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Hépatologie
Hépatite alcoolique aiguë
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Les complications hépatiques de l’alcool sont un véritable problème de santé publique.

L’HAA est une forme sévère d’hépatopathie liée à l’alcool dont la mortalité à court terme peut atteindre 50 %.

L’évolution à long terme est conditionnée par la poursuite de l’intoxication alcoolique et l’apparition d’une cirrhose.

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L’incidence exacte de l’HAA est inconnue car son diagnostic impose une biopsie hépatique.

Néanmoins, l’incidence des décès par cirrhose alcoolique ou sans étiologie précisée était de 8 790 en 1993 et on peut estimer qu’un tiers des décès liés à la cirrhose alcoolique est dû à une hépatite alcoolique associée.

Afin d’infléchir cette évolution, il est fondamental de diagnostiquer précocement les formes minimes et modérées afin d’alerter les patients sur le risque d’évolution vers la cirrhose en cas de poursuite de l’intoxication.

En ce qui concerne les formes sévères, on peut espérer qu’une meilleure connaissance de la physiopathologie de l’atteinte hépatique liée à l’alcool permettra le développement de traitements spécifiques susceptibles d’améliorer le pronostic.

Anatomie pathologique :

A - DÉFINITION :

Le diagnostic d’HAA repose sur la présence de lésions de souffrance hépatocytaire (clarification, ballonnisation et nécrose hépatocytaire) associées à un infiltrat à polynucléaires neutrophiles au voisinage des hépatocytes altérés.

Les lésions sont focales, souvent multiples et sont centrées par des foyers de nécrose acidophile.

B - SIÈGE DES LÉSIONS :

Le siège préférentiel des lésions d’HAA est la région péricentrolobulaire (zone 3 de l’acinus) lorsque l’HAA survient sur un parenchyme antérieurement sain ou la périphérie des nodules hépatocytaires lorsque l’HAA se développe sur un foie cirrhotique.

C - LÉSIONS ASSOCIÉES :

Certains hépatocytes comportent des corps de Mallory.

Il s’agit d’amas rubanés, intracytoplasmiques très éosinophiles, formés de constituants du cytosquelette de l’hépatocyte. Ils sont présents en moyenne dans 65 % des cas, mais leur présence ne fait pas partie de la définition histologique de l’HAA et ils ne sont pas spécifiques.

Les diverses affections au cours desquelles existent des corps de Mallory sont les suivantes : carcinome hépatocellulaire, cirrhose biliaire primitive, maladie de Wilson, hépatite au maléate de périxilline (Pexidt), l’hépatite à l’amiodarone (Cordaronet), lésions hépatiques des courts-circuits intestinaux pour obésité, résection étendue du grêle, lésions hépatiques après amaigrissement important chez l’obèse.

L’HAA peut exister au cours des divers stades évolutifs de la maladie alcoolique du foie, stéatose, fibrose, cirrhose. Mais ni la stéatose ni la fibrose ne font partie de la définition de l’HAA.

L’infiltrat à polynucléaires neutrophiles est fréquemment associé à une infiltration par des cellules mononucléées et à une hyperplasie des cellules de Kupffer.

Une surcharge ferrique modérée intrakupfférienne et/ou intrahépatocytaire peut également être observée.

Certaines cellules hépatiques peuvent contenir des mitochondries géantes, inclusions intracytoplasmiques arrondies, très éosinophiles, mesurant 2 à 10 µm de diamètre.

Ces mégamitochondries sont des stigmates d’alcoolisme chronique et ne sont pas spécifiques de L’HAA.

Cependant, il a été constaté chez des patients ayant une HAA que la présence de mégamitochondries était associée à une forme clinique moins sévère et à une survie à 1 an supérieure par rapport aux patients ayant une HAA sans mégamitochondries.

D - FORMES PARTICULIÈRES :

Formes cholestatiques : dans certains cas, la ponction-biopsie hépatique (PBH) révèle la présence de thrombus biliaires abondants intracanaliculaires et intrahépatocytaires.

Dans une série comprenant 306 patients ayant une HAA histologiquement prouvée, 22 % des patients avaient une cholestase histologique sévère ou modérée.

L’intensité de la cholestase était corrélée de façon significative à la sévérité des altérations biologiques hépatiques, à la sévérité du score histologique et à la survie.

Hépatite alcoolique subaiguë sclérosante et hyaline : elle est caractérisée par une nécrose péricentrolobulaire associée à une fibrose précoce et extensive.

Cette fibrose efface la lumière des veines centrolobulaires. Cette lésion serait responsable d’une hypertension portale précoce.

E - ÉVOLUTION ET PRONOSTIC :

L’évolution à court et moyen termes des lésions histologiques d’HAA est mal connue car la répétition des biopsies hépatiques est difficilement concevable lors du suivi de ces patients.

Seul Galambos a étudié l’évolution histologique de 16 patients au décours de l’épisode aigu par des biopsies pendant 18 mois : la nécrose hépatocytaire et l’inflammation ne se sont pas améliorées pendant les 4 à 5 premières semaines d’hospitalisation bien que la stéatose ait diminué ou disparu ; cinq des 16 patients avaient repris une intoxication éthylique ; deux de ces cinq patients ont développé une cirrhose en 18 mois et trois avaient une HAA persistante à 1 an sans cirrhose ; chez les 11 patients sevrés, les lésions d’HAA se sont améliorées lentement, mais persistaient à 12 mois chez six patients ; deux patients ont développé une cirrhose à 12 et 14 mois ; enfin trois patients seulement présentaient une histologie hépatique normale entre 4 et 7 mois.

Ces observations suggèrent que l’HAA est longue à disparaître.

La corrélation entre la sévérité du score histologique et la survie n’est pas clairement établie.

Chez les patients ayant une HAA associée à une cirrhose, il a été montré que le score histologique avait une valeur pronostique indépendante sur la survie.

D’autre part, il a été constaté que l’index de prolifération épithéliale apprécié par la mise en évidence du proliferating cell nuclear antigen par anticorps monoclonaux était corrélé de façon significative à la survie.

Physiopathologie :

Les lésions hépatocytaires de l’HAA résultent de la production d’acétaldéhyde : produit de l’oxydation de l’alcool et de la production de radicaux libres dans les microsomes hépatiques par le cytochrome P 450 2E1, voie accessoire inductible de l’oxydation de l’alcool.

A - TOXICITÉ DE L’ACÉTALDÉHYDE :

L’acétaldéhyde peut se lier de façon covalente aux protéines microsomales hépatiques comprenant le cytochrome P450 2E1, à d’autres molécules telles que le collagène et à des protéines circulantes : albumine, hémoglobine et lipoprotéines pour former des complexes dénommés adduits.

Ces acétaldéhydes adduits peuvent être toxiques par le biais d’inhibitions enzymatiques, d’une réaction auto-immune responsable d’une inflammation et d’une agression hépatique, et d’une perturbation des fonctions microtubulaires.

Un des rôles clef de la fonction microtubulaire est le transport intracellulaire des protéines et leur sécrétion.

Chez le rat, une consommation chronique d’alcool retarde la sécrétion de protéines et entraîne une rétention hépatique.

L’augmentation intrahépatocytaire d’eau, d’électrolytes, de lipides et de protéines est responsable d’une augmentation du volume des hépatocytes.

B - PEROXYDATION LIPIDIQUE :

Les radicaux libres (radicaux superoxydes et hydroxyles) peuvent endommager de nombreux constituants cellulaires, les lipides, les protéines, les acides nucléiques, les acides aminés libres et les lipoprotéines.

Ces protéines modifiées par les radicaux libres vont être la cible d’une réaction cytotoxique à médiation cellulaire anticorps dépendante.

La chaîne respiratoire mitochondriale est également une cible majeure des radicaux libres qui altèrent son intégrité fonctionnelle.

C - CYTOKINES ET HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË :

L’acétaldéhyde et la peroxydation lipidique sont en outre à l’origine d’une cascade immuno-inflammatoire complexe en cours d’investigation et dont la plupart des aspects n’ont été étudiés qu’in vitro et chez l’animal.

Les étapes essentielles de cette cascade immuno-inflammatoire sont les suivantes. L’activation de la cellule de Kupffer est un événement essentiel dans l’initiation des lésions hépatiques liées à l’alcool.

L’alcool augmente l’endotoxinémie circulante d’origine intestinale et la concentration de fer non héminique dans les cellules de Kupffer.

Les endotoxines, le fer, l’acétaldéhyde et les radicaux libres jouent un rôle important dans l’activation du facteur nucléaire de transcription NF-jB dans les cellules de Kupffer, responsable de la libération par ces cellules de cytokines pro-inflammatoires dont le tumor necrosis factor (TNF)alpha.

Le TNF-alpha est probablement un facteur indispensable de progression de la maladie hépatique.

Le TNF-alpha entraîne la génération par les mitochondries hépatocytaires d’anions superoxydes toxiques responsables de la mort cellulaire par l’intermédiaire d’altérations de macromolécules critiques telles que l’acide désoxyribonucléique (ADN), des lipides et des protéines. Une déplétion en glutathion mitochondrial secondaire à la consommation d’alcool potentialise la production de radicaux libres et la nécrose hépatocytaire induites par le TNF-alpha.

En revanche, la restauration du glutathion mitochondrial par la S-adénosylméthionine favorise la résistance des hépatocytes au TNF-alpha.

Le TNF-alpha entraîne également l’activation de NF-jB dans les hépatocytes et, de là, l’expression de chimiokines recrutant les polynucléaires neutrophiles tels que l’interleukine (IL) 8 et le growth related oncogenes (GROa) et des molécules d’adhésion aboutissant à des perturbations de la microcirculation.

L’IL8 est également synthétisée par les cellules endothéliales et surtout par les monocytes/macrophages et les cellules de Kupffer en réponse à une variété de stimuli telle que le TNF-alpha, l’IL1 ou les endotoxines.

De plus, les neutrophiles euxmêmes peuvent produire de l’IL8, entraînant une stimulation autocrine.

Les polynucléaires neutrophiles recrutés par l’IL8 vont être activés par diverses substances solubles, en particulier l’IL8, le TNF-alpha, le platelet activating factor (PAF).

Le polynucléaire neutrophile contient trois types d’organelles intracellulaires : les granules primaires (azurophiles) riches en myéloperoxydase, protéinases (dont l’élastase) et hydrolases ; les granules secondaires (spécifiques) riches en lysozymes, collagénase, lactoferrine, vitamine B12 binding protein ; les petites organelles cellulaires riches en gélatinase et hydrolases.

Les polynucléaires activés vont synthétiser, au sein de leurs granules, des produits néoformés (PAF, leucotriène B4, IL8, prostaglandine E2).

Ces différentes molécules engendrent une réaction inflammatoire, le recrutement de nouveaux polynucléaires neutrophiles et d’autres cellules immunitaires, et la destruction de micro-organismes ou de tissus.

Le polynucléaire possède un complexe enzymatique membranaire particulier, la nicotinamideadénosine- dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase, qui participe à la synthèse d’ions superoxydes, de peroxydes d’hydrogène et radicaux hydroxyles.

Après activation du polynucléaire neutrophile, ces différents composés, en particulier le peroxyde d’hydrogène, jouent un rôle majeur dans la destruction tissulaire.

L’action de ces composés associés aux enzymes contenues dans les granules confèrent aux polynucléaires neutrophiles un formidable potentiel destructeur.

Des faits expérimentaux récents suggérant que des antagonistes du TNF-alpha peuvent diminuer l’importance des lésions hépatocytaires liées à l’alcool renforcent la responsabilité de cette cascade immuno-inflammatoire dans la pathogénie de l’HAA.

Ces données expérimentales doivent certes être confirmées chez l’homme.

Cependant, certains résultats obtenus chez l’homme sont déjà en accord avec les faits rapportés in vitro.

En effet, des taux élevés de TNF-alpha plasmatiques ont été constatés chez des patients ayant une cirrhose alcoolique et une hépatite alcoolique aiguë sévère.

Il a été établi chez les patients ayant une hépatite alcoolique aiguë que les taux plasmatiques du TNF-alpha, du rapport récepteur soluble du TNF-alpha p5/récepteur soluble p75 et de l’IL8 étaient corrélés aux paramètres témoignant de la sévérité de l’atteinte hépatique : taux de prothrombine (TP), bilirubinémie totale, classification de Child-Pugh, score de Maddrey.

En outre, l’intérêt pronostique de ces cytokines sur la survie a été démontré en analyse unidimensionnelle.

D - HÉPATOTOXICITÉ SÉLECTIVE CENTROLOBULAIRE DE L’ÉTHANOL :

L’atteinte alcoolique du foie commence et prédomine dans la région centrolobulaire, zone 3 de l’acinus hépatique, qui est exposée aux pressions d’oxygène les plus basses.

Il a été postulé que l’effet délétère accru de l’éthanol dans cette région serait dû à l’hypoxie qui résulterait d’une consommation hépatique en oxygène induite par l’éthanol.

Les hépatocytes de la zone 3 contiennent plus de réticulum endoplasmique et de cytochrome P450 2E1 que les hépatocytes des autres zones, ce qui suggère que la zone 3 est la région du métabolisme maximal de l’alcool.

Prévalence :

L’estimation idéale non biaisée de la prévalence de l’HAA est impossible à obtenir dans une population générale de buveurs, car elle ne pourrait reposer que sur des constatations obtenues par PBH.

La prévalence observée de l’HAA dans les différents travaux de la littérature varie de 0 à 53 %.

La diversité des chiffres présentés dans la littérature peut s’expliquer par plusieurs facteurs :

– la variabilité de la définition de l’HAA dans les différents travaux la concernant.

Dans un travail non publié, nous avons étudié 533 patients buvant plus de 50 g d’alcool par jour depuis au moins 1 an et ayant eu une biopsie intercostale. Un score histologique de l’HAA allant de 0 à 8 points a été établi à partir de cinq lésions histologiques élémentaires (ballonnisation, clarification, nécrose acidophile, corps de Mallory, infiltrats à polynucléaires), de même qu’un score histologique de fibrose et un score histologique de stéatose.

Toutes les biopsies ont été analysées par deux observateurs indépendants.

La prévalence de l’HAA pour un score supérieur ou égal à 1, c’est-à-dire pour une définition minimale de l’HAA, était de 18 % chez les patients sans cirrhose et de 65 % chez les patients ayant une cirrhose.

La prévalence de l’HAA pour un score supérieur ou égal à 3, c’est-à-dire pour une définition plus sévère de l’HAA histologique, était de 10 % chez les patients sans cirrhose et de 44 % chez les patients avec cirrhose ;

– la diversité des sujets ayant eu une PBH.

Le seuil de la consommation d’alcool et sa durée pour l’indication de la PBH variaient d’une étude à l’autre.

Les HAA sévères ayant des troubles de l’hémostase contre-indiquant la biopsie transpariétale sont également sous-estimées dans les études n’utilisant pas la biopsie transjugulaire ;

– la variabilité liée à la biopsie du fait de son siège ou de sa taille ;

– l’interprétation différente de la biopsie d’un anatomopathologiste à l’autre.

Manifestations cliniques :

L’hépatite alcoolique peut varier dans sa présentation depuis une maladie légère anictérique jusqu’à une maladie fulminante qui peut être fatale.

Les formes mineures de l’HAA, beaucoup plus fréquentes que les formes majeures, peuvent être découvertes lors d’une hospitalisation pour une complication liée à l’alcoolisme chronique (delirium tremens, polynévrite des membres inférieurs, accident de la voie publique, troubles digestifs, pneumonie) ou lors d’un examen systématique par la présence d’une hépatomégalie et/ou d’anomalies modérées des tests hépatiques.

Les formes modérées et sévères sont généralement associées à une cirrhose qu’elles peuvent révéler par la survenue d’un ictère, d’une ascite, d’une encéphalopathie, d’une rupture de varices oesophagiennes.

L’interrogatoire du patient ou de son entourage ne retrouve que rarement la notion d’excès massif et fréquent de boissons alcoolisées, précédant la survenue de l’HAA.

Dans la forme clinique complète sont associés des douleurs abdominales (hypocondre droit, épigastre) parfois vives, une fièvre sans infection apparente, un ictère non prurigineux.

Il existe une hépatomégalie ferme ou dure, parfois sensible.

Une ascite, une splénomégalie, une circulation veineuse collatérale, des angiomes stellaires sont rares en l’absence d’une cirrhose associée. L’examen peut retrouver une encéphalopathie.

La dénutrition est fréquente en cas d’HAA.

Mendenhall et al ont utilisé, pour évaluer l’état nutritionnel, un score comprenant, en plus des variables classiques (épaisseur des plis cutanés tricipitaux, bicipitaux, sous-scapulaires, iliaques, l’aire musculaire brachiale, l’index créatinine/taille, le poids en pourcentage du poids idéal, l’albumine, le retinol binding protein, la préalbumine, la transferrine, les réactions cutanées à divers antigènes, le taux des lymphocytes), la force musculaire des mains droite et gauche.

Les valeurs observées étaient exprimées en pourcentage de la valeur normale et la moyenne des divers paramètres était effectuée.

Un score d’une valeur supérieure à 80 % de la valeur normale correspondait à une dénutrition discrète, une valeur comprise entre 60 et 79 % de la valeur normale correspondait à une dénutrition modérée et une valeur inférieure à 60 % correspondait à une dénutrition sévère.

Deux cent soixante et onze patients ayant une HAA caractérisée par une bilirubinémie totale supérieure à 50 mg/L ont été étudiés : 3,7 % des patients avaient une dénutrition discrète, 48,3 % une dénutrition modérée et 48 % une dénutrition sévère.

Malheureusement, 45 % seulement des patients avaient eu une PBH. Parmi eux, 42 % avaient une HAA sans cirrhose, 32 % une HAA associée à une cirrhose et 26 % n’avaient qu’une cirrhose.

Examens biologiques :

Dans une étude concernant 1 026 patients ayant une maladie alcoolique du foie histologiquement prouvée, nous avons défini les profils biologiques des divers stades d’atteinte hépatique.

Six groupes ont été étudiés : les patients ayant un foie histologiquement normal, une stéatose pure, une fibrose, une HAA sans cirrhose, une cirrhose sans HAA et une cirrhose avec HAA.

Chez les patients ayant une HAA sans cirrhose, l’activité sérique des aspartates aminotransférases (ASAT) était augmentée dans 93 % des cas.

L’augmentation moyenne était à 4,2 N et seulement 29 % des patients avaient une activité sérique supérieure à 5 N.

L’activité sérique des ASAT des patients ayant une HAA sans cirrhose était supérieure à celle des patients ayant un foie histologiquement normal (p < 0,001), une stéatose (p < 0,01) et une fibrose (p < 0,05).

La concentration sérique des gammaglutamyl-transpeptidases (cGT) était à 15,4 N ; elle n’était pas différente de celle des patients ayant une cirrhose avec HAA, mais était supérieure à celle des quatre autres groupes.

La bilirubinémie totale était supérieure à celle des patients ayant un foie histologiquement normal (p < 0,001) mais était inférieure à celle des patients ayant une cirrhose avec ou sans HAA (p < 0,001).

Le TP moyen était à 92 % : il était supérieur (p < 0,001) à celui des patients ayant une cirrhose avec ou sans HAA, mais inférieur à celui des patients ayant un foie histologiquement normal (p < 0,05).

Cependant, 43 % des patients avaient encore un TP à 100 %.

Les patients ayant une cirrhose associée à une HAA avaient le taux le plus élevé de leucocytes.

Celui-ci était supérieur (p < 0,001) à celui des patients ayant une stéatose.

Trente-huit pour cent des patients ayant une cirrhose associée à une HAA avaient une leucocytose supérieure à 10 000.

L’activité sérique des transaminases était à 4,2 N ce qui n’était pas différent de l’activité sérique des transaminases des patients ayant une HAA sans cirrhose, mais cette activité était supérieure à celle des quatre autres groupes, y compris à celle des patients ayant une cirrhose sans HAA.

Seulement 27 % des patients avaient une activité sérique des ASAT supérieure à 5 N.

Les cGT étaient à 15 N et étaient supérieures au chiffre des patients ayant un foie histologiquement normal ou une stéatose (p < 0,001).

La bilirubinémie était significativement augmentée par rapport aux cinq autres groupes, y compris par rapport aux patients ayant une cirrhose sans HAA (p < 0,001)).

Les phosphatases alcalines étaient à 1,25 N et étaient significativement plus élevées que dans les cinq autres groupes (p < 0,001).

En revanche, l’albumine et le TP étaient plus bas par rapport aux quatre autres groupes de patients sans cirrhose (p < 0,001). Vingt-cinq pour cent des patients avaient un bloc bêtagamma.

En conclusion, aucun de ces paramètres biologiques ne permet d’identifier une HAA sans cirrhose parmi les divers stades d’atteinte hépatique, ni de distinguer une HAA sur cirrhose d’une cirrhose sans HAA.

Examens morphologiques :

Ni l’échographie ni le scanner ne sont utiles pour établir le diagnostic d’HAA.

A - DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE :

Pour affirmer le diagnostic d’HAA, une biopsie hépatique est indispensable.

Elle sera réalisée par voie transpariétale ou par voie transjugulaire en cas de troubles de l’hémostase ou d’ascite importante.

B - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :

L’HAA peut simuler une hépatite médicamenteuse ou virale, un carcinome hépatocellulaire sur cirrhose, une urgence chirurgicale abdominale et, rarement dans sa forme cholestatique, une angiocholite conduisant à une intervention chirurgicale qui serait injustifiée et dangereuse.

La recherche de médicaments hépatotoxiques, l’existence ou non d’une intoxication alcoolique (maladie de Dupuytren, signes neurologiques d’alcoolisme, macrocytose), les caractères de la cytolyse (supérieure à 20 fois la normale et prédominance sur les alanines aminotransférases [ALAT] en cas d’hépatite virale), l’étude des marqueurs viraux, l’échographie et l’histologie hépatique permettent habituellement de déterminer l’origine virale, toxique, tumorale ou alcoolique des lésions.

Dans de rares cas, une échoendoscopie est nécessaire pour éliminer une cholestase extrahépatique afin d’éviter une laparotomie.

Évolution et pronostic :

A - ÉVOLUTION IMMÉDIATE :

Une des caractéristiques de l’HAA est son aggravation pendant les 10 à 15 premiers jours d’hospitalisation, même si la consommation d’alcool a cessé.

Soixante pour cent de la mortalité précoce est observée pendant les 2 premières semaines.

L’évolution à court terme varie considérablement et dépend de la sévérité des lésions hépatiques établie sur des paramètres cliniques et paracliniques.

Afin de mieux appréhender l’évolution à court terme, Maddrey et al, grâce à une analyse discriminante, ont établi un index pronostique utilisant la bilirubinémie et le TP : bilirubinémie (mg/dL) + 4,6 X TP malade (s) ; 75 % (6/8) des patients traités par placebo dans leur essai évaluant l’efficacité de la corticothérapie et ayant un index pronostique supérieur à 93 sont décédés dans les 30 jours. Mendenhall et al ont défini trois groupes de gravité croissante en fonction du taux de bilirubine et du TP :

– les HAA d’intensité légère définies par une bilirubinémie inférieure ou égale à 50 mg/L ;

– les HAA d’intensité modérée définies par une bilirubinémie supérieure à 50 mg/L et un TP normal ou dont l’allongement par rapport au témoin était inférieur à 4 secondes après vitamine K ;

– les HAA sévères définies par une bilirubinémie supérieure à 50 mg/L et un allongement du TP supérieur à 4 secondes par rapport au témoin après vitamine K.

L’étude de l’évolution spontanée de ces trois formes de gravité montre que 89 patients ayant une HAA histologiquement prouvée (38 %) sur cirrhose et une bilirubinémie inférieure ou égale à 50 mg/L, avaient une mortalité nulle à 30 jours ; le taux de mortalité, estimé par la méthode de Kaplan-Meier, des patients ayant une HAA sévère était plus important (29 %) que celui des patients ayant une HAA modérée (13 %) (p < 0,0001) ; la mortalité était plus élevée chez les patients ayant une encéphalopathie, 29,4 % contre 9,6 % chez des patients sans encéphalopathie (p < 0,005) et chez les patients ayant une malnutrition sévère (50 %) que chez les patients ayant une malnutrition légère (10,9 %) (p < 0,005).

Les signes cliniques d’insuffisance hépatique et d’hypertension portale (encéphalopathie hépatique, ascite, hémorragie par rupture de varices oesophagiennes) étaient présents respectivement chez 91 %, 63 % et 37 % des cas fatals.

Le temps d’hépaplastine, le taux de globules blancs, l’âge et la créatinine seraient des facteurs prédictifs indépendants de la survie à court terme. Un index pronostique établi à partir des valeurs de ces paramètres avait, dans une étude récente, une sensibilité de 78 %, une spécificité de 89 %, une valeur prédictive positive de 78 %, une valeur prédictive négative de 89 % pour prédire la mortalité précoce des patients ayant une HAA.

B - ÉVOLUTION À LONG TERME :

L’évolution à long terme de l’HAA est mal connue et difficile à établir du fait du problème de suivi de ces patients souvent peu compliants et de la qualité du recueil des données concernant le sevrage.

Dans la série de Galambos et al, parmi les 61 patients porteurs d’une HAA sans cirrhose, suivis pendant une période de 0,5 à 9 ans, 38 % ont développé une cirrhose, 52 % avaient des lésions persistantes d’HAA, tandis que dans 10 % des cas, les lésions avaient complètement régressé.

Une histologie hépatique normale n’a été constatée que chez les patients abstinents, mais l’abstinence ne garantissait pas la régression des lésions.

Ainsi, parmi les patients qui ne consommaient plus d’alcool, 27 % présentaient une histologie normale, 55 % des lésions d’HAA persistantes et 18 % une cirrhose.

Sorensen et al ont suivi pendant 10 à 13 ans, 258 alcooliques sans cirrhose sur la première biopsie ; 38 cirrhoses sont apparues dans cette période ; le risque de développer une cirrhose était neuf fois plus élevé chez les patients ayant une stéatose et une HAA que chez les patients sans stéatose et sans HAA ; une consommation quotidienne d’alcool avant la première biopsie était accompagnée d’un taux plus élevé de cirrhose qu’une consommation intermittente ; la relation entre la présence d’une stéatose et d’une HAA, et la survenue d’une cirrhose persistait quand les caractéristiques de l’intoxication alcoolique avant la première biopsie étaient prises en compte.

En ce qui concerne la survie, Alexander a le premier montré, dans une étude rétrospective concernant 164 patients ayant une HAA, que la survie à 5 ans était dépendante de la présence d’une cirrhose sousjacente, d’une ascite et du sevrage.

Le taux de survie à 7 ans était de 80 % chez les patients ayant réduit leur ingestion d’alcool et de 50 % chez ceux qui avaient continué à boire. La survie à long terme des patients porteurs d’une HAA dépend également de la sévérité de l’atteinte initiale.

Il a été observé que le taux de survie à 1 an des patients porteurs d’une HAA légère selon la définition donnée était de 91 %, celui des HAA d’intensité modérée de 75 % et celui des HAA d’intensité sévère de 41 % (p < 0,006). L’étude du Veterans Administration Cooperative Study Group est la seule à prendre en compte l’ensemble des facteurs pronostiques identifiés.

Dans ce travail, la survie à 4 ans des patients ayant une HAA était de 58 % et celle des patients ayant une HAA sur cirrhose de 35 %.

Les variables ayant une valeur pronostique indépendante sur la survie étaient chez les patients ayant une HAA, l’ascite (p < 0,02), le taux des ALAT (p < 0,02), la sévérité clinique de l’atteinte hépatique évaluée par la fonction discriminante de Maddrey et la classification de Child-Turcott (p < 0,006), la consommation initiale d’alcool (p < 0,009) et la poursuite de l’intoxication (p < 0,008).

Chez les patients ayant une HAA sur cirrhose, les variables ayant une valeur pronostique indépendante étaient le rapport ASAT/ALAT (p < 0,03), la consommation initiale d’alcool (p < 0,04), la sévérité du score histologique (p < 0,002), l’âge (p < 0,0001) et la sévérité clinique de l’atteinte hépatique (p < 0,0001).

Traitement :

A - ARRÊT DE LA CONSOMMATION D’ALCOOL :

Le traitement de l’HAA comporte tout d’abord l’arrêt total et définitif des boissons alcoolisées.

Cette mesure permet la disparition des lésions histologiques mineures.

La suppression de l’alcool nécessite une prise en charge, de préférence hospitalière et en milieu spécialisé, où un bilan de la maladie alcoolique est effectué ainsi que la PBH indispensable au diagnostic et à l’évaluation pronostique.

Secondairement, des consultations régulières avec le médecin généraliste, une surveillance biologique (volume globulaire moyen [VGM], cGT, ASAT), un soutien psychiatrique où l’insertion dans un groupe d’anciens buveurs peut permettre d’obtenir et de maintenir un sevrage à long terme.

B - TRAITEMENT SPÉCIFIQUE :

1- Diversité des traitements expérimentés :

Dans les formes graves, différents traitements ont été évalués dans les essais randomisés : corticoïdes, stéroïdes anabolisants, perfusion intraveineuse d’insuline et de glucagon, antifibrosants : colchicine, D-pénicillamine ; hépatoprotecteurs : cianidanol, acide alphalipoïque, silymarine ; propylthio-uracile.

La majorité de ces études pose des problèmes méthodologiques rendant l’interprétation des résultats difficile.

Les critères d’inclusion sont disparates et ne comportent que rarement de preuve histologique de l’HAA.

L’existence fréquente d’une cirrhose associée ne permet pas de distinguer la responsabilité de la cirrhose et de l’HAA dans la mortalité.

Le nombre des patients inclus dans ces essais est souvent faible ; de ce fait, le risque de conclure à tort à une absence de différence significative est grand, que ce soit en ce qui concerne le critère de jugement ou la comparaison des covariables pouvant avoir une valeur pronostique.

Enfin, ces études ne peuvent être comparées, la gravité initiale des malades différant beaucoup de l’une à l’autre. Parmi les 31 essais randomisés publiés, seuls sept d’entre eux ont montré une efficacité d’un traitement sur la survie soit à court terme, soit à moyen terme.

En dehors de la corticothérapie, un seul essai a montré une efficacité sur la survie à court terme.

Il s’agit d’un essai ayant évalué l’efficacité de l’insuline et du glucagon en perfusion intraveineuse ; la justification de cette association thérapeutique repose sur le fait que l’apport d’insuline et de glucagon par le sang portal est important pour le maintien de la trophicité hépatique ; ce traitement comporte un risque d’hypoglycémie grave et impose une surveillance pluriquotidienne de la glycémie.

2- Corticothérapie :

En ce qui concerne la corticothérapie, parmi les 13 essais publiés, quatre ont mis en évidence une efficacité sur la survie à court terme.

Néanmoins, les deux premiers essais provenant de la même équipe concernent un petit nombre de patients ; seule l’étude de Helman retient une définition histologique de l’HAA comme critère d’inclusion ; l’étude de Lesesne et al n’est pas une étude en double aveugle : la mortalité du groupe témoin est remarquablement élevée (100 %), les malades non traités étaient vraisemblablement plus graves que les malades traités, comme en témoignent leur âge plus avancé et leur bilirubinémie plus élevée à l’entrée dans l’étude.

Carithers et al ont comparé l’effet sur la survie à 28 jours de 32 mg de méthylprednisolone par jour pendant 4 semaines et d’un placebo.

Les critères d’inclusion dans l’étude étaient l’existence d’un index corrigé de Maddrey supérieur à 32 (bilirubine [µmol/L]/17 + 4,6 (TP du malade [s] - TP du contrôle [s]) et/ou la présence d’une encéphalopathie.

La mortalité à 28 jours était de 6 % dans le groupe traité et de 35 % dans le groupe placebo (p < 0,006).

Chez les encéphalopathes, elle était de 7 % dans le groupe traité et de 47 % dans le groupe placebo (p < 0,05).

Dans l’étude de Ramond, les critères d’inclusion concernant la sévérité de l’atteinte étaient les mêmes.

La preuve histologique de l’HAA était exigée. Le taux cumulé de survie à 2 mois était significativement plus élevé chez les patients traités par 40 mg/j de prednisolone pendant 1 mois (88 % ± 5 %) que chez les patients sous placebo (45 % ± 8 %) : p < 0,001.

Le taux de survie à 6 mois était de 84 % ± 6 % dans le groupe traité et 45 % ± 9 % dans le groupe placebo (p < 0,002).

Trois des quatre métaanalyses publiées sous forme d’articles ont également conclu à l’intérêt de la corticothérapie dans les formes sévères d’HAA.

Plusieurs complications ont été constatées pendant le traitement : troubles de la glycorégulation, infections, ulcères et hémorragies gastroduodénales, symptômes psychiatriques.

Un cas de pancréatite aiguë a été également rapporté. Néanmoins, ces complications n’étaient pas significativement supérieures dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle.

Les facteurs prédictifs d’une bonne réponse à la corticothérapie ont été définis.

Les valeurs pronostiques de six lésions histologiques ont été analysées de manière semi-quantitative (ballonnisation, nécrose acidophile, corps de Mallory, infiltrat à polynucléaires, cholestase et intensité de l’HAA) chez 93 malades traités.

Les malades ayant un infiltrat hépatique important de polynucléaires avaient une survie à 1 an (76 %) significativement supérieure à celle des malades ayant un infiltrat discret de polynucléaires (53 %) (p = 0,05). Les malades ayant un nombre de polynucléaires neutrophiles sanguins supérieur à 5 500/mm3 avaient une survie à 1 an supérieure à ceux ayant un nombre de polynucléaires neutrophiles sanguins inférieur à 5 500/mm3 (77 % versus 40 %) (p = 0,003).

La valeur pronostique indépendante de ces variables a été démontrée à l’aide d’un modèle de Cox.

Du fait de ces résultats, dans les formes sévères définies par un index de Maddrey supérieur à 32 ou la présence d’une encéphalopathie, on prescrit, chez ces patients, de la prednisolone à la posologie de 40 mg/j pendant 1 mois.

3- Traitement modifiant la survie à moyen terme :

Deux essais ont montré l’efficacité d’un traitement sur la survie à moyen terme.

Il s’agit d’un essai ayant montré une amélioration de la survie à 2 ans dans un sous-groupe de patients de gravité modérée, traité par oxandrolone pendant 30 jours, par rapport à un groupe traité par placebo.

Dans cette étude, aucun effet secondaire grave (carcinome hépatocellulaire ou péliose) des stéroïdes anabolisants n’a été rapporté. Le deuxième essai a évalué l’efficacité d’un antithyroïdien de synthèse, le propylthio-uracile, chez des patients ayant une maladie alcoolique du foie ; dans le sous-groupe des patients ayant une HAA et étant compliants au traitement, le propylthio-uracile réduisait la mortalité à 2 ans de 57 % par rapport au placebo.

Le but de ce traitement était de diminuer la consommation d’oxygène par le foie, l’administration chronique d’alcool augmentant chez le rat la consommation d’oxygène et la susceptibilité à l’hypoxie des cellules hépatiques.

Ces résultats sont certes encourageants, mais d’autres études randomisées portant sur des cas d’HAA prouvée histologiquement et de gravité bien définie sont nécessaires pour confirmer l’efficacité sur la mortalité à moyen terme de ces traitements.

C - ASSISTANCE NUTRITIONNELLE :

La prise en charge nutritionnelle est une des phases essentielles du traitement de l’HAA.

En effet, la dénutrition augmente avec la gravité de l’atteinte hépatique.

Elle pourrait majorer les altérations des structures et des fonctions cellulaires hépatiques et deux études ont démontré la valeur pronostique indépendante de l’état nutritionnel au cours de l’insuffisance hépatique.

Au cours de l’HAA, l’assistance nutritionnelle doit corriger la dénutrition, améliorer la fonction hépatique et prolonger la survie.

Ces objectifs n’ont que rarement été atteints dans les essais thérapeutiques randomisés ayant évalué l’intérêt d’une nutrition parentérale ou d’une nutrition entérale à débit continu chez les patients ayant une hépatopathie alcoolique sévère. Des raisons méthodologiques, en particulier la faiblesse des effectifs étudiés, expliquent probablement ces résultats.

D’autre part, l’histologie hépatique était rarement exigée, et de ce fait la prévalence des HAA inclues dans ces études reste imprécise.

Néanmoins, bien que l’efficacité d’une supplémentation nutritionnelle n’ait pas été formellement démontrée chez ces patients, elle est vraisemblable. Une assistance nutritionnelle chez les patients ayant un apport oral insuffisant semble en effet augmenter le taux des protéines viscérales et améliorer la fonction hépatique.

Il n’existe pas d’essai randomisé ayant comparé une supplémentation nutritionnelle administrée par voie parentérale à une supplémentation nutritionnelle administrée par voie entérale à débit continu.

Les résultats rapportés avec ces deux méthodes ne permettent pas actuellement de conclure à la supériorité de l’une par rapport à l’autre.

De ce fait, les critères de choix de la voie d’administration sont les critères habituels.

La voie entérale doit être préférée à la voie parentérale lorsque l’état du tube digestif, la conscience du patient et les contraintes de la rétention hydrique le permettent.

Une supplémentation nutritionnelle administrée par voie orale, éventuellement associée à des stéroïdes anabolisants, peut avoir un effet favorable sur la survie et la sévérité de l’atteinte hépatique de patients ayant une hépatite alcoolique caractérisée par une bilirubinémie supérieure à 50 mg/L, modérément dénutris et pouvant adhérer à la prescription diététique.

En outre, chez les patients ayant une HAA associée à une cirrhose, il est important de tenir compte des anomalies du métabolisme des nutriments lors de la prescription diététique.

En effet, les conséquences métaboliques du jeûne étant plus précoces chez ces patients que chez le sujet non cirrhotique, l’influence bénéfique sur la balance azotée de la fragmentation de repas mieux répartis dans la journée a été démontrée.

D - TRANSPLANTATION HÉPATIQUE :

Bien que la maladie alcoolique du foie ne soit pas une contreindication à la transplantation, un patient hospitalisé pour HAA sévère n’a pas le délai de sevrage requis et fixé à 6 mois lui permettant d’être transplanté dans les meilleurs délais.

Cependant, il a été constaté qu’une durée de sevrage inférieure ou égale à 1 an n’était pas prédictive de la survie, bien qu’associée à un plus grand nombre de défaillance viscérale.

En outre, dans une courte série de patients transplantés, la survie à long terme de patients ayant une HAA sévère a été rapportée, comparable à celle de patients ayant une cirrhose sans HAA ou avec une HAA modérée.

Des données sur un plus grand nombre de patients sont indispensables pour étendre cette indication en semi-urgence.

En revanche, à distance de l’épisode aigu, la transplantation hépatique devrait être systématiquement discutée chez les malades abstinents n’ayant aucune amélioration.

En effet, l’étude de la survie à long terme des malades ayant une HAA sévère a montré qu’il n’existait plus, à 2 ans, de différence significative de survie entre les groupes traités par corticoïdes et les groupes non traités.

E - MESURES THÉRAPEUTIQUES ASSOCIÉES :

Ces mesures comportent le traitement curatif ou préventif des complications : ascite (régime sans sel, diurétiques, ponction d’ascite) ; encéphalopathie (lactulose, antiseptiques intestinaux : Néomycinet) ; infections (antibiothérapie à large spectre) ; hémorragie digestive secondaire à une hypertension portale (sclérothérapie, ligature, bêtabloquants) ou à des ulcérations aiguës gastroduodénales (inhibiteurs de la pompe à protons).

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