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Hépatologie
Hémochromatose
Cours d'Hépatologie
 


 

Définition :

L’hémochromatose est une affection caractérisée par une hyperabsorption digestive de fer, génétiquement transmise comme une maladie autosomique récessive et déterminée par le gène HFE, situé sur le chromosome 6.

Cette définition, qui n’implique nullement une surcharge massive en fer, couvre l’ensemble du champ d’expression de la maladie depuis les formes asymptomatiques (à l’extrême, sans excès hépatique en fer) jusqu’au tableau historique, et n’exclut pas la possible implication de facteurs génétiques accessoires ou de facteurs d’environnement.

C’est l’école française qui a mis en évidence l’entité anatomoclinique correspondant à l’hémochromatose.

Trousseau, en 1865, et Troisier, en 1871, décrivent en effet la cirrhose pigmentaire accompagnée de diabète sucré.

Mais c’est von Recklinghausen qui, en 1889, propose le terme d’« hémochromatose », impliquant la notion d’un pigment venant du sang et se déposant dans les tissus.

En 1935, Sheldon rapporte les premières formes familiales et suggère le rôle de l’hérédité.

À partir de 1969, le concept de maladie génétique récessive se fait jour et c’est la mise en évidence en 1975, par M Simon et al, d’une association entre certains antigènes leucocytaires d’histocompatibilité (HLA : human leucocyte antigen) et les formes d’apparence idiopathique d’hémochromatose, qui établit définitivement la nature génétique de la maladie.

La découverte du gène HFE par Feder et al en 1996 constitue enfin une étape majeure dans la prise en charge et le démembrement des surcharges en fer.

L’hémochromatose, ainsi définie, se démarque des autres situations de surcharge chronique en fer, qui ne doivent plus être dénommées « hémochromatoses secondaires » mais « surcharges en fer secondaires ».

Physiopathologie :

A - MÉTABOLISME NORMAL DU FER :

Le fer est un élément essentiel du métabolisme humain car il est impliqué dans le transport de l’oxygène (hémoglobine, myoglobine) et des électrons (cytochromes) et cofacteur de nombreuses enzymes.

Le contenu total en fer de l’organisme humain est normalement de l’ordre de 4 g, principalement localisés dans l’hémoglobine (60 %) et dans les compartiments de stockage (25 % dans le foie, la rate et la moelle osseuse).

Dix pour cent se situent dans le muscle squelettique (myoglobine).

Le fer total de l’organisme est normalement maintenu à une quantité constante par une balance entre la quantité absorbée et la quantité perdue.

Les pertes martiales (1 mg/j) se font essentiellement par la desquamation des cellules intestinales épithéliales.

De plus petites quantités sont perdues via la bile, la peau (desquamation cellulaire et sueur) ou l’urine.

Par ailleurs, il existe une perte intestinale minime de sang.

Chez l’adulte normal, ces pertes sont équilibrées par l’absorption du fer alimentaire (1 à 2 mg/j, correspondant à environ 10 % du contenu martial d’un régime normal).

L’absorption du fer se situe essentiellement dans la partie proximale du grêle (duodénum et haut jéjunum).

Elle est modulée par des facteurs luminaux (contenu martial alimentaire, forme physicochimique du fer, sécrétions gastrointestinales) et des facteurs cellulaires.

L’absorption martiale par les entérocytes implique classiquement deux étapes : la captation du fer à partir de la lumière intestinale par la cellule (captation muqueuse), puis son relargage de l’entérocyte vers le courant circulatoire (transfert muqueux).

L’absorption intestinale est le mécanisme clé de l’homéostasie martiale.

Deux facteurs principaux

– le niveau du stock en fer de l’organisme et le niveau d’érythropoïèse

– la régulent.

Une relation inverse existe entre la quantité totale de fer de l’organisme et l’absorption du fer, alors que l’accroissement de l’activité érythropoïétique (par saignement ou hémolyse) induit une augmentation de l’absorption intestinale en fer.

Les signaux permettant cette régulation fine de l’absorption du fer ne sont pas connus.

B - MÉCANISMES DE CONSTITUTION DE LA SURCHARGE :

Les mécanismes précis de constitution de la surcharge en fer dans l’hémochromatose demeurent encore mal compris. Trois questions principales sont posées.

1- Lien surcharge en fer-gène « HFE » :

Le gène de l’hémochromatose a été localisé, il y a une vingtaine d’années, sur le bras court du chromosome 6 en étroite liaison avec les gènes HLA de classe I.

La mise en évidence de cette association a permis la démonstration du mode de transmission autosomal récessif de l’affection.

En 1996, Feder et al ont cloné un gène qu’ils ont dénommé HLA-H et dont une des mutations, C282Y, est très fortement associée à l’hémochromatose.

De ce fait, HLA-H a été rapidement considéré comme le (ou un) gène de l’hémochromatose et rebaptisé comme tel du sigle HFE.

Le gène HFE est situé physiquement plus à distance du gène HLA-A qu’on le supposait, puisque 4,5 Mb le séparent d’HLA-A.

Toutefois, la distance génétique entre les deux gènes est de l’ordre du centimorgan, ce qui est faible et témoigne du caractère particulièrement conservé de cette partie du chromosome 6.

La protéine HFE est faite de 343 acides aminés et présente d’importantes similitudes avec les protéines du complexe HLA de classe I.

Une mutation, C282Y, a été retrouvée à l’état homozygote chez 83 % des patients de l’étude initiale.

Il s’agit d’une mutation G ® A en position 845 sur le gène HFE avec, pour conséquence sur la protéine, le remplacement de la cystéine (C) 282 par une tyrosine (Y). Une autre mutation, H63D, a été décrite.

Il s’agit d’une mutation G ® C en position 845 sur le gène HFE avec, pour conséquence sur la protéine, le remplacement de l’histidine (H) 63 par un acide aspartique (D). Elle est en complet déséquilibre de liaison avec la mutation C282Y, c’est-à-dire que H63D et C282Y sont exclusives l’une de l’autre sur un même chromosome.

Depuis 1996, un certain nombre d’arguments sont venus confirmer que le gène HFE correspond bien au gène de l’hémochromatose :

– la forte proportion d’homozygotes C282Y chez les patients présentant un phénotype d’hémochromatose a été confirmée dans toutes les séries ;

– la structure prédite de la protéine montre une forte homologie avec les protéines HLA de classe I et assigne un rôle important à la mutation C282Y, puisque cette mutation abolit un pont disulfure indispensable à la liaison de la protéine avec la bêta-2-microglobuline.

Or, la souris déficiente en bêta-2-microglobuline présente une surcharge en fer spontanée qui ressemble à la maladie humaine ;

– la souris déficiente HFE présente également une surcharge parenchymateuse en fer. Les acides ribonucléiques messagers (ARNm) de HFE sont présents dans presque tous les tissus.

La protéine a été localisée à la surface des cellules du tractus digestif, uniquement en basolatéral pour les cellules polarisées.

Dans les entérocytes des cryptes de l’intestin grêle, lieu de l’absorption du fer, la distribution est particulière, sous forme d’amas intracytoplasmiques périnucléaires.

La synthèse de la protéine a été étudiée dans des lignées cellulaires transfectées.

Il s’agit d’une glycoprotéine, qui s’associe à la béta- 2-microglobuline dans l’appareil de Golgi pour être ensuite exprimée à la surface de la cellule.

La mutation C282Y, mais non la mutation H63D, empêche cette association et entraîne la rétention de la protéine dans l’appareil de Golgi.

Enfin, il a été démontré que dans le placenta, HFE s’associe avec la bêta-2-microglobuline et le récepteur de la transferrine pour former un complexe de haut poids moléculaire et diminue l’affinité du récepteur de la transferrine pour la transferrine (qui transporte le fer dans le sérum).

La mutation C282Y abolit l’association et la régulation de l’affinité, et la mutation H63D abolit uniquement la régulation.

Dans une lignée cellulaire, l’hyperexpression de HFE diminue l’affinité du récepteur de la transferrine pour la transferrine et le taux de ferritine intracellulaire.

En résumé, le système transferrine-récepteur de la transferrine étant le principal mode d’entrée du fer dans certaines cellules, il se dessine un rôle potentiel d’HFE dans le métabolisme du fer, sans que le lien entre HFE et surcharge en fer soit actuellement explicité.

2- Hyperavidité intestinale et hépatique pour le fer : seul facteur responsable ?

Il existe une hyperabsorption intestinale du fer au cours de l’hémochromatose, ainsi que l’ont démontré les travaux utilisant le fer radioactif.

De plus, la muqueuse duodénale isolée de patients hémochromatosiques capte le fer avec beaucoup plus d’avidité que celle de patients atteints de surcharge secondaire en fer.

Mac Laren et al ont rapporté une augmentation du transfert muqueux du fer dans l’hémochromatose.

Une augmentation de la captation du fer par le foie est également retrouvée, aussi bien pour le fer transferrinique que pour le fer non lié à la transferrine.

Cependant, à côté de ce mécanisme d’avidité, pourrait intervenir une diminution de l’excrétion biliaire du fer.

3- Hyperavidité intestinale et hépatique pour le fer : primitive ou secondaire à l’atteinte du système des phagocytes mononucléés ?

La concentration du fer dans les phagocytes mononucléés est un facteur majeur de régulation de l’absorption intestinale du fer.

Plusieurs arguments suggèrent que ce système est déficitaire au cours de l’hémochromatose :

– la concentration en fer dans les macrophages et les microvillosités intestinales de la moelle osseuse et du foie (cellules de Kupffer) est basse ;

– le système macrophagique a une capacité diminuée de rétention du fer érythrocytaire ;

– dans le foie, la protéine HFE est présente dans les cellules de Kupffer, mais pas dans les hépatocytes ;

– le relargage monocytaire de ferritine est augmenté chez les patients hémochromatosiques comparés à des sujets contrôles. Cependant, d’autres données s’inscrivent en défaveur de l’implication du système des phagocytes mononucléés :

– les monocytes des sujets hémochromatosiques ne présentent d’anomalies ni de la synthèse de ferritine, ni de la captation du fer transferrinique ;

– il est possible d’expliquer la faible participation du système des phagocytes mononucléés (en termes de surcharge en fer) par la provenance intestinale du fer déposé et/ou par la nature biochimique du fer impliqué (fer non lié à la transferrine), qui est très efficacement capté par les hépatocytes et qui, de ce fait, pourrait rendre compte de la distribution périportale et hépatocytaire prédominante de la surcharge au cours de l’hémochromatose.

C - MÉCANISMES DE TOXICITÉ DU FER :

Ils seront essentiellement abordés dans l’optique de la toxicité hépatique du fer, sachant que les mécanismes en cause peuvent être considérés comme ayant valeur de référence pour nombre d’autres organes cibles de cette affection.

1- Modèles de toxicité hépatique du fer :

Pour le clinicien, la corrélation entre l’intensité (et la durée) de l’excès de fer et le développement d’une fibrose hépatique, ainsi que la régression de l’hépatomégalie (avec disparition de la cytolyse discrète initialement notée) sous l’effet de la thérapeutique déplétive, témoignent bien de l’effet toxique du fer.

À l’opposé, il est difficile de reproduire ces effets chez l’animal. Des résultats intéressants ont toutefois été obtenus in vivo :

– chez le babouin, l’administration parentérale de fer conduit à une élévation chronique des aminotransférases sériques et, en cas de très forte surcharge, à une discrète fibrose au contact d’amas de cellules sinusoïdales surchargées ;

– chez le rat surchargé par du fer carbonyl, la distribution du fer ressemble à celle de l’hémochromatose (avec prédominance périportale et hépatocytaire).

Au bout de 8 mois de surcharge, il est possible de mettre en évidence une fibrose périportale.

Cependant cet effet fibrogène semble inconstant et aucune cirrhose ne peut être reproduite ;

– la gerbille, soumis à l’administration parentérale de fer dextran, développe une fibrose après 6 semaines et une cirrhose au bout de 12 semaines.

2- Cibles cellulaires de la toxicité du fer :

* Toxicité hépatocytaire :

L’atteinte hépatocytaire par le fer trouve son illustration clinique, dans le domaine de l’hémochromatose, par les caractéristiques de la lésion de sidéronécrose.

L’étude de 135 patients porteurs d’hémochromatose a montré que la sidéronécrose était absente en cas de surcharge modérée (concentration hépatique en fer < 150 μmol/g de tissu sec - N < 36) et apparaissait en proportion croissante dans les formes présentant une surcharge importante à massive, se localisant principalement dans la zone 1 (périportale) du lobule hépatique, souvent au voisinage de macrophages surchargés.

Elle s’associait à une augmentation, modérée mais hautement significative, des taux de transaminases sériques.

Expérimentalement, sur le modèle de culture d’hépatocytes de rat adulte supplémentés avec du fer nitrilotriacétique (Fe-NTA), une augmentation de la libération dans le milieu de culture de lacticodéshydrogénase (LDH), aspartarte aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) a été observée par rapport aux cultures témoins.

* Toxicité membranaire et peroxydation lipidique :

La membrane constitue la cible majeure de la toxicité du fer.

Cette toxicité membranaire concerne aussi bien la membrane plasmique de l’hépatocyte que les membranes des différents organites intracytoplasmiques.

La peroxydation lipidique induite par le fer représente le mécanisme dominant de cette toxicité membranaire.

Ce mécanisme a été démontré, en particulier à la suite des données obtenues chez le rat surchargé en Fe-NTA ou avec du fer carbonyl :

– sur des cultures d’hépatocytes de rat supplémentés en Fe-NTA, la peroxydation lipidique a été évaluée par le taux de malondialdéhyde (MDA) libre détecté par une technique de chromatographie liquide à haute pression (HPLC : high pression liquid chromatography).

L’activité pro-oxydante du fer s’est traduite par une augmentation des taux cellulaires et du milieu de culture en MDA libre ;

– les taux de MDA dans des hépatocytes provenant de rats soumis à du fer carbonyl oral étaient significativement accrus après 21 jours de ce régime en comparaison des rats témoins.

Ces données apportent des arguments solides en faveur d’une peroxydation lipidique induite par le fer in vivo.

Concernant les organites intracytoplasmiques impliqués dans ce processus peroxydatif, les mitochondries sont en « première ligne », les microsomes étant, quant à eux, affectés à un moindre degré.

La défaillance du système oxydatif mitochondrial en est une des conséquences fonctionnelles.

L’atteinte peroxydative pourrait également intervenir dans la fragilité lysosomale rapportée, sur des biopsies hépatiques de patients surchargés en fer, au niveau des lysosomes chargés en hémosidérine.

Cette fragilité lysosomale, qui régresse avec l’élimination du fer par phlébotomies, pourrait conduire à une fuite d’enzymes hydrolytiques dans le cytosol.

* Nature du fer toxique :

Les formes biochimiques suivantes sont candidates pour rendre compte de l’effet toxique du fer :

– le fer hémosidérinique : une corrélation a été trouvée entre sa concentration et les marqueurs de fragilité lysosomale ;

– le fer ferritinique : dépourvu de toxicité lorsqu’il est abrité à l’intérieur de la coque protéique de la ferritine, le fer, une fois libéré de cette coque, peut promouvoir la peroxydation lipidique dépendant des superoxydes ;

– le fer non lié à la transferrine (FNLT).

Cette forme de fer est de plus en plus considérée comme responsable de l’effet toxique du fer.

Ce FNLT, qui est souvent présent dans le sérum des sujets hémochromatosiques, correspond probablement à des complexes d’ions fer avec des ligands organiques de faible poids moléculaire.

Le FNLT, sur le modèle du foie perfusé isolé, est très avidement capté par l’hépatocyte (extraction lors d’un passage unique de 58-75 % contre moins de 1 % pour le fer transferrinique).

Fait d’importance, il n’y a pas de régulation négative de cette captation hépatique lorsque le foie a été préalablement surchargé en fer.

De plus, chez le rat in vivo, des données récentes ont montré que l’excrétion biliaire du FNLT plasmatique devenait négligeable lorsque l’animal avait été chroniquement surchargé en fer carbonyl.

Globalement, ces résultats supportent l’idée que, dans la surcharge en fer, le FNLT contribue à une charge obligatoire du foie en fer du fait, non seulement du maintien d’un haut niveau de captation, mais aussi d’une quasiabsence d’élimination par voie biliaire.

Dès lors, prenant en compte la forte propension du FNLT à stimuler la formation d’espèces radicalaires oxygénées, cette forme de fer joue sans doute un rôle toxique déterminant vis-à-vis du foie, mais aussi vis-à-vis d’autres tissus.

Plusieurs possibilités existent, relativement aux espèces oxygénées responsables de la peroxydation lipidique lors de la surcharge en fer in vivo : le mécanisme classique concerne la formation intermédiaire de radicaux libres oxygénés par l’intermédiaire de la réaction de Fenton et/ou d’Haber-Weiss.

Alternativement, le fer ferrique pourrait générer des radicaux ferryl ou perferryl capables d’une attaque directe des acides gras polyinsaturés.

Le fer peut aussi réagir avec des hydroxyperoxydes préformés pour former des radicaux qui, à leur tour, vont propager la peroxydation aux lipides de voisinage.

D - MÉCANISME(S) DE LA FIBROSE HÉPATIQUE :

Il(s) demeure(nt) incertains.

– Sur le modèle du rat carbonyl, Pietrangelo et al ont rapporté une activation rapide du gène du collagène pro-alpha-2 de type I.

– Un rôle non spécifique de la lésion hépatocytaire elle-même reste tout à fait possible.

– Un autre mécanisme séduisant est représenté par le rôle des cellules non parenchymateuses.

Ainsi, l’intervention éventuelle des cellules étoilées du foie et des cellules endothéliales, en particulier par l’intermédiaire de la libération de cytokines par d’autres cellules, telles les cellules de Kupffer, mérite exploration.

Le fer en lui-même n’est que faiblement fibrogénique, ainsi que le suggèrent les données suivantes :

– expérimentalement, les grandes difficultés pour trouver un modèle animal adéquat ;

– cliniquement, la hauteur du « seuil fibrogénique », estimé en termes de concentration hépatique en fer à 400, voire 500 μmol/g.

Il s’avère probable qu’en situation clinique, pour devenir vraiment fibrogénique, le fer requiert, outre un haut niveau et une longue durée de surcharge, des cofacteurs tels que la consommation excessive d’alcool, une infection virale ou l’existence d’une stéatose.

Expression phénotypique :

La présentation syndromique suivante correspond à la forme pleinement exprimée de la maladie qui, heureusement, est de moins en moins rencontrée du fait du diagnostic précoce de l’hémochromatose.

ATTEINTE VISCÉRALE :

1- Atteinte hépatique :

Le foie peut être considérablement augmenté de volume, principalement au niveau de son lobe gauche.

Il apparaît ferme à la palpation avec un bord inférieur tranchant.

L’hépatomégalie est rarement associée à des symptômes cliniques de dysfonctionnement, telle une hypertension portale et/ou une insuffisance hépatocellulaire.

La biologie fonctionnelle hépatique est le plus souvent normale, à l’exception d’une discrète augmentation des transaminases (en règle inférieure à trois fois la limite supérieure de la normale) prédominant en ALAT.

La complication majeure de la maladie hépatique est le développement d’un cancer du foie dans 15 à 36 % des cas.

Il s’agit le plus souvent d’un carcinome hépatocellulaire développé sur un foie cirrhotique, exceptionnellement simplement fibreux.

Dès lors où existe une fibrose hépatique sévère, le risque de carcinome hépatocellulaire apparaît même chez le sujet correctement traité.

2- Signes cutanés et unguéaux :

Une hyperpigmentation, plus souvent grisâtre que brune, est fréquemment observée, surtout au niveau des zones d’exposition solaire, des organes génitaux et des cicatrices.

Elle est attribuée à des dépôts de mélanine et évolue en fait de façon parallèle à l’accumulation de fer dans la peau, préférentiellement autour des glandes sudoripares.

La pigmentation mélanique n’existe pas chez les patients roux.

Les autres signes possibles sont l’ichtyose, un aspect blanc (leuconychie), plat (platonychie), voire incurvé des ongles (koïlonychie) et une diminution globale de la pilosité.

3- Atteinte ostéoarticulaire :

L’arthropathie est une manifestation commune de l’hémochromatose, parfois révélatrice et souvent cause d’erreur diagnostique initiale.

Le retard diagnostique a été estimé entre 4 et 10 ans.

Cliniquement, l’atteinte la plus caractéristique est une arthrite chronique touchant les deuxièmes et troisièmes métacarpophalangiennes dont la traduction clinique est « une poignée de main douloureuse », signe hautement suggestif de la maladie dans les régions où l’hémochromatose est fréquente.

Les articulations radiocubitale inférieure, métacarpophalangienne du pouce, interphalangiennes proximales peuvent être affectées aussi bien que les genoux, les poignets ou les hanches.

Les patients peuvent également présenter des crises aiguës de pseudogoutte en rapport avec une arthropathie au pyrophosphate.

Radiologiquement, les signes les plus fréquents sont l’arthropathie sous-chondrale (pincement articulaire, sclérose et formation de kystes sous-chondraux) et la chondrocalcinose, notamment au niveau des genoux.

Le rôle du fer pourrait être soit direct (augmentation de la concentration en pyrophosphates par inhibition de la pyrophosphatase et attaque des chondrocytes) ou indirect (par l’intermédiaire d’une atteinte parathyroïdienne que suggère l’existence d’une corrélation entre le taux de ferritinémie et les résultats du dosage du fragment 44-68 de la parathormone).

La déminéralisation osseuse est fréquente. Elle est en règle cliniquement asymptomatique mais peut conduire à des fractures, en particulier au niveau du rachis.

L’hypogonadisme, le déficit en vitamine C et/ou en vitamine D contribuent à cette déminéralisation.

4- Diabète et autres complications endocriniennes :

* Diabète :

Deux principaux facteurs pathogéniques contribuent à l’intolérance au glucose dans l’hémochromatose : une réduction de la sécrétion d’insuline en rapport avec le dépôt prépondérant de fer dans les cellules « b » du pancréas et l’insulinorésistance liée à la maladie hépatique.

Les complications dégénératives sont observées avec la même fréquence que dans le diabète ordinaire, mais sont moins sévères.

* Autres désordres endocriniens :

Le tableau clinique est dominé par l’hypogonadisme.

Chez la femme, il s’agit classiquement d’une ménopause précoce et chez l’homme d’une diminution de la libido, d’une impuissance sexuelle et d’une atrophie testiculaire associée à une diminution significative de la concentration sérique de testostérone.

La diminution des concentrations sériques de la follicle stimulating hormone (FSH) et de la luteinizing hormone (LH) avec peu ou pas de réponse au clomifène et à la LH-RH (LH-releasing factor), associée à une insuffisance de la réponse prolactinique à la thyrostimulin releasing hormone (TRH), suggère une atteinte gonadotrophinique prédominante.

5- Atteinte cardiaque :

Les anomalies électrocardiographiques sont, par ordre décroissant de fréquence, un aplatissement et une inversion de l’onde T, un bas voltage et des troubles du rythme (tachyarythmie auriculaire et, de façon moins fréquente, extrasystolie et tachycardie ventriculaires).

Elles s’inscrivent dans le cadre d’une cardiomyopathie plus souvent de type dilaté que restrictif.

L’insuffisance cardiaque congestive est rare mais peut être fatale.

La biopsie endomyocardique est une technique valable pour l’affirmation de la surcharge, qui siège dans les cellules myocardiques et s’accompagne d’une discrète réaction fibreuse et inflammatoire.

Au cours de l’hémochromatose, le risque de mort par cardiopathie est près de 300 fois supérieur à celui d’une population normale.

6- Signes généraux et divers :

L’asthénie est fréquente, isolée, sans anorexie ni amaigrissement.

Une relation a été suggérée entre la surcharge en fer et la survenue d’infections à Yersinia enterocolytica.

Cependant, la fréquence globale de ces infections semble très limitée. Une augmentation de la prévalence des marqueurs viraux B et C a également été rapportée chez les hémochromatosiques.

Évaluation de la surcharge en fer :

A - PARAMÈTRES CLASSIQUES :

Le taux sérique normal du fer sérique est de l’ordre de 20 μmol/L.

Il est légèrement plus élevé chez l’homme que chez la femme.

La fourchette de variation est large.

De plus, le fer sérique présente d’importantes variations circadiennes (maximum le matin et minimum l’après-midi) ainsi que d’un jour à l’autre (± 30 %, voire plus).

Au cours des hémochromatoses génétiques pleinement exprimées, des valeurs supérieures à 35 μmol/L sont la règle.

Le coefficient de saturation de la transferrine, protéine de transport plasmatique du fer, est normalement de 30 %.

Au-delà de 45 % de saturation, un excès de fer doit être envisagé.

En cas de forte hémochromatose, la saturation est souvent totale.

La ferritinémie, dont les fluctuations sont moins importantes que celles du fer sérique, a généralement une normale inférieure à 200 μg/L chez la femme et 300 μg/L chez l’homme.

Dans l’hémochromatose, la saturation de la transferrine est le meilleur test de dépistage des homozygotes.

Cependant, elle est rapidement complète (100 %) pour des surcharges encore modérées, ce qui explique son incapacité à prévoir le degré de surcharge en fer.

Il en est de même pour le fer sérique.

La ferritinémie, non sujette à cette limitation, apparaît donc valable pour quantifier une surcharge en fer.

Toutefois, elle manque de sensibilité en sorte qu’une ferritinémie normale ne doit pas faire écarter la possibilité d’une surcharge en fer notable.

Par ailleurs, le dysfonctionnement hépatique, qu’il soit aigu ou chronique et quelle qu’en soit l’origine (alcoolique, virale...), peut induire une augmentation de ces différents paramètres et expose donc au risque de surestimation de la charge en fer.

B - MÉTHODES DIRECTES :

1- Biopsie hépatique :

Elle permet deux grands types d’examens.

* Examen histologique :

Il fournit, grâce à la coloration de Perls, nombre d’informations importantes :

– il affirme la surcharge en fer ;

– il reconnaît sa distribution hépatocytaire et sa prédominance périportale (avec existence d’un gradient décroissant depuis les zones périportales jusqu’aux zones centrolobulaires) ;

– il permet une évaluation semi-quantitative de l’excès de fer en utilisant diverses classifications ;

– il apprécie le degré des lésions hépatiques (notamment l’existence et l’importance de la fibrose) ;

– il recherche des nodules dépourvus de fer qui pourraient annoncer une transformation carcinomateuse ;

– enfin, il détecte d’éventuelles lésions associées (alcooliques, par exemple).

* Examen biochimique :

La biopsie hépatique autorise la détermination de la concentration hépatique en fer (CHF), qui est étroitement corrélée avec les réserves de fer et est devenue une méthode de référence pour l’appréciation de la charge hépatique en fer (valeur supérieure de la normale de l’ordre de 36 μmol/g de tissu sec).

L’examen histologique et la CHF constituaient deux des pierres angulaires du diagnostic d’hémochromatose avant la découverte du gène HFE.

L’association d’une augmentation vérifiée du coefficient de saturation de la transferrine, d’une histologie évocatrice et d’un rapport CHF/âge supérieur à 2, en l’absence d’une cause de surcharge secondaire, constituait un tableau phénotypique très évocateur du diagnostic.

Actuellement, le diagnostic repose sur la mise en évidence de la mutation C282Y à l’état homozygote et la biopsie, dans cette éventualité, n’a plus d’intérêt que pour le diagnostic de fibrose sévère ou de lésions associées.

En revanche, elle reste très utile pour la caractérisation des rares tableaux phénotypiques d’hémochromatose non homozygotes pour la mutation C282Y.

2- Phlébotomies :

Elles permettent une détermination précise du degré de fer en excès et peuvent être considérées comme la méthode de référence si elles sont réalisées selon un protocole très strict (400 à 500 mL/semaine).

Si le patient tient correctement à jour son cahier de suivi, le fer en excès peut être aisément calculé en additionnant le nombre de phlébotomies, sachant que 500 mL de sang équivalent à environ 250 mg de fer.

C - IMAGERIE HÉPATIQUE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE :

Il s’agit d’une technique efficace, car l’hyposignal du parenchyme hépatique lié au fer est corrélé à la CHF, ce qui permet une estimation précise de la charge hépatique en fer, avec une sensibilité proche de la limite supérieure de la normale, à condition que l’appareil ait été correctement étalonné.

D - TOMODENSITOMÉTRIE HÉPATIQUE :

La densité du foie aux rayons X augmente en cas de surcharge hépatique en fer.

Il existe ainsi une corrélation entre le coefficient d’atténuation hépatique et la charge hépatique en fer en cas de surcharge massive, mais l’examen est peu sensible et il existe des faux positifs (traitement par l’amiodarone).

Formes cliniques de la maladie :

A - FORMES DE DIAGNOSTIC PRÉCOCE :

Elles sont la règle à l’heure actuelle.

Il faut savoir évoquer l’hémochromatose, aussi bien chez la femme que chez l’homme, devant une asthénie isolée, une arthropathie ou une ostéoporose inexpliquée, ou encore une élévation modérée des transaminases.

Dans notre expérience, plus de la moitié des probants sont diagnostiqués par des bilans systématiques et n’ont aucune lésion viscérale.

B - HÉMOCHROMATOSE « ARROSÉE » :

La consommation excessive d’alcool aggrave l’expression phénotypique, en majorant les anomalies biologiques (hyperferritinémie, transaminases) et les lésions viscérales (accroissement du risque de cirrhose et de décompensation hépatique).

C - HÉMOCHROMATOSE DE LA FEMME :

Il était classique de dire que le sexe féminin protégeait de la maladie.

En fait, si en moyenne les femmes sont en effet deux fois moins surchargées que les hommes, en revanche certaines femmes présentent des surcharges massives aussi importantes que celles des hommes les plus surchargés, et ce même avant la ménopause.

Les symptômes les plus fréquents chez les femmes sont l’asthénie et les atteintes articulaires, et chez les hommes l’atteinte hépatique et le diabète.

Évolution :

L’histoire naturelle de l’hémochromatose est bien connue, grâce à des études rétrospectives et prospectives.

L’augmentation de l’absorption digestive du fer entraîne une accumulation progressive de fer dans l’organisme.

Trois phases peuvent schématiquement être décrites.

La première phase est totalement latente sur le plan clinique et biologique.

Puis apparaissent des anomalies biologiques (augmentation du fer sérique et surtout du coefficient de saturation de la transferrine, d’abord isolée, puis associée à l’augmentation de la ferritine sérique) sans aucune symptomatologie clinique.

Cette deuxième phase est très prolongée, s’étendant le plus souvent de la deuxième à la cinquième décennie de la vie.

L’expression clinique de la maladie, qui définit la troisième phase, est donc tardive et les premiers symptômes (asthénie, douleurs articulaires) sont peu spécifiques et souvent longtemps méconnus. L’âge moyen du diagnostic se situe autour de 50 ans.

Le tableau « historique » de la maladie, associant cirrhose, diabète et mélanodermie, est de moins en moins rencontré grâce au diagnostic précoce.

Il est important de noter que l’existence de signes cliniques, d’un diabète et la présence d’une cirrhose sont clairement corrélées à l’importance de la surcharge en fer et que la progression de celle-ci avec l’âge a été démontrée lors du suivi de patients dépistés par enquête familiale.

Le pronostic de l’hémochromatose a été établi par des études de suivi, comparant l’espérance de vie des patients à celle d’une population de référence appariée en sexe et en âge.

Ces études ont permis de démontrer que l’hémochromatose est responsable d’une diminution significative de la survie, mais uniquement chez les patients présentant une cirrhose ou un diabète au moment du diagnostic.

Les causes de décès sont alors représentées par le carcinome hépatocellulaire ou la décompensation d’une cardiomyopathie, d’une cirrhose hépatique ou d’un diabète.

Lorsque la cirrhose est installée, le risque de cancer persiste après désaturation.

En revanche, les patients diagnostiqués au stade précirrhotique et traités par phlébotomies ont une espérance de vie identique à celle de la population générale.

En ce qui concerne le pronostic fonctionnel, moins bien étudié, la fatigue et la mélanodermie répondent souvent au traitement, au contraire des manifestations sexuelles et des arthropathies.

Ces dernières sont souvent présentes dès le diagnostic initial et peuvent s’aggraver malgré le traitement.

Étude génétique :

A - GÈNE « HFE » ET HÉMOCHROMATOSE :

1- Prévalence des mutations du gène « HFE » dans la population générale :

La mutation C282Y n’a pas été retrouvée dans des populations non caucasoïdes ou alors à une très faible fréquence traduisant un métissage.

En Europe même, il existe un gradient décroissant Nord-Sud, les fréquences les plus hautes se trouvant en Bretagne et en Irlande, ce qui est compatible avec une mutation fondatrice celtique, et les plus basses chez les Basques.

La mutation H63D se retrouve dans quasiment toutes les populations, avec une fréquence bien plus importante, puisque un quart des Bretons sont hétérozygotes et 2 % homozygotes.

Dans une population d’origine celte, 40 % des gens portent au moins une mutation HFE.

2- Prévalence des mutations du gène « HFE » chez les patients porteurs du phénotype « hémochromatose » :

* Définition du phénotype hémochromatose :

Elle est très variable selon les études, ce qui rend compte de certains résultats discordants.

Il faut souligner que le critère « absence d’autres causes » a pu varier au cours du temps avec l’individualisation de nouvelles causes de surcharge, comme le syndrome d’hépatosidérose dysmétabolique ou la cirrhose terminale.

C282Y

La mutation C282Y a été mise en évidence sur 85 % des 356 chromosomes présumés malades et 3,2 % des chromosomes présumés indemnes étudiés dans le travail princeps.

Cette association très forte avec l’hémochromatose a été rapidement confirmée dans toutes les populations caucasoïdes, les patients présentant un phénotype compatible avec une hémochromatose étant homozygotes C282Y dans 80 à 100 % des cas.

Cependant, il existe une variabilité régionale, l’association C282Yhémochromatose semblant s’affaiblir selon un gradient Nord-Sud. Ces discordances sont encore mal interprétées.

Elles peuvent témoigner de l’hétérogénéité des critères phénotypiques : en faveur de cette explication vient le fait que dans toutes les études (sauf une) basées sur des critères stricts, le pourcentage d’homozygotes C282Y est supérieur à 90 %.

De plus, lorsque la démonstration d’une transmission familiale autosomale récessive liée à HLA est requise comme critère diagnostique, tous les patients sont homozygotes C282Y.

La moindre fréquence d’homozygotes C282Y retrouvée dans d’autres études pourrait s’expliquer par l’inclusion de patients présentant d’autres causes de surcharge en fer.

D’ailleurs, le réexamen précis des patients homozygotes pour l’allèle HFE sauvage de l’étude de Feder a montré que la moitié d’entre eux présentaient une cause secondaire de surcharge en fer.

Seule une étude italienne est franchement discordante, puisque retrouvant une fréquence de 36,2 % patients non homozygotes C282Y malgré des critères stricts ; il faut toutefois souligner la fréquence de la présence d’un trait thalassémique ou d’hépatites virales chroniques dans la population italienne.

En résumé, la grande majorité des patients présentant un phénotype compatible avec une hémochromatose sont homozygotes pour la mutation C282Y, en particulier dans les populations originaires du nord de l’Europe.

Il est important de souligner que la pénétrance de l’homozygotie C282Y n’est pas connue.

Un petit nombre de patients n’exprimant aucune anomalie biologique ont été décrits, dépistés lors d’enquête familiale ou par le biais d’une pathologie intercurrente, en particulier une porphyrie cutanée tardive (PCT).

Cependant, la fréquence attendue des homozygotes, calculée à partir des fréquences alléliques, est proche des fréquences prédites par les études phénotypiques antérieures.

Un petit nombre de patients hémochromatosiques sont hétérozygotes pour la mutation C282Y.

Parmi eux, il faut distinguer ceux qui, sur leur autre chromosome, présentent la mutation H63D (= hétérozygotes composites) de ceux qui présentent l’allèle sauvage (= hétérozygotes).

Avant la découverte de HFE, les études basées sur les enquêtes familiales avec HLA avaient conclu à l’existence d’une expression biochimique chez les hétérozygotes, qui présentaient un fer sérique, une saturation de la transferrine et une ferritine en moyenne un peu supérieurs à ceux des patients homozygotes normaux.

Cependant, aucune expression viscérale significative n’était associée à ces anomalies.

La plupart des études réalisées chez des patients hémochromatosiques comportent trop peu de patients hétérozygotes pour pouvoir les comparer au plan de l’expression phénotypique aux homozygotes C282Y.

Nous avons étudié les corrélations phénotype-génotype chez 531 patients présentant une surcharge en fer non secondaire, répondant ou non aux critères phénotypiques stricts ; les homozygotes C282Y s’individualisaient de façon extrêmement marquée par rapport aux autres génotypes et il n’y avait en revanche aucune différence entre les hétérozygotes et les patients homozygotes normaux.

En conclusion, il semble qu’une hétérozygotie C282Y ne puisse pas expliquer à elle seule la constitution d’une surcharge en fer.

Le cas des hétérozygotes composites est un peu différent.

Il y a en effet des arguments pour penser que ce génotype puisse rendre compte, avec une faible pénétrance, de phénotypes d’hémochromatose peu marqués :

– les hétérozygotes composites représentent de 2 à 8% des patients hémochromatosiques des différentes séries, sachant que leur fréquence dans la population générale est de l’ordre de 1 à 2% ;

– dans notre étude, on observait une fréquence importante de sujets composites, lesquels présentaient une expression modestement augmentée par rapport aux autres génotypes (hors homozygotie C282Y).

Il faut toutefois souligner que :

– la plupart de ces patients avaient également une autre cause de surcharge en fer, essentiellement un syndrome dysmétabolique ;

– seuls les patients ayant un cofacteur toxique (alcool, hépatite stéatosique) présentaient des lésions viscérales, telle une cirrhose ;

– la transmission familiale de la surcharge en fer associée à l’hétérozygotie composite n’est pas documentée.

H63D Le rôle de la mutation H63D reste controversé, certains la considérant comme un simple polymorphisme, d’autres comme un facteur possible de surcharge en fer.

Les faits en faveur de la première hypothèse sont :

– la fréquence de cette mutation dans la population générale ;

– l’absence de différence dans l’expression de la surcharge, que les patients soient hétérozygotes ou homozygotes pour cette mutation, ou homozygotes normaux ;

– la rareté des homozygotes H63D par rapport aux hétérozygotes H63D chez les patients surchargés en fer, ce qui est surprenant dans le cadre d’une affection a priori à transmission récessive.

Les partisans de la deuxième hypothèse mettent en avant :

– l’augmentation de la fréquence de H63D lorsqu’on exclut les chromosomes C282Y chez les patients hémochromatosiques (mais qui pourrait être un biais lié à la fréquence des hétérozygotes composites) ;

– l’effet apparemment synergique des deux mutations chez les hétérozygotes composites.

À notre sens, H63D pourrait au plus favoriser l’expression d’une autre cause de surcharge en fer, mais ne peut pas expliquer à elle seule la constitution d’une surcharge.

Sa recherche n’a donc pas d’intérêt en pratique.

3- Phénotype hémochromatose non homozygote C282Y :

Deux maladies génétiques exceptionnelles sont clairement individualisées.

– L’acéruloplasminémie héréditaire, par mutation homozygote du gène de la céruléoplasmine, entraîne une surcharge en fer importante avec des manifestations neurologiques et endocriniennes (diabète).

Elle est caractérisée par un effondrement de la saturation de la transferrine et une céruléoplasmine indosable.

– L’hémochromatose juvénile est responsable d’une surcharge massive, avec défaillance cardiaque, endocrinienne et souvent cirrhose survenant avant l’âge de 30 ans.

Il est clairement établi qu’elle n’est pas liée à HFE.

Sa transmission autosomale récessive est probable.

Plusieurs études ont recherché d’autres mutations dans le gène HFE, mais seuls quelques polymorphismes ont été décrits.

En dehors de l’Italie et peut-être du sud de la France, il persiste de rares patients atypiques, présentant une surcharge en fer répondant aux critères classiques et non homozygotes C282Y, mais la transmission familiale n’y est pas documentée.

La découverte du gène HFE a donc permis de circonscrire l’extrême majorité des hémochromatoses génétiques.

Effet des mutations « HFE » dans la population générale

Quelques études ont exploré les corrélations entre fer sérique, coefficient de la transferrine et ferritine, et génotype HFE dans des échantillons de la population générale, donneurs de sang, volontaires âgés, jeunes femmes en âge de procréer, ou échantillon tiré au sort dans un village néo-zélandais.

Toutes concluent à un impact statistiquement significatif des mutations C282Y et H63D sur le bilan martial, mais l’augmentation paraît si faible que l’on peut se poser la question de sa signification biologique.

De plus, certains facteurs potentiels de surcharge en fer, tels la consommation d’alcool ou le dysmétabolisme, ne sont pas pris en compte.

Malgré ces réserves, il est intéressant de constater que, dans l’étude de Burt et al, plus de 10 % des patients ayant au moins une mutation avaient un coefficient de saturation anormal, versus 3,2 % des homozygotes pour l’allèle sauvage, les composites ayant une fréquence encore plus importante d’anomalies (26 %).

Dans notre expérience, en revanche, les hétérozygotes C282Y découverts par enquête familiale ne sont pas statistiquement différents des patients sans mutation.

B - GÈNE « HFE » ET AUTRES PATHOLOGIES :

1- Porphyrie cutanée tardive :

La PCT est liée à une diminution de l’activité de l’uroporphyrinogène décarboxylase, par un processus ferdépendant.

Une hépatosidérose mixte et, en règle, peu marquée est retrouvée dans 60 à 70 % des cas.

Les soustractions sanguines régulières conduisent à l’extinction des manifestations cutanées de la maladie.

Roberts et al ont confirmé l’association entre la PCT et le gène de l’hémochromatose en démontrant que la fréquence de la mutation C282Y était élevée au cours de la PCT sporadique (44 % versus 11 % dans la population générale).

Depuis, des résultats analogues ont été retrouvés dans des séries de patients hollandais et australiens.

Curieusement, ce n’est pas le cas en Italie où la fréquence allélique de la mutation C282Y chez 68 sujets atteints de PCT sporadique (1,5 %) n’est pas apparue significativement différente de celles calculées dans la population générale (0,7 %) et dans une série de 50 sujets atteints de virose C chronique (2 %).

En revanche, les cas italiens de PCT étaient fréquemment marqués par la mutation H63D (fréquence allélique de 28,7 % versus 12,8 % et 12 % dans les groupes contrôles).

Ces études suggèrent fortement que les mutations HFE confèrent une susceptibilité particulière vis-à-vis de la PCT.

Toutefois, une relation entre l’une et/ou l’autre des mutations et la charge hépatique en fer au cours de la PCT n’a pas été démontrée, si bien que le mécanisme de cette susceptibilité demeure mystérieux.

2- Pathologies hématologiques :

Les dysérythropoïèses

– quelle qu’en soit la cause (thalassémies, anémies sidéroblastiques héréditaires ou acquises, anémie dysérythropoïétique congénitale)

– peuvent se compliquer, en dehors des transfusions, d’une surcharge en fer par hyperabsorption digestive de fer réactionnelle à l’érythropoïèse inefficace.

L’effet des mutations HFE sur la constitution de la surcharge est controversé : un génotype composite pourrait la favoriser, mais l’ensemble des résultats colligés dans des thalassémies majeures ou intermédiaires, ou des anémies sidéroblastiques, vont contre l’implication du gène HFE dans ces surcharges.

3- Syndrome d’hépatosidérose dysmétabolique :

Il s’agit d’un syndrome récemment décrit chez des sujets non alcooliques d’âge mûr, essentiellement masculins.

Il est défini par l’association d’une surcharge hépatique en fer et d’un contexte dysmétabolique particulier associant surpoids (avec répartition androïde des graisses) et/ou dyslipidémie (hypertriglycéridémie, essentiellement) et/ou intolérance aux hydrates de carbone, voire diabète non insulinodépendant, en l’absence d’une cause connue de surcharge.

Si les hétérozygotes composites sont fortement représentés dans ce syndrome, puisqu’ils constituent près d’un quart des patients, en revanche les autres génotypes se répartissent comme dans la population générale et n’influent pas sur l’intensité de la surcharge.

4- Hépatopathies :

La présence d’anomalies des paramètres sériques de charge en fer au cours des hépatopathies chroniques est fréquente, mais témoigne inconstamment d’une réelle surcharge en fer.

La découverte du gène HFE pourrait permettre de mieux comprendre le(s) mécanisme(s) de ce type de surcharge, mais pour l’heure, les données recueillies demeurent fragmentaires, voire contradictoires.

5- Hépatite virale C :

Il existe dans le tiers des cas d’hépatite chronique virale C une augmentation des paramètres sériques de charge en fer qui, fréquemment, s’associe à une hépatosidérose modérée, le plus souvent mésenchymateuse.

Le rôle des mutations HFE dans l’apparition et l’importance de la surcharge en fer des viroses C est encore mal évalué.

Hézode et al ont dénombré 89 cas de surcharge hépatique en fer parmi 211 patients suivis pour hépatite chronique virale C, sans que la proportion de sujets hétérozygotes C282Y diffère selon l’existence (12,4 %) ou non (9 %) d’une hépatosidérose. Des résultats similaires ont été rapportés en Allemagne.

En Italie, la prévalence de H63D était augmentée en cas de surcharge plus marquée, la mutation C282Y étant très rare.

Quant à l’impact aggravant de l’hétérozygotie C282Y sur le développement de la fibrose, il n’a été suggéré que par une étude sur un nombre faible de patients.

6- Hépatopathie alcoolique :

La prévalence de l’hétérozygotie C282Y dans les hépatopathies alcooliques n’est pas plus élevée que dans la population générale.

7- Diabète et athérosclérose :

Chez les diabétiques de type 2, les résultats sont contradictoires, certaines équipes retrouvant une augmentation modérée de la prévalence des mutations HFE, d’autres une fréquence identique à celle de populations contrôles.

On ne doit donc pas recommander un dépistage génotypique systématique en cas de diabète non insulinodépendant, mais un simple dosage de la saturation de la transferrine.

C - STRATÉGIE D’ENSEMBLE DU DIAGNOSTIC D’HÉMOCHROMATOSE :

Elle a été transformée par les apports de la génétique moléculaire.

Il faut savoir évoquer cliniquement la maladie, non seulement dans son expression caricaturale de « cirrhose bronzée avec diabète », mais aussi dans son expression mono- ou paucisymptomatique.

Une fois suspecté, le diagnostic est étayé dans un premier temps par le dosage du coefficient de saturation de la transferrine : son augmentation est en effet constante lorsqu’il existe une expression de la maladie, ce qui dispense de la réalisation d’un test génétique lorsque le coefficient est inférieur à la limite supérieure de la normale.

En cas d’élévation, le diagnostic est confirmé par la mise en évidence de la mutation C282Y à l’état homozygote.

La recherche de la mutation C282Y du gène HFE est maintenant disponible dans les laboratoires de génétique moléculaire agréés pour le diagnostic génétique, mais n’est pas inscrite à la nomenclature.

Sa prescription doit suivre les règles de tout test génétique (loi n° 94-654 du 29 juillet 1994, relative à la « médecine prédictive et identification génétique ») : le sujet à qui il est pratiqué doit donner son consentement éclairé par écrit.

Le résultat doit lui être communiqué et donner lieu à un conseil génétique.

La présence à l’état homozygote de la mutation, associée à un tableau phénotypique compatible, c’est-à-dire augmentation du coefficient de saturation

– associée ou non à l’augmentation de la ferritine sérique ou à des manifestations cliniques évocatrices

– permet de poser le diagnostic d’hémochromatose.

Il convient alors de faire le bilan du retentissement viscéral et de mettre en route le traitement ainsi que l’enquête familiale.

Le bilan du retentissement dépend des signes cliniques, de l’importance de la surcharge appréciée sur la ferritinémie et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et de l’existence de facteurs associés, telle qu’une consommation excessive d’alcool.

Nous demandons systématiquement un bilan fonctionnel hépatique (ASAT, ALAT, gammaglutamyl-transpeptidase [cGT], taux de prothrombine [TP]).

La biopsie hépatique n’est utile que pour apprécier l’existence d’une cirrhose.

Les patients ne présentant pas d’hépatomégalie, dont la ferritine sérique est inférieure à 1 000 μg/L et dont les ASAT sont inférieures à la limite supérieure de la normale ne présentant jamais de fibrose grave dans notre expérience, la biopsie, ainsi que l’échographie abdominale sont réservées aux patients ne répondant pas à ces critères.

Nous demandons des radios des principales articulations (mains, poignets, bassin et genoux), une glycémie à jeun et postprandiale et, uniquement en cas de manifestations cliniques ou de forte surcharge, un bilan endocrinien (testostéronémie, FSH, LH) et cardiovasculaire (électrocardiogramme, échocardiographie).

Lorsque le patient n’est pas homozygote C282Y, le tableau est le plus souvent évocateur d’une autre pathologie, telle une hépatosidérose dysmétabolique ou alcoolique.

En l’absence de toute cause connue de surcharge en fer, qu’il faut rechercher par un bilan approprié, et devant un tableau phénotypique d’hémochromatose, il est conseillé de pratiquer une biopsie hépatique et de réaliser un dépistage familial phénotypique, mais il est important de souligner que l’on se trouve alors dans une situation à laquelle on ne pourra extrapoler les connaissances, en particulier pronostiques, applicables à l’hémochromatose.

Traitement :

A - TRAITEMENT DE LA SURCHARGE EN FER :

1- Mesures diététiques :

Le régime pauvre en fer est en théorie justifié, mais sa faible efficacité par rapport à une saignée et sa lourdeur conduisent à le rejeter.

En revanche, un régime pauvre en boissons alcoolisées est recommandé, en particulier tant que la désaturation n’est pas obtenue.

Le thé diminue l’absorption intestinale du fer.

Une étude comparative récente a démontré que l’absorption quotidienne de 150 mL de thé à chaque repas permettait de diminuer le nombre de phlébotomies nécessaires en traitement d’entretien (en passant en moyenne de six à quatre phlébotomies par an).

2- Phlébotomies :

C’est le traitement de choix dans l’hémochromatose.

* Technique :

Les phlébotomies peuvent être réalisées au domicile du patient par une infirmière, au cabinet médical ou en milieu hospitalier.

La ponction veineuse se fait sur le patient en décubitus dorsal avec une poche à don de sang posée sur le sol.

Il est recommandé de faire boire au malade, au décours de la saignée, une quantité de liquide approximativement équivalente au volume soustrait.

* Surveillance :

Il est conseillé de remettre au patient un « carnet de phlébotomies » où il consignera les phlébotomies (date et volume), les résultats des examens de suivi, ses observations ainsi que celles de son médecin traitant.

La tolérance est évaluée cliniquement à chaque saignée (état général, tension artérielle...) et hématologiquement (hémoglobinémie) à intervalles réguliers.

L’efficacité est jugée sur des critères à la fois cliniques (état général, mélanodermie, hépatomégalie...) et, surtout, paracliniques.

Le plus intéressant des paramètres paracliniques de surveillance est la ferritinémie dont la corrélation avec le stock de fer de l’organisme est bien établie.

Lors du traitement par phlébotomies, la décroissance du taux de ferritine sérique reflète globalement la diminution de la surcharge.

L’utilisation de l’IRM hépatique en surveillance du traitement déplétif est intéressante lorsque la fiabilité de la ferritinémie est rendue aléatoire, par exemple en situation d’hépatopathie évoluée ou de consommation excessive d’alcool.

* Traitement déplétif : ses deux phases

+ Phase de déplétion :

Le débit de soustraction recommandé est de 400 à 500 mL par semaine.

Chez le sujet âgé et/ou aux antécédents vasculaires, il est souhaitable de débuter plus prudemment par une saignée de 250 mL tous les 15 jours, puis toutes les semaines en cas de bonne tolérance.

En cas de faible surcharge (ferritine de départ inférieure à 200 ng/mL), on peut réaliser des phlébotomies de 400 mL tous les 15 jours.

La durée du traitement d’attaque est directement fonction de la quantité de fer en excès, de 2 mois à 3 ans.

La périodicité de la surveillance biologique dépend de l’excès de départ.

La numération formule sanguine est en règle mensuelle.

Le dosage de la ferritinémie peut être trimestriel initialement, si le taux de départ est supérieur à 1 000 ng/mL ; sa fréquence devient mensuelle lorsque la désaturation approche.

Fer sérique et saturation ne sont dosés que lorsque la ferritine approche de la normale.

En effet, ces deux paramètres restent élevés pendant la majeure partie du traitement et ne se normalisent que très tardivement, c’est-à-dire peu avant l’obtention de la désaturation.

Le but à atteindre est une ferritinémie inférieure ou égale à 50 μg/L, un fer sérique inférieur à 15 μmol/L et une saturation de la transferrine inférieure à 20 %.

+ Phase d’entretien :

Engagée dès la désaturation obtenue, elle doit durer toute la vie.

L’habitude est d’effectuer des phlébotomies de 400 à 500 mL tous les mois à tous les 3 mois.

L’objectif est de maintenir la ferritinémie, la sidérémie et la saturation de la transferrine aux mêmes taux qu’à la fin de la phase d’attaque.

Certains proposent de ne reprendre les phlébotomies, à un rythme d’attaque pendant quelques semaines, que lorsque la ferritinémie dépasse la limite supérieure de la normale.

3- Chélateurs :

Ils sont exceptionnellement utiles dans l’hémochromatose.

Le seul chélateur disponible à l’heure actuelle est la déféroxamine (Desféralt), isolée du Streptomyces pilosus.

Ce chélateur doit être administré par voie parentérale.

La perfusion continue par voie sous-cutanée est, en dehors de l’urgence, la modalité de choix.

Elle se fait en variant les sites (région abdominale, cuisses, bras), au moyen d’une aiguille reliée à une pompe de petite taille, portée à la ceinture.

La desferrioxamine est administrée le jour, sur une douzaine d’heures, 5 à 6 jours sur 7.

De nombreux travaux ont montré que la voie sous-cutanée permet, à équivalence de doses, une sidérurie de l’ordre des quatre cinquièmes de celle obtenue par voie veineuse, et double de celle produite par voie intramusculaire.

L’adjonction de vitamine C per os (200 mg/j) qui permet de potentialiser l’effet de chélation est habituelle.

La tolérance de ce traitement peut être considérée comme bonne. Un certain nombre de complications ont cependant été décrites :

– ophtalmologiques, traduites par une diminution de l’acuité visuelle et une perte de la vision des couleurs, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement ;

– auditives à type de déficit portant sur les hautes fréquences, pouvant aller jusqu’à la surdité, et semblant moins réversibles ;

– insuffisance rénale, exceptionnelle ;

– cardiaques enfin, à type de défaillance myocardique, en fait secondaire à la charge en vitamine C associée.

C’est pourquoi il faut ne débuter la vitamine C qu’après quelques semaines de déféroxamine.

Le recours à la déféroxamine est contraignant et coûteux, ce qui rend très souhaitable la mise au point de chélateurs efficaces par voie orale.

Le composé le plus étudié, le défériprone, est utilisé chez des patients thalassémiques surchargés en fer, avec une efficacité mitigée et une marge thérapeutique étroite (agranulocytose). ¦

4- Autres possibilités :

D’autres modalités thérapeutiques ont été décrites, mais restent d’utilisation anecdotique :

– érythrocytaphérèses, qui permettent de retirer uniquement les globules rouges en épargnant les protéines plasmatiques et les autres cellules ;

– érythropoïétine recombinante, qui a été utilisée avec de bons résultats chez des patients présentant une surcharge en fer et une anémie coexistante ou apparaissant en cours de saignée.

5- Indications :

L’utilisation de la desferrioxamine n’a que des indications très restreintes, constituées par les contre-indications aux phlébotomies : anémie, insuffisance hépatique avec décompensation oedématoascitique, hypoprotidémie sévère, âge avancé, antécédents vasculaires marqués.

C’est répéter que les phlébotomies représentent le moyen de choix, aujourd’hui encore, pour assurer la déplétion en fer dans l’hémochromatose.

B - RÉSULTATS :

Ils sont très favorables sur de nombreux points mais certaines complications viscérales de l’affection restent réfractaires à la thérapeutique.

Le pronostic vital est sensiblement amélioré comme le montrent des études rétrospectives.

L’une de ces études fait ainsi état d’une survie moyenne à 5 ans de 66 % chez 85 patients saignés, contre 18 % chez 26 malades non traités.

La survie rejoint celle de la population générale lorsque la désaturation est obtenue avant l’installation de la cirrhose.

Aucun essai prospectif contrôlé n’a été effectué dans ce domaine, mais l’évidence du bénéfice du traitement par phlébotomies rend aujourd’hui la conduite d’une telle étude éthiquement injustifiée.

Les manifestations de la maladie répondent de façon variable au traitement.

1- État général :

Le patient, 3 à 6 mois après l’institution des phlébotomies, ressent un mieux-être certain.

2- Mélanodermie :

Elle s’atténue, puis disparaît.

3- Hépatopathie :

– En l’absence de cirrhose constituée, l’hépatomégalie régresse et la biologie fonctionnelle hépatique se normalise avec disparition de la discrète hypertransaminasémie.

– En cas de cirrhose constituée, une amélioration clinique et biologique est souvent notée, justifiant le traitement, même à ce stade.

Mais la cirrhose est irréversible et représente alors le facteur pronostique majeur de la survie d’autant qu’elle fait courir le risque, même au sujet désaturé, de carcinome hépatocellulaire.

Il est donc recommandé, en cas de cirrhose ou de fibrose sévère, un dépistage systématique par le dosage de l’alpha-foetoprotéine et la pratique d’une échographie hépatique tous les 6 mois, à partir de l’âge de 50 ans.

La mise en évidence, sur la biopsie hépatique initiale, de « nodules dépourvus de fer » de valeur prénéoplasique est une incitation supplémentaire à la mise en route d’un tel dépistage.

4- Condition cardiovasculaire :

La cardiomyopathie réagit bien au traitement par phlébotomies et, loin de constituer une contre-indication, elle en représente au contraire une indication formelle.

5- Diabète :

Le traitement déplétif permet seulement de diminuer les doses d’insuline nécessaires ou de stabiliser un diabète non insulinodépendant.

6- Manifestations ostéoarticulaires :

Elles sont peu influencées par les phlébotomies, même bien conduites ; elles peuvent même apparaître ou s’aggraver en cours de traitement.

7- Insuffisance gonadique :

Classiquement, elle ne répond pas aux phlébotomies.

Cependant, l’augmentation des taux de testostérone plasmatiques et le retour d’une fonction sexuelle normale ont été décrites chez quelques patients.

Il semble que cette récupération sous l’effet du traitement déplétif survienne uniquement chez les sujets les plus jeunes

Au total, le traitement par phlébotomies représente la thérapeutique élective de l’hémochromatose, car à la fois simple, peu coûteux, relativement bien toléré et efficace.

C - TRAITEMENT DES COMPLICATIONS VISCÉRALES :

Il ne présente guère d’originalité par rapport aux atteintes non secondaires à une surcharge en fer.

1- Atteinte hépatique :

Un régime libre avec apport nul ou modéré d’alcool est proposé.

Une vingtaine de transplantations ont été effectuées chez des sujets hémochromatosiques.

Les résultats en seraient un peu moins bons que dans d’autres indications.

Encore faut-il rappeler qu’une cirrhose décompensée ne s’observe que lorsqu’il existe un facteur toxique associé à la surcharge en fer, tels que l’alcoolisme ou une infection virale B ou C.

2- Cardiomyopathie :

Les cardiomyopathies sévères chez les sujets jeunes sont une indication à une déplétion énergique et ne contre-indiquent pas, bien au contraire, les phlébotomies.

En cas d’échec, la transplantation a pu être proposée avec succès.

3- Manifestations ostéoarticulaires :

Lorsqu’elles sont installées, elles sont souvent tenaces et invalidantes.

Elles peuvent être améliorées par les antalgiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les infiltrations locales, voire les synoviorthèses et la physiothérapie.

Les corticoïdes sont contreindiqués en raison de leur risque diabétogène.

4- Insuffisance gonadique :

Elle pose la question du recours aux gonadotrophines et/ou aux androgènes.

Certes, le potentiel cocarcinogène de ces traitements incite à peser le risque encouru et le bénéfice espéré.

Cependant, les nouveaux dérivés naturels d’application transcutanée apparaissent bien tolérés.

Ils ne seront prescrits qu’après authentification du déficit hormonal.

Traitement préventif :

L’expression tardive et l’existence d’un traitement, d’autant plus efficace que le diagnostic est porté tôt, justifient le dépistage de l’hémochromatose.

A - JUSTIFICATION DU DÉPISTAGE :

L’hémochromatose répond aux critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) concernant les maladies qui nécessitent la mise en route d’un dépistage.

– La maladie à dépister doit représenter un problème de santé significatif.

Or la prévalence du phénotype hémochromatose est de l’ordre de 2,2/1 000, avec un intervalle de confiance à 95 % de 1,5 à 3/1 000, tandis que la prévalence de l’homozygotie C282Y est encore supérieure.

– L’histoire naturelle de la maladie doit être bien connue et comprendre une phase présymptomatique prolongée.

Cette condition est parfaitement remplie par l’hémochromatose.

De plus, toutes les études récentes convergent vers le fait qu’un diagnostic précoce de l’hémochromatose, en particulier par dépistage familial, permet de détecter des formes pauci- ou asymptomatiques de la maladie, correspondant à des surcharges en fer moins importantes que celles diagnostiquées auparavant.

– La maladie doit être accessible à un traitement et les indications de celui-ci doivent être généralement acceptées.

Cette condition est parfaitement remplie par l’hémochromatose.

– Les tests diagnostiques doivent être connus et acceptables par la population.

Ceci est bien le cas pour l’hémochromatose.

La séquence largement proposée repose sur un premier test phénotypique suivi, en cas d’anomalie, de la recherche de la mutation C282Y du gène HFE.

Le coefficient de saturation de la transferrine est le test phénotypique de référence à l’heure actuelle. Ses performances sont relativement bien établies : pour un seuil de 60 %, la sensibilité en varie de 0,90 à 0,97, et la spécificité de 0,9 à 0,98.

La découverte du gène HFE et la mise en évidence du fait qu’une seule mutation, C282Y, est responsable de la majeure partie des hémochromatoses familiales, représentent un progrès majeur permettant une confirmation aisée, non invasive et facilement disponible, du test de dépistage phénotypique.

De ce fait, les risques du dépistage deviennent minimes en termes de morbidité et de mortalité.

Le retentissement psychologique de la réalisation des tests de dépistage peut être tout à fait minimisé si des explications claires concernant le mécanisme et les risques de la maladie sont données.

Reste le retentissement social, en particulier vis-à-vis des programmes de santé non gouvernementaux ou des assurances : des discriminations totalement injustifiées ont déjà été notées, qui devront être abolies avant de lancer des actions de masse.

– Le rapport coût-efficacité doit être favorable.

Le dépistage doit être financièrement acceptable, permettant au mieux une économie en diminuant, malgré le coût de sa mise en oeuvre, les frais inhérents à la prise en charge des formes diagnostiquées tardivement.

Il doit être en tout cas chiffré, exprimé au mieux par « années de vie sauvées ».

Les données actuelles seront présentées dans les chapitres suivants.

En résumé, il est clairement démontré à l’heure actuelle que le dépistage précoce de l’hémochromatose permet de normaliser la qualité et l’espérance de vie des patients, au prix d’un traitement simple et bien toléré.

Les deux modalités essentielles, dépistage familial et dépistage systématique « de masse », vont être tour à tour envisagées.

B - DÉPISTAGE FAMILIAL :

1- Bases génétiques :

Le premier individu d’une famille pour lequel le diagnostic d’hémochromatose est posé, sur des données phénotypiques, est appelé « probant ».

La maladie se transmettant selon un mode autosomal récessif, seuls les sujets porteurs, sur leurs deux chromosomes 6, du gène hémochromatose muté (gène HFE) (= homozygotes ou hh) expriment la maladie.

Le probant est le plus souvent issu de l’union de deux parents hétérozygotes, et c’est dans sa fratrie qu’il y a le plus de risque de trouver un autre homozygote : en effet, l’union de deux hétérozygotes donne statistiquement naissance à un quart d’enfants homozygotes, la moitié d’enfants hétérozygotes et un quart d’enfants indemnes.

Les enfants du probant sont au minimum hétérozygotes, puisqu’ils reçoivent obligatoirement un gène muté.

Cependant, l’union du probant à un sujet hétérozygote est possible et donne statistiquement naissance à une fratrie constituée, à parts égales, de sujets homozygotes et hétérozygotes ; dans ce cas, la transmission est pseudodominante, puisqu’un sujet atteint donne naissance à un malade.

Enfin, l’union de deux homozygotes est exceptionnelle avec, dans ce cas, homozygotie de tous les descendants.

Les parents du probant sont également au minimum hétérozygotes.

Étant donné leur âge, il est rare, mais possible (surtout chez les mères), de faire le diagnostic d’homozygotie chez un des deux parents (ce qui renvoie à l’union homozygote-hétérozygote) en partant d’un enfant.

2- Réalisation du dépistage :

* Dépistage phénotypique, dépistage génétique :

Le dépistage phénotypique reproduit la démarche diagnostique de l’hémochromatose.

Il repose sur la recherche de signes cliniques de surcharge en fer et sur les dosages du coefficient de saturation de la transferrine et de la ferritinémie.

Le test génétique a extraordinairement simplifié le processus, rendant obsolète l’utilisation du groupage HLA.

* Définition du probant :

Dans l’état actuel des connaissances, le dépistage génétique ne se conçoit que dans les familles des probants homozygotes C282Y.

En cas de tableau phénotypique évocateur d’hémochromatose, mais non marqué par l’homozygotie C282Y, un dépistage phénotypique simple peut être réalisé dans la famille (avec une rentabilité nulle dans notre expérience).

* Apparentés :

Le dépistage s’adresse en première intention aux apparentés au premier degré du probant, c’est-à-dire aux parents, aux frères et soeurs, et aux enfants.

Il sera étendu ensuite à la descendance des homozygotes et hétérozygotes dépistés.

Les parents sont souvent âgés, c’est dire qu’une éventuelle homozygotie sera soit exprimée phénotypiquement, soit ne s’exprimera probablement pas ou peu. Nous conseillons un dépistage phénotypique, ne débouchant sur un test génétique qu’en cas d’anomalies.

La fratrie doit faire l’objet d’un dépistage phénotypique et d’un test génétique : en effet, certains homozygotes, en particulier de sexe féminin, peuvent ne pas exprimer encore de surcharge.

Surtout, il importe de distinguer les sujets indemnes des sujets hétérozygotes, afin de conseiller ou non un dépistage dans la descendance.

Les enfants posent le problème de l’âge optimal du dépistage.

Le comité consultatif national d’éthique ne favorise pas un dépistage avant la majorité.

Certes, l’existence de lésions viscérales est exceptionnelle avant l’âge de 35 ans ; cependant, une surcharge en fer peut être présente dès l’âge de 10 ans. Une façon élégante de résoudre le problème, tout en répondant à l’inquiétude des parents, est de faire le test génétique chez le conjoint du probant : si celui-ci n’est pas hétérozygote, les enfants ne seront pas homozygotes.

Cette démarche, économique, permet de plus de diminuer le coût de 40 %.

3- Conduite pratique :

La démarche recommandée par le comité consultatif national d’éthique implique que le probant prévienne lui-même les membres de sa famille, puisque ceux-ci prennent contact avec le corps médical, au mieux par l’intermédiaire d’une consultation de conseil génétique, pour la réalisation du dépistage.

Il revient au médecin du probant de lui expliquer clairement l’utilité de dépister ses apparentés.

Il faut ensuite une information claire de chaque apparenté sur la nature, les conséquences et le mode de transmission de la maladie, ainsi que sur les modalités thérapeutiques éventuelles et leur incidence sur le pronostic.

4- Conséquences thérapeutiques :

Les homozygotes C282Y doivent être traités.

Un certain nombre n’ont aucune expression de la maladie.

Ceux-là doivent faire l’objet d’une surveillance régulière, tous les ans, de la ferritinémie.

L’existence d’anomalies martiales chez un hétérozygote doit faire rechercher une autre cause de surcharge en fer.

En leur absence, aucune surveillance n’est théoriquement indiquée.

Cette proposition doit être tempérée par la possibilité, pour un hétérozygote jeune de développer ultérieurement tout autre type de surcharge, telle qu’une hépatosidérose dysmétabolique.

Un contrôle de la ferritinémie vers la cinquantaine pourrait être conseillé.

Mieux, ces sujets pourraient être dirigés vers les établissements de transfusion sanguine pour devenir donneurs de sang réguliers.

Les sujets sans mutation peuvent être totalement rassurés, aucune surveillance n’étant nécessaire.

5- Efficacité et coût du dépistage :

Le dépistage familial est beaucoup plus efficace que le dépistage de masse, car il s’adresse à une population à plus haut risque d’homozygotie C282Y.

Dans notre expérience, basée sur le groupage HLA et portant sur 1 298 apparentés, le dépistage a abouti à la suspicion d’une homozygotie chez 13 % des sujets dépistés, la plupart exprimant une surcharge en fer.

Une étude basée sur une démarche analogue a conclu à son efficacité en termes de jours de vie sauvés et d’argent économisé.

La simplification de la démarche diagnostique qu’apporte le test génétique devrait améliorer cette efficacité.

C - DÉPISTAGE DE MASSE :

1- Expériences antérieures :

Un certain nombre d’études de dépistage, toutes phénotypiques, ont été réalisées avant l’ère génétique.

Elles ont permis d’établir l’efficacité des tests de dépistage et la prévalence des surcharges en fer idiopathiques.

Toutes ces études ont permis le diagnostic d’homozygotes non connus, avec une fréquence remarquablement similaire et proche des prévisions, et ont donc préconisé la mise en route d’un dépistage systématique.

2- Études d’évaluation clinique et économique :

Trois études théoriques, évaluant le rapport coût-efficacité du dépistage et basées sur des modèles d’aide à la décision, ont été publiées avant la découverte du gène.

Elles comparent le coût du dépistage d’un homozygote asymptomatique à celui de la prise en charge des complications de la maladie et ont conclu que le dépistage de masse de l’hémochromatose pouvait être financièrement rentable.

3- Faisabilité et acceptabilité d’un dépistage de masse :

C’est essentiellement sur des arguments de non-faisabilité et de mauvaise acceptabilité de la biopsie hépatique, que l’agence nationale pour le développement de l’évaluation médicale (ANDEM) n’a pas recommandé la mise en oeuvre d’une campagne de dépistage en 1995.

À la lumière des données récentes, l’OMS a recommandé la réalisation d’études de grande ampleur testant les modalités et évaluant la faisabilité d’un dépistage de masse.

Tous les cliniciens ainsi que les associations de malades considèrent que le diagnostic de l’hémochromatose au stade asymptomatique est hautement souhaitable.

Lorsqu’un patient est diagnostiqué, l’enquête familiale est donc primordiale.

Le dépistage de masse représente l’avenir, et force est de constater que ce sont surtout des considérations économiques qui en freinent la mise en place.

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