Rechercher dans le site  |   Devenir membre
      Accueil       |      Forum     |    Livre D'or      |     Newsletter      |      Contactez-nous    |                                                                                                          Envoyer par mail  |   Imprimer
loading...

 
Angéiologie
Dyslipidémies
Cours de Angéiologie
 


 

Introduction :

Les cardiopathies ischémiques représentent la première cause de mortalité avec 6,26 millions de décès annuels dans le monde, sur un chiffre total de 50 millions.

Les accidents vasculaires cérébraux, avec 4,4 millions de décès par an, représentent la deuxième cause.

loading...

Si au cours des dernières années, la mortalité coronaire a diminué dans les pays industrialisés, elle apparaît en très nette augmentation sur l’ensemble du globe et plus particulièrement dans les pays ayant vu une occidentalisation de leur mode de vie.

Parmi les facteurs en cause dans le développement rapide des maladies cardiovasculaires, les hyperlipidémies apparaissent au premier plan.

C’est ainsi que dans l’étude EUROASPIRE (European action on secondary prevention through intervention to reduce events), réalisée chez 3 569 patients de neuf pays européens, ayant présenté un accident ischémique coronaire, l’hypercholestérolémie est présente chez 71 % des patients européens et 73 % des patients français.

En France, lors de l’année 1994, 46 311 décès par infarctus du myocarde ont été comptabilisés.

Dans l’étude MONICA, la mort subite est la première manifestation ischémique dans 61 % des cas chez l’homme et dans 74 % des cas chez la femme.

L’amélioration de la mortalité coronaire chez les patients hospitalisés reflète essentiellement les progrès réalisés dans la prise en charge de l’infarctus en milieu hospitalier (thrombolyse précoce, angioplastie, antiagrégants...).

En revanche, l’absence de diminution du nombre des décès avant l’accès des patients à l’hôpital souligne les grandes carences de la prévention primaire.

Ainsi, il apparaît clairement que le traitement efficace des dyslipidémies est une étape essentielle de la prise en charge globale du patient, aussi bien en prévention primaire que secondaire. Il est bien démontré que les LDL sont les Lp les plus athérogènes.

Les HDL ont un effet protecteur vis-à-vis de l’athérosclérose et la diminution de leur taux est corrélée à une augmentation du risque cardiovasculaire.

Il apparaît également d’après les données de la littérature des cinq dernières années que l’hypertriglycéridémie est un facteur de risque cardiovasculaire coronarien dans les deux sexes, indépendant du taux de cholestérol, de même que la présence dans le plasma, en quantité importante, de la Lp(a). Enfin, un rôle délétère est reconnu à l’hyperlipidémie postprandiale.

Après un bref rappel sur le métabolisme des Lp, les mécanismes physiopathologiques impliqués dans les processus d’athérosclérose et/ou de thrombose seront étudiés avant d’envisager les effets bénéfiques des thérapeutiques en prévention primaire et secondaire.

Métabolisme des lipoprotéines :

A - MÉTABOLISME GÉNÉRAL :

Les lipides sont solubilisés dans le plasma grâce à une fraction protéique : l’apoprotéine. La particule constituée est appelée Lp.

Toutes ces Lp contiennent un noyau central formé de cholestérol estérifié et de triglycérides, une couronne périphérique formée d’apoprotéine, de phospholipides et de cholestérol libre.

Il existe cinq classes de Lp qui diffèrent selon leur contenu lipidique et le type d’apoprotéine :

– les chylomicrons ;

– les Lp de très faible densité (very low density lipoproteins [VLDL]) ;

– les Lp de densité intermédiaire (intermediate density lipoproteins [IDL]) ;

– les Lp de basse densité (LDL) ;

– les Lp de haute densité (HDL). Après absorption des graisses alimentaires, le chylomicron constitue la première Lp circulante.

Sous l’action de la Lp lipase, il est transformé en une molécule plus petite et moins riche en triglycérides : le remnant.

Ce dernier est reconnu par un récepteur spécifique de l’apoE au niveau hépatique où il est dégradé. Le foie fabrique de nouvelles Lp, les VLDL, qui sous l’action de la Lp lipase, se transforment en IDL.

Ces dernières sont reconnues au niveau hépatique par un récepteur spécifique des apoB/E, et sont catabolisées.

D’autres IDL sont transformées en LDL par la lipase hépatique.

Ces LDL sont reconnues par le même récepteur.

Leur catabolisme, aboutissant au dépôt intracellulaire de cholestérol libre, a pour conséquence de réprimer la synthèse intracellulaire de cholestérol. Les HDL sont fabriquées par le foie, mais proviennent également en partie de l’hydrolyse directe des chylomicrons et des VLDL.

Ces HDL vont capter le cholestérol libre membranaire des cellules périphériques et le ramener au foie où il sera catabolisé en acides biliaires et éliminé dans le cycle entérohépatique.

Il faut souligner l’importance des apoprotéines : ce sont elles en effet qui sont reconnues par le récepteur spécifique des membranes basales cellulaires.

Certaines ont des rôles particulièrement importants.

Ainsi, l’apoC2 est le cofacteur d’activation de la Lp lipase ; l’apoA-I, surtout présente dans les HDL-2, active la lécithine cholestérol-acyl transférase, enzyme clé du transport reverse du cholestérol. Cette apoA-I est liée au HDL-2, fraction antiathérogène du cholestérol.

À l’inverse, l’apoB, constituant essentiel des LDL, est en quelque sorte un marqueur de la fraction athérogène du cholestérol.

Dans les hypercholestérolémies, le taux des LDL et leur temps de séjour dans le plasma augmentent, ce qui favorise leur oxydation.

B - RÔLE DANS L’ATHÉROME :

1- LDL-cholestérol :

Il est établi depuis longtemps, grâce à de nombreuses études épidémiologiques, dont celle de Framingham et l’étude MRFIT (Multiple risk factor intervention trial), que le taux de LDLcholestérol est un facteur de risque cardiovasculaire puissant.

À côté des anomalies quantitatives du LDL-cholestérol, de nombreuses données se sont accumulées, au cours des dernières années, sur le rôle potentiellement athérogène de certaines modifications qualitatives des LDL, en particulier les modifications de leur taille et leur oxydation.

On décrit globalement deux types de particules LDL : des LDL de grande taille, légères, de densité inférieure à 1,038 (pattern A), et des LDL de petite taille et denses (densité supérieure à 1,038) (pattern B).

Plusieurs études ont mis en évidence une association entre la présence de LDL denses et le risque coronaire.

Les LDL petites et denses sont particulièrement riches en triglycérides et il est clairement établi que l’hypertriglycéridémie s’accompagne d’une augmentation significative du nombre de particules LDL petites et denses.

Dans l’étude SCRIP (Stanford coronary risk intervention project), 90 % des sujets ayant des LDL denses avaient des triglycérides plasmatiques supérieurs à 1,81 mmol/L.

Dans cette même étude, une amélioration des scores angiographiques, sous traitement hypolipidémiant, n’était observée que chez les patients ayant initialement des LDL denses. Les LDL denses, enrichies en triglycérides, apparaissent plus athérogènes, en raison de leur oxydabilité accrue et de leur captation préférentielle par les récepteurs scavenger des macrophages, donnant naissance aux cellules spumeuses dont l’accumulation forme la strie lipidique, lit du développement de la plaque d’athérosclérose.

Les LDL oxydées interviennent à la fois dans l’athérome (formation de plaques lipidiques focales), et dans l’artériosclérose (modifications de la paroi vasculaire avec l’âge).

Cette oxydation physiopathologique provient en partie de la richesse relative de ces Lp en acides gras polyinsaturés, en particulier l’acide linoléïque.

La modification oxydative des LDL s’accompagne d’une fragmentation de l’apoB100.

La LDL modifiée n’est alors plus reconnue par son récepteur spécifique ApoB/E, mais plutôt par un récepteur dit scavenger présent à la surface des monocytes et des macrophages.

Ce dernier n’est pas rétrorégulé, à la différence du récepteur ApoB/E des LDL natives, ce qui aboutit à l’accumulation massive des Lp dans ces cellules en surcharge, désignées sous le nom de cellules spumeuses.

Elles correspondent macroscopiquement à la strie lipidique, lésion initiale de l’athérosclérose.

Ces stries lipidiques sont retrouvées chez des enfants à partir de l’âge de 10 ans.

Les LDL modifiées acquièrent des propriétés biologiques délétères.

En particulier, elles exercent une cytotoxicité directe sur les cellules endothéliales en modifiant l’action de l’oxyde nitrique qui régule le tonus vasculaire et inhibe l’adhésion leucocytaire et plaquettaire.

Les LDL modifiées modulent la synthèse de nombreuses cytokines et facteurs de croissance proathérogènes au niveau des macrophages et des cellules musculaires lisses.

L’augmentation des taux circulants de LDL favorise le vieillissement vasculaire en accélérant l’épaississement diffus de la paroi.

Il est constaté une augmentation de la fixation du calcium dans les fibres élastiques, facteur important de la perte de l’élasticité des vaisseaux.

Par ailleurs, l’enrichissement cellulaire en Lp athérogènes augmente la synthèse d’élastase par les cellules musculaires lisses.

D’autres facteurs de risque associés à ces anomalies lipidiques aggravent les phénomènes oxydatifs, en particulier le tabagisme.

2- HDL-cholestérol :

La relation inverse entre le niveau de HDL-cholestérol et le risque cardiovasculaire est largement démontrée par toutes les grandes études épidémiologiques prospectives.

Il est à noter que cette relation inverse est particulièrement forte chez la femme, comme l’a montré l’étude de Framingham.

Ainsi, il apparaît clairement que les sujets présentant une diminution du HDL-cholestérol ont un risque cardiovasculaire accru.

3- Triglycérides :

Il existe aujourd’hui un consensus international établissant des liens solides entre triglycérides et maladie cardiovasculaire.

L’étude de Framingham a notamment individualisé un sous-groupe à haut risque coronarien associant hypertriglycéridémie et taux bas de HDL-cholestérol.

La baisse du HDL-cholestérol accompagne en effet la plupart des hypertriglycéridémies.

L’hypertriglycéridémie entraîne de plus des modifications athérogènes de la structure des LDL.

Bien que les liens entre triglycérides et maladies cardiovasculaires ne soient pas aussi forts que ceux qui existent avec le LDL-cholestérol, la relation entre risque vasculaire et hypertriglycéridémie a bien été admise depuis 1991.

L’hypertriglycéridémie est, dans toutes les études épidémiologiques, un important facteur de risque en analyse univariée.

Cette relation persiste dans toutes les études quand le niveau de cholestérol est pris en compte.

En revanche, elle disparaît le plus souvent lorsque l’on tient compte de plusieurs autres facteurs de risque associés (glycémie, HDL, tension artérielle, poids...).

Ce résultat tient à la difficulté des études épidémiologiques en matière de triglycérides.

La triglycéridémie est en effet un paramètre peu stable, dont la distribution n’est pas normale.

Le dosage des triglycérides est techniquement moins fiable que celui du cholestérol et est environ trois fois plus variable d’un instant à l’autre au cours du nycthémère et d’un jour sur l’autre.

De plus, bon nombre d’études épidémiologiques n’ont pas été faites à jeun.

Enfin, ces études ont regroupé des pathologies hétérogènes dans lesquelles les hypertriglycéridémies sont le plus souvent associées à de nombreux autres facteurs de risque.

L’hypertriglycéridémie est un facteur de risque plus ou moins fort suivant la pathologie et la population concernée. Ainsi, les triglycérides apparaissent souvent, en analyse multivariée, comme un facteur de risque chez la femme.

Le risque est toujours plus élevé dans les sous-groupes dont le niveau de HDL-cholestérol est bas (< 40 mg/dL).

Les données les plus récentes sont celles de la dernière métaanalyse de Austin, qui porte sur 17 études prospectives intéressant 46 400 hommes et 10 864 femmes avec un suivi de 8 ans.

En analyse univariée, toute élévation de 1 mmol/L (0,87 g/L) des triglycérides augmente le risque coronaire de 32 % chez l’homme et de 76 % chez la femme.

Après ajustement sur l’ensemble des paramètres, y compris le HDL-cholestérol, les triglycérides restent un facteur de risque indépendant : toute élévation de 1 mmol/L augmente le risque coronaire de 14 % chez l’homme, et de 37 % chez la femme.

Cela rejoint les conclusions de l’étude de Framingham où les sujets qui font le plus souvent un infarctus du myocarde sont ceux qui ont une hypertriglycéridémie avec une diminution du HDL, et celles de l’étude PROCAM (Prospective cardiovascular munster study) où un suivi de 4 849 hommes, pendant 8 ans, confirme que les triglycérides représentent un facteur de risque coronaire indépendant.

À taux de cholestérol total, LDL et HDL-cholestérol équivalents, les sujets ayant un taux de triglycérides supérieur à 2 g ont un risque coronaire augmenté de 50 % par rapport à ceux qui ont un taux inférieur à 1,50 g.

Par ailleurs, de nombreuses études de régression de plaques comme l’étude CLAS (Cholesterol lowering atherosclerosis study), l’étude Nicardipine, l’étude MARS (Monitored atherosclerosis regression study), l’étude POSCH (Program on the surgical control of hyperlipidemia), ont mis en évidence une association entre l’hypertriglycéridémie et/ou les Lp riches en triglycérides d’une part, et la progression des plaques d’athérosclérose, d’autre part.

En outre, l’hypertriglycéridémie apparaît, dans plusieurs travaux, comme un facteur de resténose des greffons de pontage coronaire.

Les études d’intervention nous apportent aussi un éclairage intéressant.

En effet, dans l’étude d’Helsinki, la diminution de l’incidence d’accidents coronaires n’est observée que dans le groupe de patients présentant initialement une hyperlipidémie mixte avec augmentation conjointe du cholestérol total et des triglycérides.

Dans la Stockholm ischaemic heart disease study, la diminution des décès d’origine ischémique n’est observée que chez les patients ayant initialement des triglycérides supérieurs à 1,31 g/L, et apparaît plus marquée chez ceux ayant une réduction du taux de triglycérides, sous traitement, supérieure à 30 %.

Globalement dans cette étude, la diminution du risque cardiovasculaire apparaît proportionnelle à la baisse du chiffre de triglycéridémie.

Plusieurs données expérimentales laissent penser que l’hypertriglycéridémie pourrait avoir des conséquences athérogènes et thrombogènes.

En effet, l’hypertriglycéridémie s’accompagne d’une augmentation des VLDL-remnants qui sont préférentiellement captés par les récepteurs scavenger des macrophages, donnant naissance aux cellules spumeuses.

L’hypertriglycéridémie s’accompagne, par ailleurs, d’une augmentation des LDL denses enrichies en triglycérides. En outre, l’hypertriglycéridémie, par l’intermédiaire d’une activation de la cholesterol ester transfer protein (CETP) entraîne un enrichissement en triglycérides des HDL, avec pour conséquence un accroissement de leur catabolisme et une diminution de leur efficacité dans la voie de retour du cholestérol.

Il apparaît probable que le dosage de triglycérides, après charge en lipides, soit un bien meilleur marqueur du risque cardiovasculaire.

Une association entre la triglycéridémie, après charge en lipides, et le risque coronaire est retrouvée dans plusieurs études.

Les charges en lipides pourraient être intéressantes pour dépister les patients présentant une hypertriglycéridémie postprandiale, alors que leur niveau de triglycérides à jeun reste normal.

Ces derniers ont, en effet, un risque cardiovasculaire accru.

C - RÔLE DANS LA THROMBOSE :

L’oxydation des LDL augmente l’agrégabilité plaquettaire, ce qui entraîne une diminution de la sérotonine intraplaquettaire et une augmentation de la biodisponibilité de la sérotonine.

L’hypersérotoninémie favorise la prolifération cellulaire et la vasoconstriction. Une vasoconstriction plus importante stimule l’activité de l’enzyme responsable de la synthèse d’histamine ; l’hyperhistaminémie augmente la perméabilité vasculaire et modifie en retour la tonicité vasculaire.

L’augmentation de la production de ces facteurs tissulaires favorise la formation de thrombus en regard de la plaque athéromateuse, a fortiori si elle est à risque fissuraire.

Les plaques les plus exposées à la fissuration sont celles qui ont un coeur riche en lipides extracellulaires (> 40 %).

Ce type de plaques est fréquemment rencontré au niveau des artères coronaires.

Les grandes fissurations de plaques conduisent à la perte de l’enveloppe qui laisse échapper le contenu lipidique.

Le cratère formé se comble partiellement d’un thrombus.

Ce dernier phénomène survient plus volontiers au niveau de l’aorte et des carotides, source d’embolie distale.

D’autre part, l’hypertriglycéridémie paraît favoriser la thrombogenèse, dans la mesure où elle s’associe à une augmentation du facteur VII, de l’activité coagulante du facteur X et du PAI1 (inhibiteur de l’activateur du plasminogène).

Par ailleurs, les VLDL augmentent l’expression de l’activité procoagulante des monocytes.

Dyslipidémies :

A - HYPER-LDL-ÉMIES :

Elles sont principalement rencontrées dans l’hypercholestérolémie familiale, (type IIa de la classification de Fredrikson), mais il existe des formes acquises.

Les formes familiales homozygotes (1/1 000 000 cas) et hétérozygote (1/500 cas) sont essentiellement liées à des mutations du récepteur des LDL.

On décrit plus de 50 mutations différentes qui aboutissent à quatre grandes classes d’anomalies : absence de récepteurs, défaut de transport, défaut de liaison aux Lp, défaut d’internalisation des LDL.

Ces anomalies ont pour effet d’augmenter la concentration sanguine des LDL.

Les VLDL sont sécrétées par le foie et transformées en IDL.

Chez le sujet normal, les IDL sont pour moitié transformées en LDL, et pour moitié captées par des récepteurs hépatiques.

En cas de déficience de ces derniers, les IDL ont un temps de séjour plasmatique augmenté, elles se transforment en LDL qui seront captées et dégradées plus lentement.

Il existe d’autres anomalies génétiques, telles que l’hyper-bêtalipoprotéinémie familiale (type III de la classification de Fredrikson).

Dans cette forme, une apoB100 anormale est responsable d’une mauvaise reconnaissance des LDL par leurs récepteurs et d’un ralentissement de leur catabolisme avec accumulation d’une Lp de densité intermédiaire se traduisant par une augmentation parallèle des taux de cholestérol total et de triglycérides dans les dosages plasmatiques

On décrit également une hyper-LDL-émie chez des sujets porteurs de l’isoforme allélique e4 du gène de l’apoE.

Les sujets porteurs de l’allèle e4 auraient une clairance des remnants augmentée avec, en rétrocontrôle, une diminution du nombre des récepteurs B/E et une augmentation secondaire des LDL plasmatiques.

Il existe par ailleurs une mutation de l’apoE2 touchant la région de fixation aux récepteurs, entraînant également une hyper-LDL-émie.

Les hyper-LDL-émies peuvent être associées à une hypertriglycéridémie par augmentation des VLDL dans le cadre d’une hyperlipidémie mixte ou combinée (type IIb de Fredrikson). Dans ces dyslipidémies, au risque athérogène des LDL s’ajoute celui des triglycérides.

B - HYPO-HDL-ÉMIES :

Les HDL sont hétérogènes, particulièrement dans leur composition en apoA.

L’apoA1, apoprotéine essentielle des HDL-2 est un marqueur de protection cardiovasculaire.

Elle exerce un rôle antioxydatif vis-à-vis des LDL.

Dans l’hypo-HDL-émie, c’est le taux d’HDL-2 qui est le plus souvent diminué avec augmentation relative des autres sous-fractions des HDL.

L’hypo-HDL-émie est très souvent associée à une hypertriglycéridémie et/ou une hyper- LDL-émie.

Certains déficits génétiques en apoA1 entraînent une hypo-HDL-émie isolée ; celle-ci est fortement athérogène.

C - HYPERTRIGLYCÉRIDÉMIES :

Elles correspondent dans la très grande majorité des cas à des hyper-VLDL-émies (type IV de Fredrickson), ou bien s’inscrivent dans le cadre d’une hyperlipidémie mixte (type IIb surtout, et type III exceptionnellement).

Elles se caractérisent par le fait que l’anomalie métabolique est le plus souvent associée ou aggravée par d’autres facteurs de risque, se situant ainsi au carrefour de plusieurs pathologies.

L’hypertension est plus fréquente lorsqu’il existe une hyperlipidémie de type IIb ou IV.

Cette association est en partie, mais pas totalement expliquée par la plus grande fréquence de l’obésité.

La sédentarité est associée à un taux de triglycérides plus élevé et un taux d’HDL-cholestérol plus bas.

L’intoxication tabagique est indépendamment associée à un taux de LDL-cholestérol et de triglycérides plus élevé, et à un taux d’HDL plus bas.

D - AUGMENTATION DE LA LIPOPROTÉINE(a) :

La Lp(a) a une structure proche de celle des LDL.

Elle est caractérisée par la présence d’une apoprotéine(a), liée par un pont disulfure à chaque molécule d’apoB100.

L’apo(a) présente une similitude structurale avec le plasminogène. Actuellement, 34 génotypes différents de Lp(a) ont été identifiés.

Les apo(a) de petite taille sont préférentiellement associées à des LDL riches en cholestérol estérifié ; les apo(a) de grande taille sont plutôt associées à des LDL riches en triglycérides.

Le taux de Lp(a) est pour 90 % génétiquement déterminé. Son pouvoir athérogène est admis pour un taux plasmatique supérieur ou égal à 300 mg/L.

Plusieurs études ont retrouvé qu’une concentration élevée de Lp(a) serait un facteur indépendant de risque coronarien,  mais aucune étude prospective n’a actuellement évalué le lien entre Lp(a) et maladie vasculaire périphérique.

Le pouvoir athérogène de la Lp(a) a été soupçonné en découvrant sa présence dans les parois vasculaires et les plaques d’athérome.

La Lp(a) avec ou sans modification, pourrait être captée par les macrophages et conduire à la formation de cellules spumeuses.

Le rôle prothrombogène découle de son homologie structurale avec le plasminogène.

La Lp(a) entre en compétition avec ce dernier pour la liaison aux cellules et à la fibrine.

La Lp(a) inhiberait ainsi les possibilités d’activation du plasminogène.

Ces effets ont bien été démontrés in vitro.

En diminuant l’activité de la plasmine, la Lp(a) pourrait inhiber l’activation du transforming growth factor beta (TGF-bêta) et favoriser ainsi la prolifération, la migration et l’activation des cellules musculaires lisses et vasculaires.

Les isoformes de plus petite taille prédominante auraient une affinité plus élevée pour la fibrine, et par conséquent, un effet antifibrinolytique plus prononcé.

Chez 94 % des sujets, il existe une hétérozygotie allélique, et l’effet antifibrinolytique serait lié au rapport existant entre la concentration des deux isoformes et leur affinité relative pour la fibrine vis-à-vis du plasminogène.

Il n’existe actuellement aucune thérapeutique susceptible de diminuer isolément et spécifiquement le taux de Lp(a).

Deux études récentes ont montré qu’une diminution du taux de LDL seul, grâce à un traitement par statine, permet de stabiliser, voire de faire régresser l’athérosclérose coronarienne chez des sujets initialement porteurs d’un taux élevé de Lp(a).

Traitement des dyslipidémies et prévention de l’athérosclérose :

Les études interventionnelles de ces 15 dernières années, et en particulier les plus récentes, nous ont apporté des renseignements précieux pour la prise en charge des patients hyperlipidémiques, en prévention primaire et en prévention secondaire.

A - ÉTUDES DE PRÉVENTION PRIMAIRE :

La plupart des études se sont surtout intéressées à l’athérome coronarien.

Peu d’études concernent spécifiquement la maladie vasculaire périphérique.

L’étude WOSCOPS (West Scotland coronary prevention study) a suivi pendant 4,9 ans 6 595 patients divisés en deux groupes : pravastatine 40 mg/j versus placebo.

Une diminution de 33 % de la mortalité cardiovasculaire globale est observée dans le groupe traité.

L’étude KAPS (Kuopio atherosclerosis prevention study) a évalué la progression de l’athérosclérose carotidienne et fémorale.

Il existe une différence de progression des plaques carotidiennes très significative entre les deux groupes (pravastatine 40 mg/j versus placebo) en faveur du groupe traité.

En revanche, il n’a pas été montré de différence significative de progression de l’athérosclérose fémorale.

L’étude AFCAPS/TEXCAPS (Air Force Texas coronary atherosclerosis prevention study) dont les résultats ont très récemment été rapportés, permet d’apporter un début de réponse à la question difficile du traitement des patients présentant un taux de HDL-cholestérol bas.

Cette étude de prévention primaire, réalisée chez 6 605 personnes ayant un LDL-cholestérol compris entre 1,3 et 1,90 g/L et un HDL-cholestérol bas (inférieur à 0,44 g chez les hommes et à 0,45 g chez les femmes), a mis en évidence, dans le groupe traité par lovastatine, une réduction significative de 36 % (p < 0,001) du risque de survenue du premier événement coronaire majeur.

Les patients traités par lovastatine présentaient une diminution de 25 % de leur taux de LDL-cholestérol moyen, alors que l’augmentation du HDL-cholestérol était modérée (+ 6 %).

Cette étude permet de penser que la prévention des maladies cardiovasculaires, chez les patients dont le HDLcholestérol est bas, passe par une réduction du LDL-cholestérol, même pour des valeurs initiales très modérément augmentées.

B - ÉTUDES DE PRÉVENTION SECONDAIRE :

Les dernières années ont vu, par ailleurs, la publication de grandes études de prévention secondaire riche d’enseignements.

La fameuse étude 4S (Scandinavian simvastatin survival study), ayant étudié 4 444 hommes âgés de 35 à 69 ans porteurs d’une hypercholestérolémie et ayant présenté un épisode récent d’infarctus du myocarde et/ou d’angine de poitrine, a nettement montré, dans le groupe traité par simvastatine, une réduction très significative de la mortalité coronaire (– 42 %), des événements coronaires majeurs (– 34 %), mais aussi de la mortalité totale (– 30 %).

Ainsi, l’étude de 4S, en démontrant dans la population traitée une réduction non seulement de la mortalité cardiovasculaire, mais aussi de la mortalité globale, a mis fin à une polémique mettant en doute l’efficacité réelle des hypolipidémiants.

La méta-analyse de quatre études de prévention secondaire réalisée avec la pravastatine (pravastin limitation of artheriosclerosis in the coronary artery study [PLAC] I, PLAC II, regession growth evaluation statin study [REGRESS], Cardiac arhythmia pilot study [CAPS] met en évidence une réduction très significative de 62 % des infarctus mortels et non mortels, une réduction de 46 % de la mortalité totale, et une diminution des accidents vasculaires cérébraux mortels de 62 %.

Un des faits les plus marquants de cette méta-analyse est l’observation d’un effet précoce du traitement par pravastatine, dans la mesure où les courbes de survenue d’accidents coronaires entre les patients traités et non traités s’écartent dès le sixième mois.

Ces résultats plaident pour une action propre des statines sur la plaque d’athérosclérose, la fonction endothéliale et la thrombose qui s’ajouterait à son action hypocholestérolémiante.

En effet, plusieurs études in vitro ont montré que les statines réduisaient la multiplication et la prolifération des cellules musculaires lisses.

Chez l’animal, les statines augmentent le collagène avec pour conséquence une stabilisation des plaques d’athérosclérose.

Une diminution de la réponse inflammatoire (et plus particulièrement macrophagique) est observée, in vitro, sous l’effet d’hypolipidémiant.

D’une part, certains hypolipidémiants ont une action antithrombogène. D’autre part, l’hypercholestérolémie s’associe à une dysfonction endothéliale avec une diminution de la vasodilatation induite.

Sous traitement hypocholestérolémiant, il est constamment observé une amélioration nette de la fonction endothéliale avec restauration d’une vasodilatation induite normale.

Tous ces résultats amènent à se poser la question de savoir s’il ne serait pas utile de traiter, en prévention secondaire, tous les patients par une statine.

La récente étude Cholesterol and recurent events trial (CARE) permet en partie de répondre à cette question.

En effet, cette étude multicentrique de prévention secondaire ayant étudié 4 159 sujets aux antécédents d’infarctus du myocarde porteurs d’une hypercholestérolémie modérée (cholestérol total inférieur à 2,40 g/L et LDL-cholestérol moyen 1,39 g/L), a mis en évidence une diminution significative des événements coronaires mortels ou non de 24 % (p = 0,002), une diminution des infarctus du myocarde mortels de 37 % (p = 0,01) et une diminution de la nécessité d’un geste (pontage ou angioplastie) de 27 % (p = 0,0001).

Lorsque l’on analyse plus précisément les résultats en tenant compte du taux initial de LDLcholestérol, on s’aperçoit que l’effet du traitement par pravastatine n’est observé que chez les patients ayant initialement un taux de LDL-cholestérol supérieur à 1,25 g/L.

Ainsi, l’étude CARE permet une meilleure définition du patient à traiter qui apparaît être celui présentant un LDL-cholestérol supérieur à 1,25 g/L.

C - ÉTUDES DE RÉGRESSION :

Toutes ces études montrent une régression de l’athérosclérose significativement plus importante dans le groupe traité que dans le groupe témoin.

Il est frappant de constater, dans toutes les études de régression de plaques d’athérome, une discordance entre la réduction modérée des plaques d’athérome, sous traitement hypolipidémiant, et la diminution nette des événements cliniques cardiovasculaires.

En outre, plusieurs études anatomopathologiques font apparaître que 70 % des infarctus du myocarde sont liés à des sténoses inférieures à 50 %, alors que les sténoses graves supérieures à 70 % ne représentent que 15 % des cas de nécroses myocardiques.

C’est à partir de ces observations qu’ont été définies les notions anatomopathologiques de plaques d’athérosclérose, à risque élevé ou faible d’accidents ischémiques aigus.

Les plaques d’athérosclérose à risque élevé sont constituées d’un coeur lipidique riche, d’une capsule fibreuse fine et fragile, et d’une augmentation du nombre des macrophages.

Elles sont particulièrement fragiles avec un risque de fissuration élevé.

Lorsqu’une telle plaque d’athérosclérose se fissure, une thrombose se produit localement aboutissant à l’obstruction aiguë de l’artère.

Les plaques d’athérosclérose à risque représentent 10 à 20 % des lésions, mais sont responsables de 80 à 90 % des événements cliniques.

Une étude anatomopathologique publiée en 1997, réalisée chez 113 hommes décédés d’infarctus du myocarde, fait apparaître que les ruptures de plaques sont essentiellement observées chez les patients ayant un taux de cholestérol élevé et un rapport cholestérol total/HDL-cholestérol augmenté.

L’effet précoce des hypolipidémiants et plus particulièrement des statines sur la réduction d’événements cliniques semble être aussi lié à une modification de la structure des plaques d’athérosclérose qui ont tendance, sous traitement, à devenir plus stables et à risque de fissuration faible.

En effet, il est observé, sous traitement hypolipidémiant, une diminution significative des lipides au sein de la plaque, ainsi qu’un épaississement de la capsule fibreuse.

D - ÉTUDES D’INTERVENTION ET POPULATIONS PARTICULIÈRES :

1- Chez les femmes :

L’étude de Framingham a nettement mis en évidence un lien entre les lipides et le risque cardiovasculaire chez la femme.

Dans la population féminine, la relation inverse entre le HDL-cholestérol et le risque cardiovasculaire est particulièrement forte, alors que l’association positive entre le LDL-cholestérol et le risque d’accident coronaire est plus faible, bien que significative.

Par ailleurs, les triglycérides sont chez la femme un facteur de risque indépendant.

Les résultats des études de prévention secondaire ayant inclus des femmes, comme l’étude 4S ou l’étude CARE, montrent un bénéfice sur la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires aussi importante chez la femme que chez l’homme.

En revanche, les données sur les études de prévention primaire, chez la femme, sont rares.

L’étude de prévention primaire de Miettinen et Turpeinen, à l’aide d’un régime hypocholestérolémiant, objective une réduction significative du risque cardiovasculaire, aussi bien chez l’homme que chez la femme.

Jusqu’à présent, les grandes études de prévention primaire médicamenteuse, telles l’étude LRC-CPPT (Lipid research clinics coronary primary prevention trial) et l’étude d’Helsinski ou WOSCOPS, ne comportaient pas de femmes.

Cependant, la récente étude de prévention primaire AFCAPS/TEXCAPS qui comprenait 997 femmes a mis en évidence un bénéfice clinique significatif chez les femmes traitées par lovastatine. Ainsi, si le bénéfice d’un traitement hypolipidémiant est clairement montré en prévention secondaire, chez la femme, il apparaît hautement probable en prévention primaire.

2- Chez les sujets âgés :

En ce qui concerne le traitement hypolipidémiant des sujets âgés, les études des sous-groupes de patients de plus de 60 ans des études 4S et CARE ont nettement mis en évidence un bénéfice clinique.

Ainsi, il apparaît licite de traiter toute hypercholestérolémie, même chez un sujet âgé, en prévention secondaire.

En revanche, en prévention primaire, les données d’étude sont peu nombreuses.

Si l’analyse d’un sous-groupe de l’étude WOSCOPS, de patients âgés de plus de 55 ans, met en évidence une réduction significative des accidents cardiovasculaires dans le groupe traité, il faut cependant reconnaître que ces patients n’étaient pas très âgés, dans la mesure où ils avaient tous moins de 64 ans.

Ainsi, même si l’analyse de Gordon et Rifkind à partir des données des études de Framingham et MRFIT laisse penser qu’un traitement de l’hypercholestérolémie en prévention primaire, dans la population âgée, aboutirait à une réduction des événements cardiovasculaires aigus, nous ne disposons pas encore de la certitude de grandes études d’intervention.

3- Chez les diabétiques :

En ce qui concerne la population diabétique, nous n’avons actuellement à notre disposition qu’une analyse de sous-groupes issus de grandes études d’intervention.

Dans l’étude 4S, l’analyse du sous-groupe de 202 patients diabétiques suivis pendant 5,4 années met en évidence, chez les patients traités par simvastatine, une réduction de 55 % des accidents cardiovasculaires (p = 0,002).

Au cours de l’étude de prévention secondaire CARE, l’analyse d’un sous-groupe de 586 patients diabétiques objective une réduction significative de 25 % du risque cardiovasculaire, chez les patients traités par pravastatine.

Il faut cependant noter que, dans l’étude 4S, les patients diabétiques inclus présentaient tous une triglycéridémie inférieure à 2,5 mmol/L (ou 2,17 g/L), et que dans l’étude CARE, la réduction du risque cardiovasculaire n’a été observée que chez les patients présentant des triglycérides inférieurs à 1,44 g/L.

Ainsi, les patients diabétiques étudiés dans les études 4S et CARE étaient essentiellement des sujets hypercholestérolémiques, mais ne présentaient pas, pour la plupart, les anomalies lipidiques habituellement rencontrées au cours du diabète non insulinodépendant, c’est-à-dire l’association d’une hypertriglycéridémie et d’une hypo-HDL-émie.

Ces études apportent la preuve que le traitement d’une hypercholestérolémie associée au diabète, au moyen d’une statine, réduit le risque cardiovasculaire au moins dans les mêmes proportions que dans la population non diabétique.

Nous attendons avec intérêt les résultats d’études prospectives en cours, visant à déterminer si le traitement des anomalies lipidiques propres au diabète (hypertriglycéridémie, hypo-HDL-émie) est susceptible de réduire le risque cardiovasculaire du patient diabétique.

E - PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE :

1- Place de la diététique :

Si les résultats des grandes études d’interventions primaire et secondaire ont nettement montré l’efficacité des hypolipidémiants à réduire le risque cardiovasculaire, nous ne devons pas ignorer les résultats intéressants des études d’intervention diététique.

Plusieurs travaux ont clairement montré que les régimes riches en fruits et légumes réduisaient la mortalité coronaire de 24 %, et la survenue d’accidents vasculaires cérébraux de 26 %.

Ces résultats confirment ceux de l’étude des sept pays, qui avait montré une mortalité coronaire plus faible dans les pays ayant une alimentation riche en végétaux.

L’effet protecteur des fruits et légumes pourrait être lié à leur richesse en vitamines antioxydantes et en fibres.

Il se pourrait aussi que la richesse en arginine de certains aliments (noix, poissons, protéine végétale) puisse rendre compte de leur effet cardioprotecteur, en favorisant la production locale d’oxyde nitrique (NO).

L’étude de prévention primaire menée par Miettinen et Turpeinen a montré qu’un régime hypocholestérolémiant réduisait le taux plasmatique de cholestérol de 10,5 % et la mortalité cardiovasculaire de 50 %, sur un suivi de 12 années.

L’étude de prévention secondaire Lyon diet heart study a mis en évidence une réduction de 70 % de la mortalité coronaire chez les patients sous régime méditerranéen, riche en acide a-linolénique, en l’absence de toute modification significative du taux des lipides plasmatiques.

Ces résultats indiquent que l’alimentation est susceptible d’avoir des effets positifs dépassant une simple action sur les Lp plasmatiques (susceptibilité des Lp à l’oxydation, fonction endothéliale, thrombose…).

Ainsi, la part que doit prendre la diététique dans la prévention des maladies cardiovasculaires est essentielle aussi bien en prévention secondaire que primaire.

Mais il faut savoir que l’application des mesures diététiques par le patient ne sera effective que si une éducation efficace et motivante lui est proposée.

Des résultats similaires sont obtenus dans la Lifestyle heart study.

Les patients soumis à un régime hypocholestérolémiant et riche en fibres ont arrêté de fumer et pratiquent une activité physique régulière.

Ils présentent après 1 an, une régression significative des lésions coronaires angiographiques.

2- Traitements médicamenteux :

Ils ne seront utilisés qu’en seconde intention, si les objectifs lipidiques de traitement ne sont pas obtenus par les seules mesures diététiques.

Sans entrer dans la discussion de la place respective des statines et des fibrates, les premières trouvant plutôt leurs indications dans les hypercholestérolémies prédominantes, les seconds dans les hypertriglycéridémies nous rappellerons ici simplement les valeurs seuil de décisions thérapeutiques recommandées par le groupe de l’ANDEM et les recommandations de l’ALFEDIAM pour le cas particulier des diabétiques.

Si la communauté médicale est actuellement unanime pour traiter les hyperlipidémies en préventions secondaire et primaire, et si les consensus sont de plus en plus obtenus sur les modalités thérapeutiques, le problème auquel nous sommes confrontés est celui de la compliance du patient au traitement et de l’assurance qu’un contrôle satisfaisant des paramètres lipidiques sera obtenu.

En effet, toutes les études indiquent que la prise en charge de l’hyperlipidémie est peu efficace en termes de normalisation du bilan lipidique.

Ainsi, l’étude réalisée à partir du registre MONICA, en prévention primaire, fait apparaître que seulement 47 % des patients traités pour hypercholestérolémie sont correctement contrôlés.

L’étude EUROASPIRE met en évidence, dans la population européenne étudiée, que 52 % des patients hypercholestérolémiques traités en prévention secondaire n’ont pas normalisé leur bilan lipidique.

Une étude américaine récente montre que les prescriptions d’hypolipidémiants sont inadéquates ou insuffisantes dans 38 % des cas.

Par ailleurs, le niveau de compliance des patients, déjà faible dans les études contrôlées, est extrêmement bas dans la population générale.

Le manque d’informations données aux patients et la quasi-absence d’éducation sur la diététique et les facteurs de risque sont vraisemblablement une des explications à cette faible compliance.

L’éducation du patient sur les facteurs de risque apparaît indispensable si l’on souhaite qu’il adhère à la prise en charge thérapeutique.

Des conseils antitabac donnés de « façon intensive » permettent d’obtenir l’arrêt de l’intoxication tabagique chez 60 % des patients, contre 28 % dans un groupe recevant des conseils « classiques ».

Conclusion :

Les facteurs de risque de l’athérosclérose sont de mieux en mieux identifiés. Parmi ceux-ci, les dyslipidémies jouent l’un des rôles les plus importants.

De nombreuses études épidémiologiques ont montré le rôle athérogène des LDL, en particulier sous leurs formes oxydées, telles que l’on les trouve dans la plupart des hypercholestérolémies.

Ces anomalies lipidiques s’accompagnent souvent d’une diminution des HDL, et surtout de la fraction HDL-2, dont le pouvoir protecteur vis-à-vis de l’athérosclérose est bien admis.

L’hypertriglycéridémie, par elle-même, mais aussi par l’hypo-HDL-émie et les anomalies qualitatives des LDL qui l’accompagnent, et par les troubles de l’hémostase qu’elle induit, est un facteur de risque vasculaire qu’il faut également prendre en compte.

D’autres marqueurs de risque tels que la présence en excès de la Lp(a) et l’hyperlipidémie postprandiale peuvent jouer un rôle dans l’athérothrombogenèse.

Enfin, l’existence de facteurs de risque associés, tels que le tabagisme, l’hypertension artérielle ou le diabète, aggravent considérablement le risque cardiovasculaire.

Les grandes études de préventions primaire et secondaire ont bien montré qu’un traitement adapté des dyslipidémies réduit la morbimortalité cardiovasculaire, en particulier coronarienne, et la mortalité globale.

Les modalités de prise en charge thérapeutique des patients hyperlipidémiques doivent tenir compte du type d’anomalie lipidique observé, mais aussi des autres facteurs de risque associés.

La prévention du risque vasculaire global implique une collaboration pluridisciplinaire entre cardiologues, angiologues, hypertensiologues et endocrinologues.

Que pensez-vous de cet article ?

  Envoyer par mail Envoyer cette page à un ami  Imprimer Imprimer cette page

Nombre d'affichage de la page 9703

loading...
loading...

Copyright 2017 © Medix.free.fr - Encyclopédie médicale Medix