur la progression de la fibrose paraît moins clair. Parmi les non-répondeurs, ceux qui ont diminué leurs transaminases sous IFN pourraient avoir une vitesse de progression de la fibrose ralentie.

2- Effets de l’interféron sur la survenue du carcinome hépatocellulaire :

Carcinogenèse, VHC et IFN : au cours de l’infection virale C, les mécanismes de la carcinogenèse ne sont pas clairement élucidés.

Le carcinome hépatocellulaire se développe principalement chez les patients ayant une cirrhose.

L’ARN viral C ne s’intègre pas dans le génome de l’hépatocyte infecté, aussi la carcinogenèse ne semble pas passer par des mutations insertionnelles.

Le VHC pourrait être carcinogène par le fait qu’il induit l’expression de facteurs de croissance (TGF bêta et insulin-like growth factor [IGF] II), ou par une action de ses protéines (il a été montré que la protéine de capside dans un modèle murin transgénique entraînait l’apparition de carcinome hépatocellulaire).

Au cours de l’infection virale C, les arguments pour penser que l’IFN pourrait diminuer l’incidence du carcinome hépatocellulaire sont : son effet antifibrosant, son effet proapoptotique, son effet anti-angiogenèse.

Un autre argument est que son efficacité a été démontrée dans le traitement d’autres types de cancer.

Les études contrôlées étudiant la prévention de la survenue du carcinome hépatocellulaire par l’IFN chez les malades ayant une cirrhose virale C sont présentées dans le tableau I.

Sur dix études, cinq ont montré une diminution significative de l’incidence du carcinome hépatocellulaire dans le groupe traité, indépendamment de la réponse virologique pour deux d’entre elles.

Les cinq autres études n’ont pas montré de différence.

L’analyse de l’ensemble des données suggère que l’IFN réduit ou retarde la survenue d’un carcinome hépatocellulaire chez les malades atteints d’hépatite chronique virale C.

Le principal facteur prédictif est la clairance virale.

Cependant, chez les patients non répondeurs virologiques, ayant une réponse biochimique, il semblerait que l’incidence du carcinome hépatocellulaire soit diminuée.

Facteurs prédictifs de réponse au traitement :

Les facteurs préthérapeutiques prédictifs de l’efficacité du traitement sont principalement liés au virus (génotype non-1 et charge virale faible) et à moindre degré au malade (sexe féminin, âge jeune et maladie hépatique peu sévère [fibrose minime ou modérée]).

Avec l’arrivée de traitements antiviraux plus efficaces, les principaux facteurs prédictifs de réponse au traitement sont les génotypes 2 et 3.

En effet, en cas d’infection par un génotype 2 ou 3, la probabilité de réponse virologique prolongée est proche de 80 % ; alors qu’en cas d’infection par un génotype 1, elle est de l’ordre de 40 %.

En cas d’infection par un génotype 2 ou 3, un traitement de 24 semaines est aussi efficace qu’un traitement de 48 semaines.

De plus, une posologie de 800 mg/j suffit en cas d’infection par un virus de génotype 2 ou 3.

En cas d’infection par un virus de génotype 1, si la charge virale après la 12e semaine de traitement n’a pas diminué de plus de 2 log (facteur 100) par rapport à la charge virale initiale, la probabilité de réponse virologique prolongée est très faible (< 5 %) et le traitement peut être arrêté (si l’objectif est l’éradication virale).

Dans le cas où l’ARN du VHC, à la 12e semaine de traitement, a diminué de plus de 2 log mais reste détectable, la probabilité de réponse virologique prolongée est de 33 %, alors que cette probabilité est de 75 % si l’ARN est indétectable.

Des études de cinétique virale pourraient permettre de définir plus précocement, en cours de traitement, des facteurs prédictifs d’efficacité ou d’échec du traitement.

Les populations étudiées dans ces études sont principalement infectées par des virus de génotype 1, 2 ou 3. On dispose de peu de données concernant les malades infectés par un virus de génotype 4.

Groupes particuliers :

A - HÉPATITE C AIGUË :

Quand le diagnostic d’infection par le VHC est porté au stade de l’hépatite aiguë, il est clairement établi que le traitement (seule la monothérapie a été évaluée) diminue le risque d’évolution vers la chronicité (environ 50 % au lieu de 80 %).

Dans les formes ictériques, l’évolution est souvent spontanément favorable et l’intérêt d’un traitement précoce n’est pas prouvé.

Un taux de réponse particulièrement élevé (98 %) semble même obtenu avec un schéma thérapeutique plus intensif.

Ce taux est probablement surestimé car il s’agissait principalement de patients avec des formes symptomatiques (ictère) dont on sait que l’évolution vers la guérison est fréquente.

L’efficacité de la bithérapie dans ce groupe de patients n’a pas encore été évaluée.

B - MALADES À TRANSAMINASES NORMALES :

Environ 25 % des malades atteints d’hépatite chronique C ont une forme très peu évolutive de la maladie avec des transaminases en permanence normales et des lésions hépatiques généralement minimes.

Actuellement, compte tenu du caractère peu évolutif de cette forme de la maladie, le rapport bénéfice-risque ne paraît pas en faveur du traitement.

C - MALADES AVEC CIRRHOSE :

Un autre cas particulier est celui des patients au stade de cirrhose, pour lesquels l’efficacité du traitement est moindre : 20 à 30 % de réponse virologique prolongée avec la bithérapie IFN et RBV.

En cas de fibrose extensive (fibrose en ponts ou cirrhose), la réponse virologique prolongée est de 32 % pour l’IFN-PEG en monothérapie versus 7 % pour l’IFN en monothérapie.

Les deux études récentes sur l’association IFN-PEG et RBV incluaient au total 2 651 malades avec 568 (20 %) atteints de fibrose extensive (fibrose en ponts ou cirrhose).

Chez ces derniers, le taux de réponse virologique prolongée était de 44 % versus 55 % pour l’ensemble des malades (différence non statistiquement significative).

Certaines études ont suggéré que le traitement par l’IFN pouvait toutefois diminuer le risque de complications de la cirrhose et, en particulier, l’incidence du carcinome hépatocellulaire.

Si le bénéfice est probable chez les patients répondeurs, le bénéfice potentiel n’est pas démontré chez les non-répondeurs.

Des études prospectives contrôlées sont en cours pour évaluer le bénéfice à long terme du traitement chez les patients avec cirrhose.

D - MALADES RECHUTEURS ET NON RÉPONDEURS :

La conférence de consensus française a retenu qu’un retraitement associant IFN-PEG et RBV (par analogie aux résultats observés avec la bithérapie utilisant l’IFN standard) doit être proposé aux patients ayant rechuté après un traitement par IFN en monothérapie.

On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une attitude thérapeutique chez les patients rechuteurs après bithérapie associant RBV et IFN standard ou pégylé.

Chez les patients non répondeurs à l’IFN en monothérapie, la bithérapie standard est efficace dans moins de 15 % des cas.

Ils peuvent être retraités par bithérapie associant IFN-PEG et RBV, bien que l’efficacité de ce traitement reste à prouver.

Une étude suggère qu’une trithérapie associant l’IFN, la RBV et l’amantadine pourrait être efficace chez ces malades, mais ces résultats doivent être confirmés par de plus larges études contrôlées.

Il n’existe pas de schéma validé pour le retraitement des malades non répondeurs à la bithérapie utilisant l’IFN standard ou pégylé.

En cas de maladie sévère (F3 ou F4), un traitement « d’entretien » par IFN-PEG peut être proposé.

C - MALADES CO-INFECTÉS PAR LE VIRUS DE L’IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE :

La co-infection VHC-VIH est associée à une sévérité accrue des lésions histologiques hépatiques et à une évolution plus fréquente et plus rapide vers la cirrhose.

Chez les patients atteints d’hépatite chronique ayant une co-infection VIH, deux études pilotes utilisant la bithérapie IFN et RBV montrent des taux de réponse prolongée qui semblent inférieurs à ceux habituellement observés chez les malades VIH négatif.

Par ailleurs, des complications graves liées à une possible toxicité mitochondriale favorisée par l’existence d’interactions médicamenteuses ont été décrites.

L’indication du traitement de l’infection liée au VHC est principalement fonction des résultats de l’histologie hépatique et de l’état immunitaire du malade.

En cas de lésions histologiques modérées ou sévères, la co-infection VHC-VIH pose le problème de la priorité entre le traitement de l’infection par le VIH et celui de l’infection par le VHC.

Plusieurs situations peuvent être distinguées :

– chez les patients co-infectés, non immunodéprimés, sans indication immédiate de traitement antirétroviral, celui de l’infection virale C est indiqué en premier.

L’absence de traitement antirétroviral permet d’espérer une meilleure observance, ce qui facilite le contrôle virologique du VHC ; cette stratégie évite surtout les interactions médicamenteuses entre la RBV et les analogues nucléosidiques anti-VIH, et la majoration de l’hépatotoxicité des antirétroviraux par l’hépatopathie sous-jacente ;

– chez les patients co-infectés recevant un traitement antirétroviral, l’indication d’un traitement anti-VHC repose sur les mêmes bases histologiques que celles retenues pour les malades ayant une infection isolée par le VHC, avec une attention particulière vis-à-vis du risque lié à l’association RBV/analogues nucléosidiques anti-VIH ;

– en cas d’immunodépression, le traitement anti-VHC n’est pas la priorité ; l’immunodépression sévère semble associée à une diminution de la réponse virologique et de la tolérance clinique et biologique des traitements anti-VHC.

E - CONSOMMATION CHRONIQUE D’ALCOOL :

Elle semble associée à une augmentation de la réplication virale C et conduit au développement plus rapide et plus fréquent d’une cirrhose.

L’efficacité du traitement antiviral, sa tolérance et son observance sont diminuées chez les personnes ayant une consommation excessive d’alcool.

Il est recommandé de tenter d’obtenir un arrêt ou une réduction maximale de cette consommation pendant au moins 6 mois avant de débuter un traitement.

F - USAGERS DE DROGUES :

Certaines particularités épidémiologiques favorables caractérisent l’infection par le VHC acquise par toxicomanie intraveineuse ou pernasale : le diagnostic et la prise en charge se font en général à un âge plus jeune, la durée de l’infection est plus courte, l’atteinte histologique est le plus souvent minime et la prévalence du génotype 3 est forte.

En revanche, certains facteurs fréquemment associés à la toxicomanie active aggravent le pronostic de l’infection par le VHC : consommation d’alcool, co-infection par le VIH ou le virus de l’hépatite B (VHB), fréquence des troubles psychiatriques et fragilité du lien social.

Les indications thérapeutiques doivent être larges chez les usagers de drogue du fait de la plus grande fréquence des facteurs de réponse virologique favorable.

Pour ces patients, une prise en charge par une équipe pluridisciplinaire devrait être mise en place avant le traitement.

Elle a pour objectif d’évaluer la stabilité psychologique, relationnelle et sociale (souvent favorisée par un traitement substitutif) et la nécessité d’une surveillance psychologique, de s’enquérir de l’usage ou non de psychotropes et d’informer le patient.

G - TROUBLES PSYCHIATRIQUES :

Chez les patients ayant une maladie psychiatrique, le traitement ne sera envisagé qu’en présence d’une hépatopathie sévère et sous réserve d’une stabilisation des troubles psychiatriques en raison du risque d’apparition ou d’aggravation d’une manifestation psychiatrique grave.

L’information du patient et de son entourage est indispensable, notamment sur les risques de dépression sévère.

Une évaluation préalable ainsi qu’un suivi rapproché en association avec un psychiatre sont nécessaires.

En cas d’antécédent dépressif, un traitement antidépresseur préventif peut être discuté.

H - AUTRES GROUPES :

Chez les patients thalassémiques, la surcharge en fer, induite par la dysérythropoïèse et les transfusions multiples, aggrave l’hépatopathie et pourrait diminuer l’efficacité de l’IFN ; la RBV est par ailleurs généralement contre-indiquée du fait des risques d’hémolyse sévère.

Selon les données de l’examen histologique du foie, un traitement par IFN peut être justifié.

Sous réserve d’une surveillance renforcée, une bithérapie peut être proposée aux nonrépondeurs à l’IFN au prix d’une augmentation des besoins transfusionnels.

Chez l’insuffisant rénal non dialysé, l’IFN et la RBV sont habituellement contre-indiqués.

Chez le dialysé, l’évaluation histologique est indispensable, notamment pour rechercher une cirrhose qui contre-indique une transplantation rénale isolée.

La RBV est contre-indiquée.

Un traitement par l’IFN peut être proposé, malgré une mauvaise tolérance habituelle, car il semble induire, plus fréquemment que dans la population générale, une réponse virologique prolongée et une amélioration histologique.

Il est justifié de traiter l’infection virale C avant d’envisager une transplantation rénale qui contre-indique l’utilisation de l’IFN.

Chez les enfants dont l’infection a été transmise par la mère, l’évolution à moyen terme est habituellement bénigne.

Les indications thérapeutiques (hors autorisation de mise sur le marché [AMM]) sont exceptionnelles et doivent être réservées à des centres spécialisés.

Il est recommandé de traiter les enfants dans le cadre d’essais thérapeutiques.

Chez les personnes âgées, les comorbidités liées au vieillissement doivent être prises en compte dans la décision d’une contreindication formelle au traitement.

Tolérance et effets secondaires :

A - INTERFÉRONS ET INTERFÉRONS PÉGYLÉS :

Les effets secondaires sont fréquents, nombreux, mais généralement peu graves et réversibles à l’arrêt du traitement.

Le plus fréquent est le syndrome pseudogrippal (fièvre, arthralgies, céphalées, frissons) ; il est habituellement modéré et bien contrôlé par le paracétamol.

Les autres effets secondaires possibles sont : une asthénie, un amaigrissement, une perte de cheveux, des troubles du sommeil, des troubles de l’humeur avec une irritabilité qui peut avoir des répercussions dans la vie quotidienne, des difficultés de concentration, une sécheresse cutanée.

Certains effets secondaires rares peuvent être graves et doivent être anticipés :

– les troubles psychiatriques : une dépression peut survenir dans environ 10 % des cas.

Celle-ci doit être dépistée et traitée car elle peut avoir des conséquences graves (tentative de suicide). Des décompensations de psychose préexistante peuvent survenir ;

– les dysthyroïdies : il peut survenir une hypo- ou une hyperthyroïdie.

La grossesse est contre-indiquée pendant un traitement par IFN. La tolérance de l’IFN-PEG en monothérapie est globalement comparable à celle de l’IFN standard.

Les effets secondaires sévères, en particulier psychiatriques, ne sont pas plus fréquents.

Le syndrome grippal et les signes cutanés inflammatoires au point d’injection ainsi que la neutropénie sont un peu plus fréquents.

La posologie est diminuée un peu plus souvent avec l’IFN-PEG qu’avec l’IFN, essentiellement en raison de l’apparition d’une neutropénie.

B - RIBAVIRINE :

Le principal effet secondaire de la RBV est l’anémie. Une anémie conduit à un arrêt du traitement dans environ 5 % des cas.

Risques cardiaques : une décompensation d’une coronaropathie ou d’une cardiopathie sous-jacente, liée à l’anémie, peut survenir.

Une consultation de cardiologie est recommandée avant l’instauration du traitement en cas d’antécédent de cardiopathie, d’hypertension artérielle, voire systématiquement si l’âge est supérieur à 50 ans.

En raison des effets tératogènes et embryotoxique de la RVB, une grossesse est formellement contre-indiquée pendant le traitement par RBV et pendant les 4 mois qui suivent l’arrêt du traitement chez la femme et les 7 mois qui suivent l’arrêt du traitement chez l’homme.

Un moyen de contraception efficace est nécessaire avant la mise en route, pendant le traitement et la période de suivi.

C - ASSOCIATION INTERFÉRON-RIBAVIRINE :

Les effets indésirables survenant lors de l’association IFN-RBV apparaissent modérés et semblent correspondre à l’addition des effets indésirables connus pour chacune des deux molécules.

Toutes causes confondues, l’arrêt du traitement est nécessaire dans moins de 10 % des cas.

La tolérance de la bithérapie avec l’IFN-PEG semble peu différente de celle de la bithérapie standard.

La diminution de dose est un peu plus souvent observée sans que l’arrêt du traitement ne soit plus fréquent.

Contre-indications du traitement, bilan avant traitement et surveillance du traitement :

A - CONTRE-INDICATIONS DES INTERFÉRONS, INTERFÉRONS PÉGYLÉS ET DE LA RIBAVIRINE :

Les contre-indications des IFN, IFN-PEG et de la RBV.

Le bilan initial s’efforce d’écarter une contreindication au traitement. Une évaluation psychiatrique (en cas d’antécédent ou de suspicion de pathologie sous-jacente) et cardiologique (âge supérieur à 50 ans, cardiopathie préexistante) est réalisée si nécessaire.

Concernant la surveillance du traitement, on prévient la survenue d’un effet secondaire et on adapte la posologie des médicaments en fonction des anomalies biologiques.

B - SURVEILLANCE DU TRAITEMENT :

La surveillance consiste en une consultation mensuelle, une numération-formule sanguine avant traitement, à 15 jours, à 1 mois, puis tous les mois, un dosage des transaminases tous les mois, un dosage de la thyroid stimulating hormone (TSH) et uricémie tous les 3 mois, un test de grossesse tous les mois.

L’évaluation de la réponse au traitement s’effectue par la détection de l’ARN du VHC par RT-PCR :

– en cas d’infection par un génotype 1 : avant traitement, à la semaine 12 (S12), à S24, à S48, puis à S72 (6 mois après la fin du traitement) ;

– en cas d’infection par un génotype 2 ou 3 : à S24 et S48 (6 mois après la fin du traitement).

Autres mesures :

Dans tous les cas, il faut recommander l’arrêt de toute consommation d’alcool, la correction d’un excès pondéral et d’une surcharge en fer.

A - MESURES HYGIÉNODIÉTÉTIQUES :

– Alcool : une consommation excessive d’alcool est une des principales causes de cirrhose.

L’alcool au cours de l’infection virale C augmente la multiplication virale C et aggrave les lésions histologiques.

Il est recommandé de s’abstenir de toute consommation d’alcool ou du moins la limiter à 20 g/j.

– Excès pondéral : l’excès pondéral augmente le risque de maladie chronique du foie, de stéatohépatite et de fibrose.

Le surpoids, au cours de l’infection virale C, est lié à un risque supérieur de fibrose.

Il est recommandé un régime en cas d’excès pondéral.

– Tabac : il se pourrait que le tabac au cours de l’infection virale C soit un facteur de risque de maladie plus sévère.

Il existe un intérêt sur la santé globale de l’individu de recommander l’absence de consommation d’alcool, de tabac et de surpoids.

B - AUTRES TRAITEMENTS HÉPATOPROTECTEURS :

L’excès de fer entraîne un risque de cirrhose. Les patients infectés par le VHC ont plus fréquemment une surcharge en fer que la population générale.

L’excès de fer est un facteur associé de sévérité de la maladie.

Les saignées permettent de protéger les individus ayant un excès en fer des complications.

Cependant, elles n’augmentent pas la réponse ultérieure au traitement antiviral.

Les saignées diminuent les transaminases mais ne diminuent pas la charge virale.

Il est recommandé de proposer une déplétion en fer aux patients ayant un excès en fer intrahépatique.

Différents traitements « hépatoprotecteurs » ont été proposés (acide ursodésoxycholique, antioxydants, n-acétylcystéine).

Ces traitements diminuent les transaminases en fin de traitement, mais n’améliorent pas le taux d’éradication virale et ne semblent pas faire régresser la fibrose.

C - SURVEILLANCE D’UN MALADE AYANT UNE CIRRHOSE VIRALE C :

En cas de cirrhose, la réalisation d’une endoscopie digestive haute permet le dépistage des varices oesophagiennes, et si elles sont présentes, la mise en route d’un traitement préventif de l’hémorragie digestive par bêtabloquants.

De plus, un dépistage régulier du carcinome hépatocellulaire par la réalisation d’une échographie hépatique et d’un dosage de l’alphafoetoprotéine tous les 6 mois est indispensable, afin de pouvoir proposer un traitement précoce.

D - TRANSPLANTATION HÉPATIQUE :

L’hépatite chronique C est la première cause (environ 30 %) de transplantation hépatique aux États-Unis et en Europe.

Les indications de transplantation hépatique sont : une insuffisance hépatique sévère (score C de Child-Pugh, taux de prothrombine inférieur à 50 %) ; l’apparition de complications secondaires : ascite réfractaire, encéphalopathie hépatique récidivante, hémorragies digestives récidivantes non contrôlées par le traitement médical, carcinome hépatocellulaire (si présence d’un nodule unique de moins de 5 cm ou, au maximum, de trois nodules dont le plus grand de diamètre inférieur à 3 cm).

La récidive de l’infection virale C est quasiment constante après la transplantation.

La survie après transplantation pour cirrhose virale C est évaluée à 70 % à 5 ans.

Si, jusqu’à présent, la survie à 5 ans était comparable à celle des transplantations réalisées pour d’autres étiologies, on observe dans des études récentes, une évolution plus sévère (dont les raisons ne sont pas comprises) avec une incidence élevée de cirrhose du greffon.

La tendance actuelle est de réduire le plus rapidement possible les doses d’immunosuppresseurs qui pourraient être un des principaux facteurs aggravant l’évolution de l’hépatite chronique C du greffon.

Des études pilotes suggèrent que la bithérapie standard pourrait être efficace mais est moins bien tolérée dans cette population.

Dispositifs de prise en charge de l’hépatite C :

A - PÔLES DE RÉFÉRENCE HÉPATITE C :

En France, chaque région dispose d’au moins un pôle de référence hépatite C.

Ces 31 pôles ont pour mission d’élaborer les protocoles diagnostiques et thérapeutiques, de coordonner la recherche clinique, de participer à l’élaboration des orientations régionales, à la surveillance épidémiologique, à la formation des professionnels. Ils sont également impliqués dans l’animation des réseaux.

B - RÉSEAUX DE SOINS HÉPATITE C :

Un réseau de soins correspond à la réponse d’un ensemble de professionnels ou de structures qui décident de se coordonner pour assurer une meilleure adaptation de l’offre de soins aux besoins des patients.

Une circulaire (25 novembre 1999) a précisé les objectifs des réseaux de soins : « mobiliser les ressources sanitaires, sociales et autres, sur un territoire donné, autour des besoins des personnes.

Ils visent à assurer une meilleure orientation du patient avec hépatite chronique C, à favoriser la coordination et la continuité des soins qui lui sont dispensés et à promouvoir la délivrance des soins de proximité de qualité.

Ils associent des médecins libéraux généralistes et spécialistes, d’autres professionnels de santé, et des organismes à vocation sanitaire et sociale ».

C - PRISE EN CHARGE PAR LA SÉCURITÉ SOCIALE :

Les patients ayant une hépatite virale justifiant d’un traitement antiviral ou d’un suivi prolongé (lésions histologiques d’hépatite chronique active) bénéficient d’une prise en charge à 100 % par la sécurité sociale (exonération du ticket modérateur), dans le cadre des affections longue durée (ALD).

D - ASSOCIATIONS DE PATIENTS :

Plusieurs associations de personnes atteintes d’hépatite C existent.

Elles ont pour objectifs l’information et le soutien des personnes atteintes et de leurs proches.

La liste de ces associations est disponible sur simple demande auprès des pôles de référence hépatite C.

Prévention :

La contamination par le VHC se produit principalement lorsque le sang d’une personne infectée par le VHC entre en contact avec le sang d’une personne indemne.

Le risque par transfusion sanguine a quasiment disparu en France depuis la détection systématique des donneurs de sang avec les tests de 2e génération (1992).

L’usage de drogues par voie intraveineuse (du fait du partage des seringues et/ou du matériel de préparation) est actuellement la principale source de contamination.

La contamination peut s’effectuer dès lors qu’une effraction cutanée par du matériel souillé a lieu.

Chez l’usager de drogue, la prévention passe par l’utilisation de matériel jetable, de Stériboxt.

Il faut des mesures d’asepsie en cas de piercing, de tatouage.

Il faut proscrire le partage de rasoir, d’objets de toilette.

Il est recommandé l’usage des préservatifs en cas de rapports en période de menstruations ; de lésions dermatologiques, ou de rapports violents.

En cas d’accident d’exposition au sang, il faut faire un prélèvement sanguin (ALAT, sérologies VHC, VHB et VIH) chez le sujet source et le sujet exposé.

Il faut effectuer une surveillance rapprochée du sujet exposé afin de diagnostiquer une hépatite aiguë et de traiter précocément.

Perspectives :

En dépit des progrès importants des recherches sur l’hépatite C au cours des dix dernières années, de nombreuses questions restent posées qui concernent aussi bien la compréhension de la pathogénie de la maladie que la prise en charge de l’hépatite C.

Le premier problème est de mieux connaître l’histoire naturelle de l’infection par le VHC et de préciser les facteurs pronostiques. Pour cela, des études comprenant de larges cohortes sont nécessaires.

Idéalement, des procédés moins invasifs que la biopsie hépatique, comme les marqueurs sanguins de fibrose, devraient être développés afin d’apprécier la sévérité de l’atteinte hépatique.

L’influence des facteurs tels que l’âge, le sexe et l’alcool doivent être mieux compris et d’autres facteurs potentiels importants, encore inconnus, restent à déterminer.

L’un des problèmes les plus urgents est de comprendre les mécanismes favorisant la fibrogenèse et la carcinogenèse associées à l’hépatite chronique C.

Le second problème est d’améliorer l’efficacité des traitements. Bien que l’association de la RBV à l’IFN-PEG soit sans aucun doute un progrès important, les résultats restent insatisfaisants avec environ 45 % de patients non répondeurs.

Il est probable qu’une meilleure utilisation des drogues disponibles actuellement ne permettra pas d’obtenir des résultats nettement supérieurs.

Le développement de nouvelles molécules s’avère donc nécessaire, comme les inhibiteurs des enzymes virales (protéases, hélicases et polymérases).

Les résolutions récentes des structures tridimensionnelles des protéases et hélicases virales représentent une avancée importante car elles permettent de développer des inhibiteurs spécifiques de ces enzymes. Des études (actuellement en stade préliminaire) sont en cours concernant des antiprotéases.

Une approche thérapeutique innovante repose sur l’utilisation d’oligonucléotides antisens, conçus pour s’hybrider spécifiquement aux ARN viraux et ainsi inhiber la réplication du VHC.

Une autre approche moléculaire est l’utilisation des ribozymes (ARN ayant une activité enzymatique).

Les cytokines et les modulateurs des cytokines méritent aussi d’être évalués.

Parmi eux, l’IL12 a des propriétés immunomodulatrices intéressantes : elle induit la différenciation des cellules CD4 en cellules effectrices Th1 et augmente la réponse immune Th1 induite par les antigènes.

Cette cytokine est actuellement en cours d’évaluation clinique.

L’IL10, qui a des effets anti-inflammatoires, antifibrosants et auto-immuns, pourrait également être intéressante.

Finalement, le principal défi est le développement de vaccins, qui se heurte à plusieurs problèmes scientifiques et pratiques majeurs :

– la très grande variabilité des protéines virales ;

– l’absence, en dehors du chimpanzé, de modèle animal d’infection par le VHC ;

– l’absence de système de réplication efficace in vitro. Le développement de modèles animaux et de culture in vitro représente actuellement un enjeu majeur.

Un nouveau modèle animal (Tupaia belangeri) a été proposé récemment.

Par ailleurs, des modèles de réplication « replicon » permettraient l’étude de molécules antivirales et le développement de vaccins.

Il a été observé, chez le chimpanzé, que des protéines d’enveloppe recombinantes peuvent entraîner une réponse anticorps et une réponse des cellules T-CD4.

Mais les candidats pour les vaccins protecteurs semblent être encore lointains et il semble qu’à court terme, la mise au point de vaccins thérapeutiques paraît plus réaliste.

Conclusion :

L’hépatite C est un problème majeur de santé publique. Des progrès ont été réalisés et depuis 2001, le traitement de l’hépatite C par l’association IFN-PEG et RBV permet d’obtenir environ 55 % de réponse prolongée.

Cependant, les résultats ne sont pas totalement satisfaisants, avec environ 45 % de patients non répondeurs.

Une augmentation de l’incidence des cirrhoses et des carcinomes hépatocellulaires liés au VHC est attendue dans les dix prochaines années.

Un dépistage à large échelle et l’amélioration de l’efficacité des traitements sont nécessaires pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie du foie chez les sujets infectés.

Cela signifie que des efforts majeurs sont nécessaires pour améliorer l’efficacité et réduire le coût des traitements, afin de permettre une meilleure prise en charge du plus grand nombre de patients dans le monde.

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