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Endocrinologie
Diabète non insulinodépendant
Cours d'endocrinologie
 


 

Critères diagnostiques du diabète non insulinodépendant ou diabète de type 2 :

Selon les critères de l’Organisation mondiale de la santé, le diabète se définissait par une glycémie supérieure à 7,8 mmol/L (1,4 g/L) de plasma veineux à jeun à 2 reprises,

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et à 11,1 mmol/L (2 g/L) 2 heures après ingestion orale de 75 grammes de glucose.

Ces critères viennent d’être modifiés, et les seuils de définition du diabète ont été abaissés et ramenés à une glycémie à jeun supérieure ou égale à 7 mmol/L (1,26 g/L) à 2 reprises et (ou) une glycémie 2 heures après charge orale de 75 g de glucose supérieure ou égale à 11,1 mmol/L (2g/L).

La glycémie à jeun normale est inférieure à 6,1 mmol/L (1,10 g/L).

Les personnes ayant une glycémie à jeun entre 1,10 et 1,25 g/L présentent une hyperglycémie modérée à jeun, qui apparaît comme l’équivalent de l’intolérance au glucose.

L’homologation de ces nouveaux critères risque de provoquer l’abandon de l’hyperglycémie provoquée par voie orale.

Il est en effet préconisé d’utiliser la glycémie à jeun comme critère diagnostique de première intention, dans un souci de standardisation et de simplification.

Circonstances de découverte :

Le diabète non insulinodépendant peut être découvert dans différentes circonstances sachant que, dans cette pathologie, l’hyperglycémie est susceptible d’évoluer silencieusement pendant des années.

Ces circonstances de diagnostic sont un bilan systématique, un syndrome polyuro-polydipsique, l’existence d’une complication, alors que le diabète était méconnu, soit une complication dégénérative de type rétinopathie, neuropathie ou néphropathie ou une complication de macro-angiopathie.

Enfin, la dernière circonstance de découverte est dans le cadre du dépistage des sujets à risque.

En effet, plusieurs facteurs prédictifs de diabète non insulinodépendant sont identifiés : des antécédents familiaux de diabète non insulinodépendant, une obésité androïde, pour les femmes, des enfants de poids de naissance supérieur à 4 kg , et le fait d’avoir déjà eu une glycémie supérieure ou égale à 2 g/L à un moment donné de son existence.

Épidémiologie :

En France, la prévalence du diabète non insulinodépendant dans la population générale est estimée à 2 % environ.

Cette approximation s’explique par le faible nombre de données épidémiologiques fiables et l’absence d’une politique de dépistage systématique.

Aux États-Unis, la prévalence du diabète non insulinodépendant est estimée à environ 6 % dans la population âgée de plus de 40 ans et à plus de 20 % dans celle de plus de 60 ans. Les diabétiques ont un risque coronaire 3 à 4 fois plus important que celui de la population générale.

Aux États-Unis comme en Suède, le diabète est responsable de plus de 50 % des amputations non traumatiques, de 15 % des cécités et de 16 à 35 % des insuffisances rénales au stade de la dialyse (70 à 90 % des diabétiques en dialyse étant non insulinodépendants).

La prévalence du diabète augmente avec l’âge.

Elle était par exemple de 2,4 % de 20 à 44 ans, de 8,5 % de 45 à 54 ans, de 12,8 % de 55 à 64 ans, et de 17,7 % au-delà dans l’étude d’une population américaine.

On a pu calculer ainsi que, au-delà de 60 ans, le risque de développer un diabète est égal à environ 30 fois celui des sujets âgés de 20 à 30 ans.

Ainsi, l’âge est un facteur de risque de diabète non insulinodépendant dont il faut tenir compte dans les enquêtes de prévalence.

La prévalence du diabète non insulinodépendant ajustée pour l’âge est plus élevée aux États-Unis dans la population noire, et plus encore dans les minorités d’origine hispanique, que dans la population blanche.

Elle est maximale dans une ethnie particulière : les indiens Pima.

Il est intéressant de noter que d’une façon globale, la prévalence du diabète chez les migrants tend à rejoindre celle de la population d’accueil, ce qui suggère l’importance de l’environnement.

En fait, les variations de prévalence du diabète non insulinodépendant observées dans les populations migrantes et dans les pays ayant récemment modifié leur mode de vie, tiennent en grande partie aux modifications de l’alimentation, à l’augmentation de la prévalence de l’obésité et à l’acquisition d’un mode de vie sédentaire.

La composante génétique reste également un point très important.

Le cas particulier des diabètes de type MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), observés chez des sujets jeunes dont l’étude des antécédents familiaux indique une transmission autosomique dominante, montre bien l’implication de facteurs génétiques dans cette catégorie de diabète, certes peu fréquente.

Dans les formes plus communes de diabète non insulinodépendant, l’existence d’un terrain génétique de susceptibilité est suggérée par la forte agrégation des cas familiaux.

Le risque de diabète est d’environ 40 % chez des apparentés au premier degré de sujets diabétiques.

La fréquence d’antécédents familiaux de diabète non insulinodépendant chez les sujets atteints est néanmoins influencée par l’âge de survenue du diabète.

En effet, dans plusieurs études, l’existence d’antécédents familiaux de diabète est environ 2 fois plus fréquente, lorsque la maladie est observée avant 45 ou 50 ans, que lorsqu’elle est observée à un âge plus avancé.

Physiopathologie :

1- Formes monogéniques :

Les études génétiques du diabète non insulinodépendant ont montré qu’il existait de nombreuses familles où le diabète se transmettait de manière mendélienne.

Dans ces formes monogéniques, environ 5 à 15 % des diabètes, une mutation d’un seul gène est suffisante pour entraîner une hyperglycémie.

Les facteurs environnementaux interviennent alors pour en moduler l’expression clinique.

L’interrogatoire familial, allié aux techniques de biologie moléculaire, permet aujourd’hui un diagnostic génétique d’une proportion importante de ces cas familiaux.

Les diabètes monogéniques ont un début souvent précoce avec une forte pénétrance.

Cela a permis d’étudier de grands arbres généalogiques, comportant de nombreux membres atteints, et d’identifier certains gènes responsables des troubles de l’homéostasie glycémique.

Le diabète de type MODY est la forme monogénique de diabète non insulinodépendant la plus fréquente et sa prévalence est d’environ 5 % des diabètes non insulinodépendants.

Il s’agit d’un diabète à début précoce (avant l’âge de 25 ans) présentant une transmission autosomique dominante à forte pénétrance (près de 90 %).

Le phénotype MODY est caractérisé par une hyperglycémie chronique, d’origine non auto-immune, qui s’aggrave avec le temps et entraîne l’apparition de complications dégénératives.

Biologiquement, les patients MODY ont en général des concentrations normales ou basses d’insuline, malgré leur hyperglycémie chronique, témoignant d’une anomalie primitive de l’insulinosécrétion.

Cette observation a conduit à centrer l’étude génétique des diabètes non insulinodépendants à début précoce, sur l’étude des gènes candidats dont les produits jouent un rôle dans la régulation de l’insulinosécrétion en réponse au glucose.

Ainsi, une liaison génétique a été démontrée entre le MODY 2 et le locus de la glucokinase sur le bras court du chromosome 7.

Une quarantaine de mutations disséminées sur la majeure partie des régions codantes de ce gène, ont été identifiées chez des patients MODY.

On peut actuellement estimer à 2 % la proportion de patients caucasiens atteints de diabète non insulinodépendant, qui présentent des mutations du gène de la glucokinase, soit environ 30 000 personnes en France.

La glucokinase est une enzyme clé du contrôle du métabolisme intracellulaire du glucose dans les cellules insulinosécrétoires du pancréas endocrine et dans les hépatocytes.

La phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate, catalysée par la glucokinase dans ces tissus, est en effet la première étape du métabolisme intracellulaire du glucose.

Dans les cellules b du pancréas, le métabolisme du glucose et l’insulinosécrétion sont fortement dépendants de l’activité de l’enzyme et la diminution de l’activité enzymatique de la glucokinase est associée à une diminution du flux glycolytique pour un niveau glycémique donné.

Les mutations du gène de la glucokinase ne sont pas les seules trouvées dans le MODY.

En effet, le locus MODY 1, localisé en 1992 sur le chromosome 20q, a été récemment identifié comme celui du gène codant HNF-4a (hepatocyte nuclear factor-4a), un facteur de transcription appartenant à la super-famille des récepteurs aux stéroïdes.

La nature du ligand endogène d’HNF-4a, s’il existe, ainsi que les mécanismes génétiques et physiopathologiques de la maladie restent méconnus. Le troisième gène du MODY, localisé en 1995 sur le chromosome 12 q, vient d’être également identifié.

Il s’agit du gène codant HNF-1a, un facteur de transcription homéotique exprimé dans le foie, dans le pancréas endocrine et dans d’autres organes.

Ce locus MODY 3 est responsable d’à peu près 25 à 30 % des cas de diabètes non insulinodépendants à débuts précoces. À la différence de la glucokinase, HNF-1a est responsable d’un diabète sévère de début post-pubertaire, rapidement évolutif et associé à des complications microangiopathiques précoces, rétiniennes et rénales.

Environ 30 % des sujets atteints évoluent vers un diabète insulinorequérant.

Enfin, la prédominance de la transmission du diabète non insulinodépendant par les mères diabétiques, et la présence de familles de diabétiques à hérédité purement maternelle, ont conduit plusieurs équipes à étudier le rôle du gène mitochondrial dans la susceptibilité génétique au diabète non insulinodépendant.

Une mutation ponctuelle de l’acide désoxyribonucléique mitochondrial, située au niveau de la séquence codant l’acide ribonucléique de transfert de la leucine (mutation en position 32-43), a été découverte dans des familles de diabétiques.

Cette mutation en coségrégation avec un diabète non insulinodépendant et une hypoacousie neurosensorielle, a été retrouvée dans 2 % des familles de diabétiques non insulinodépendants d’une cohorte française.

La mutation 32-43 est la même anomalie que celle auparavant identifiée dans le syndrome MELAS (Myopathy Encephalopathy Lactic Acidosis and Stroke).

Les mitochondries mutées sont apparemment non fonctionnelles et une concentration importante de formes anormales dans un tissu donné en réduirait la fonctionnalité, comme par exemple la sécrétion d’insuline.

Ce type de diabète débute souvent chez des adultes jeunes, chez lesquels il peut conduire à l’insulinodépendance en quelques années.

Les mécanismes physiopathologiques conduisant au diabète non insulinodépendant et au diabète insulinorequérant dans ce syndrome sont probablement complexes et multifactoriels ; des défauts de production d’insuline, une toxicité du glucose et une insulinorésistance pouvant y être associés.

2- Physiopathologie du diabète non insulinodépendant commun :

L’histoire naturelle du diabète non insulinodépendant commun apparaît sur la figure.

C’est une maladie très hétérogène qui ne peut s’expliquer par une physiopathologie unique.

Elle débuterait par une insulinorésistance qui pourrait être génétique, acquise, ou les 2 à la fois.

Si le fonctionnement des cellules b du pancréas est normal, une hyperinsulinémie compensatrice se met en place pour permettre le maintien d’une homéostasie glucidique normale.

Il existe en effet une insulinorésistance et une hyperinsulinémie chez les prédiabétiques ayant une tolérance normale au glucose, et ce, bien avant le début d’un diabète non insulinodépendant.

La transition de l’état prédiabétique au diabète non insulinodépendant se caractérise par une diminution de la fonction des cellules bêta du pancréas et de l’insulinosécrétion compensatrice.

Cette perte de fonction est probablement génétiquement programmée, et aggravée par le phénomène de glucotoxicité et lipotoxicité.

Il semble donc que la première anomalie à l’origine du diabète non insulinodépendant soit une baisse d’efficacité de l’insuline en tant que facteur d’utilisation du glucose, et principalement au niveau du muscle squelettique.

En effet, l’usage de techniques variées, en particulier le clamp euglycémique hyperinsulinémique, a permis de mettre en évidence un état de résistance à l’insuline chez les patients diabétiques non insulino-dépendants.

En fait, 80 % des patients diabétiques non insulinodépendants présentent une obésité dite androïde, c’est-à-dire caractérisée par un excès de graisse viscérale.

Cette obésité viscérale est associée à une résistance périphérique à l’action de l’insuline.

Pour expliquer ce lien, une des hypothèses est que le tissu graisseux viscéral présente une grande activité métabolique avec lipolyse accrue et libération exagérée d’acides gras libres dans le système porte.

Ces acides gras libres favoriseraient l’insulinorésistance au niveau hépatique par une diminution de la clairance de l’insuline, stimulation de la néoglucogenèse et inhibition de la glycogénolyse ; et au niveau musculaire, par inhibition compétitive de la captation du glucose.

Chez les sujets obèses androïdes et diabétiques non insulinodépendants, l’oxydation musculaire du glucose et le stockage sous forme de glycogène sont réduits de 40 à 50 % lors de clamps euglycémiques hyperinsulinémiques.

Cependant, tous les sujets présentant une obésité viscérale ne deviennent pas intolérants au glucose ou diabétiques non insulinodépendants.

En effet, tant que les cellules b pancréatiques de ces sujets peuvent répondre de façon adaptée et proportionnelle à l’insulinorésistance, en augmentant l’insulinosécrétion, la tolérance au glucose peut rester normale. Une deuxième anomalie doit donc nécessairement coexister avec l’insulinorésistance pour expliquer le développement d’un diabète non insulinodépendant : une dysfonction de l’insulinosécrétion.

Dès lors qu’il existe une insulinopénie relative au regard de l’insulinorésistance, la tolérance au glucose est altérée et peut conduire à un diabète non insulinodépendant patent.

Cette anomalie de l’insulinosécrétion a probablement des origines génétiques, mais certainement polygéniques, et non encore clairement identifiées.

Cependant, des facteurs aggravants peuvent intervenir, avec en particulier l’accumulation de triglycérides dans le pancréas secondairement à l’augmentation chronique de la concentration des acides gras et des triglycérides dans le plasma, conduisant au phénomène de lipotoxicité ; le phénomène de glucotoxicité, avec une diminution de l’insulinosécrétion en condition d’hyperglycémie chronique; et enfin la découverte de dépôts d’amyline dans les cellules b du pancréas des patients diabétiques non insulinodépendants.

En fait, la forme commune de diabète non insulinodépendant peut être considérée comme la conséquence de l’excès de graisse viscérale et l’insulinorésistance associée.

Le diabète non insulinodépendant n’est pas la seule conséquence de cette insulinorésistance et de l’hyperinsulinémie compensatrice qui en résulte.

En effet, d’autres anomalies métaboliques ont été associées, et regroupées sous le nom de syndrome plurimétabolique ou syndrome X.

Parmi ces anomalies, une dyslipidémie est couramment retrouvée, avec une élévation des VLDL (Very Low Density Lipoprotein) lipoparticules véhiculant principalement les triglycérides dans le sang, et une diminution du taux de HDL (High Density Lipoprotein) qui assurent principalement le transport inverse du cholestérol de la périphérie, en particulier des parois artérielles, vers le foie où il est catabolisé.

L’hyperinsulinémie chronique, en particulier portale, stimule la synthèse hépatique des VLDL, et explique l’élévation du taux de triglycérides plasmatiques.

Par ailleurs, les 2 principales sources de HDL sont d’une part la production hépatique sous la forme de particules discoïdes comportant des phospholipides et des apoprotéines A1 et A2, et d’autre part, la libération de composants de surface des chylomicrons et des VLDL au cours de l’hydrolyse des triglycérides de ces lipoprotéines par la lipoprotéine lipase.

Dans le syndrome d’insulinorésistance avec hyperinsulinémie, il existe une diminution d’activité de la lipoprotéine lipase et donc une diminution d’une des sources de production des HDL.

Par ailleurs, l’anomalie du métabolisme des lipoprotéines aboutit à la production de LDL (Low Density Lipoprotein) petites et denses, et particulièrement oxydables.

Une troisième anomalie liée à l’insulinorésistance et à l’hyperinsulinémie est une augmentation de la pression artérielle.

En effet, lorsque l’on compare des sujets témoins et des sujets atteints d’une hypertension artérielle essentielle, appariés par l’âge et le poids, les sujets hypertendus présentent une résistance à l’action de l’insuline lors de clamps euglycémiques hyperinsulinémiques par rapport aux sujets témoins.

Le lien entre hyperinsulinémie et hypertension artérielle n’est pas clairement établi.

Il pourrait s’agir de liens génétiques ou de liens physiologiques, connaissant l’action de l’insuline au niveau du système nerveux sympathique, et au niveau de transporteurs ioniques impliqués dans la genèse de l’hypertension artérielle.

Enfin, une dernière anomalie a été décrite, à savoir une hypofibrinolyse.

La fibrinolyse est un mécanisme physiologique de défense contre la thrombose.

En effet, lors d’une brèche endothéliale, les phénomènes de la coagulation aboutissent à la formation d’un caillot de fibrine insoluble, pour réparer la lésion.

La fibrinolyse se met en route quasiment simultanément afin de dégrader ce caillot de fibrine insoluble en produits de dégradation de la fibrine solubles.

L’enzyme clé de la fibrinolyse est la plasmine, qui provient d’un pro-enzyme inactif, le plasminogène.

Le plasminogène est susceptible d’être activé par l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) lui-même fortement inhibé par l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène 1 (PAI-1).

Le PAI-1 est donc un régulateur inhibiteur puissant de la fibrinolyse, puisqu’il agit à l’origine de cette cascade de réactions.

Or, dans l’obésité viscérale avec insulinorésistance, les taux plasmatiques de PAI-1 sont élevés, avec donc une tendance à l’hypofibrinolyse, et à l’accumulation intravasculaire de fibrine.

Ce syndrome plurimétabolique associant diabète non insulinodépendant, dyslipidémie, augmentation de la pression artérielle et hypofibrinolyse, explique la grande prévalence de morbi-mortalité cardiovasculaire chez les patients présentant ces anomalies.

Complications :

Le diabète non insulinodépendant est encore trop souvent considéré comme une pathologie bénigne.

Pourtant ses complications sont fréquentes, à l’origine d’une morbidité et mortalité non négligeables, mais également d’un coût économique élevé.

Le risque cardiovasculaire par macro-angiopathie est majeur dans la population qui en est atteinte.

En effet, comme nous l’avons vu précédemment, les patients diabétiques de type 2 ont souvent des anomalies métaboliques associées, qui représentent des facteurs de risque cardiovasculaire et majorent la prévalence de la morbi-mortalité par athérothrombose.

Par ailleurs, le patient diabétique non insulinodépendant, soumis à une hyperglycémie chronique, est susceptible de développer aussi des atteintes spécifiques du diabète liées à une micro-angiopathie, à savoir une néphropathie, une rétinopathie et une neuropathie périphérique.

Au cours de 20 dernières années, le nombre de patients diabétiques devant subir une épuration extrarénale a nettement augmenté dans les pays industrialisés.

En France, le pourcentage de diabétiques dans cette population est passé de 7 à 13 % entre 1982 et 1992.

Cette augmentation est la conséquence d’un accroissement de la prévalence de la maladie dans la population générale qui vieillit, mais également d’une meilleure prise en charge de la coronaropathie qui permet aux patients diabétiques non insulinodépendants d’atteindre le stade de l’insuffisance rénale terminale.

Il existe certainement des facteurs génétiques impliqués dans l’étiopathogénie de la néphropathie diabétique.

La physiopathologie de la néphropathie dans le diabète non insulinodépendant comporte encore de nombreuses incertitudes.

L’hypertension artérielle y joue un rôle tout à fait particulier. Plus de 50 % des diabétiques non insulinodépendants sont hypertendus au moment du diagnostic, parfois depuis plusieurs années ; et cette hypertension artérielle a déjà pu engendrer des lésions rénales auxquelles se superposent ultérieurement les lésions de glomérulopathie diabétique.

On manque encore d’un marqueur précoce de la néphropathie dans le diabète non insulinodépendant.

En effet, la micro-albuminurie n’a pas la même signification dans les 2 formes de diabète.

Alors qu’une micro-albuminurie pathologique entre 30 et 300 mg/24 heures, à 2 ou 3 recueils urinaires, représente un signe précoce de néphropathie chez le diabétique insulinodépendant ou diabète de type 1, chez le diabétique non insulinodépendant, sa signification est plus complexe.

Elle ne traduit pas forcément une altération de la fonction rénale et elle ne prédit pas forcément le développement vers la macroprotéinurie et l’insuffisance rénale.

Elle traduit surtout un risque cardiovasculaire accru.

En effet, une étude prospective sur 8 années comparant 153 diabétiques non insulinodépendants micro-albuminuriques à autant de diabétiques non insulinodépendants normo-albuminuriques, appariés par l’âge, le sexe et la durée du diabète, retrouvent une élévation du risque de décès par maladies cardiovasculaires dès que la micro-albuminurie dépasse 10,5 mg/min.

L’excrétion pathologique d’albumine traduirait dans cette population une souffrance endothéliale diffuse et non uniquement localisée au glomérule rénal.

La recherche d’une coronaropathie silencieuse est donc indiquée chez tout patient diabétique non insulinodépendant présentant une micro-albuminurie pathologique.

Le diagnostic de néphropathie diabétique n’est pas si facile, puisque les études histologiques retrouvent fréquemment des lésions d’une autre étiologie que le diabète.

La biopsie rénale n’est pas systématique.

Un faisceau d’arguments est en faveur du diagnostic : une micro-albuminurie augmentée ou une protéinurie en l’absence d’autres anomalies du culot urinaire et la présence d’une autre complication dégénérative du diabète, comme une rétinopathie ou une neuropathie périphérique.

La rétinopathie diabétique reste la première cause de cécité avant l’âge de 50 ans dans les pays industrialisés.

Après 20 ans d’évolution, 60 % des diabétiques non insulinodépendants présentent une rétinopathie diabétique.

Elle est d’autant plus fréquente que le diabète est ancien et mal équilibré.

Il existe une relation parallèle entre l’équilibre glycémique et l’incidence ou la progression de la rétinopathie.

Le dépistage de cette complication s’effectue par un fond d’oeil après dilatation pupillaire et une angiographie rétinienne en fluorescence.

Le diabète non insulinodépendant pouvant évoluer depuis plusieurs années avant sa découverte, le fond d’oeil doit être systématique dès le diagnostic de diabète posé.

Enfin, la neuropathie peut affecter aussi bien le système nerveux périphérique que le système nerveux autonome.

La neuropathie est liée à la durée d’évolution du diabète et à la qualité du contrôle glycémique. les signes cliniques les plus fréquents sont la polyneuropathie symétrique et distale, et surtout, de façon plus fréquente que dans le diabète insulinodépendant, des multinévrites ou mononévrites intéressant en particulier les nerfs oculomoteurs.

La neuropathie autonome cardiaque tient une place particulière par sa fréquence et sa gravité.

Elle associe une hypotension orthostatique, des modifications de la régulation tensionnelle, une tachycardie permanente et une mauvaise adaptation cardiovasculaire à l’effort.

Elle pourrait expliquer le caractère silencieux de l’ischémie myocardique et serait à l’origine de mort subite chez le patient diabétique.

Traitement :

1- Lutte contre l’insulinorésistance :

Rappelons que dans la forme commune de diabète non insulinodépendant, il existe le plus souvent une obésité associée et en particulier, une obésité viscérale.

L’insulinorésistance existe donc toujours dans ces conditions, et le premier principe du traitement est l’amélioration de la sensibilité à l’insuline, en particulier au niveau musculaire.

La prise en charge diététique est à la base de la thérapeutique du diabète non insulinodépendant, avec pour objectif, non seulement l’amélioration de l’équilibre glycémique, mais aussi le contrôle des autres facteurs de risque cardiovasculaire.

Il s’agit le plus souvent d’une restriction calorique qui permet d’obtenir une perte de poids moyenne de l’ordre de 3 kg par mois, et qui correspond en général à une réduction de l’apport calorique de 30 % par rapport aux dépenses énergétiques globales.

Ces dernières peuvent être estimées à partir de tableaux qui tiennent compte de l’âge, du sexe, du poids et de l’activité physique.

L’apport alimentaire doit respecter un équilibre entre glucides, lipides et protéines.

Le pourcentage stable de calories protidiques est voisin de 15 à 20 % de la ration énergétique totale.

La ration glucidique peut être comprise entre 40 et 55 %, en favorisant les glucides complexes, à digestion et absorption lentes.

Choisir la première option revient à porter le pourcentage des lipides à 45 % de l’apport calorique total et choisir la deuxième consiste à réduire les calories lipidiques à 30 %.

En fait, toute une série de positions intermédiaires sont possibles, la plus fréquente étant 45 % de glucides, 20 % de graisses mono-insaturées, avec un rapport acides gras monoinsaturés/ acides gras polyinsaturés /acides gras saturés égal à 2/1/1.

Le choix est conditionné par le poids, la concentration plasmatique des triglycérides, du HDL cholestérol et de l’activité physique.

Associée à ces mesures diététiques, la pratique d’un exercice physique adapté à chaque patient doit être préconisée.

En effet, l’exercice physique améliore la sensibilité musculaire à l’insuline.

Les conditions dans lesquelles il doit être pratiqué commencent à être définies : il doit avoir lieu de 3 à 5 fois par semaine pour avoir un effet métabolique prolongé; son intensité doit atteindre 70 % de la VO2 maximale ; enfin, sa durée doit varier entre 20 et 50 min.

La pratique de l’exercice physique n’est pas sans risque et doit être réalisée sous surveillance médicale.

Diverses complications sont possibles : cardiovasculaires chez un malade coronarien méconnu, hémorragiques sur une rétinopathie proliférante méconnue, et orthopédiques.

Le troisième moyen d’améliorer la sensibilité à l’insuline est la prescription de biguanides, et en particulier de metformine, seul composant commercialisé en France.

La présence d’insuline est nécessaire à l’action de la metformine qui n’est pas un stimulant de la sécrétion d’insuline.

Son site d’action est le foie, où elle diminue la néoglucogenèse hépatique à partir du lactate de l’alanine et du glycérol.

Cette action semble largement expliquer la diminution de la production hépatique de glucose.

Un effet inhibiteur sur la glycogénolyse a aussi été évoqué.

Par ailleurs, la metformine agit aussi au niveau musculaire en augmentant l’utilisation du glucose, et en stimulant principalement son métabolisme non oxydatif, c’est-àdire son stockage sous forme de glycogène musculaire.

Cet effet semble passer par la stimulation de la translocation des transporteurs GLUT 4 du glucose.

Il existe d’autres molécules susceptibles d’améliorer la sensibilité à l’insuline.

Le benfluorex semble augmenter l’utilisation musculaire du glucose, en stimulant son métabolisme oxydatif.

Par ailleurs, la famille des thiazolidinediones avec comme chef de file la troglitazone, améliore la sensibilité musculaire à l’insuline, par un mécanisme d’action différent.

En effet, ces molécules se lient spécifiquement à des récepteurs nucléaires de la famille PPAR-g (peroxysome proliferator activated receptor gamma).

L’activation de PPAR-g entraînerait une diminution de l’insulinorésistance par régulation de l’expression des gènes impliqués dans l’action de l’insuline, principalement au niveau du tissu adipeux.

Les études cliniques avec ces produits sont actuellement ralenties à cause d’une potentielle toxicité hépatique.

2- Inhibiteurs des a-glucosidases :

L’absorption intestinale de l’amidon et des disaccharides requiert l’action d’a-glucosidases qui hydrolysent les liaisons a-glucosides, situées sur la bordure en brosse des cellules épithéliales de l’intestin.

Des composés présentant une homologie structurale avec les saccharides de l’alimentation ont été isolés et présentent une activité d’inhibition compétitive des a-glucosidases : l’acarbose et le miglitol.

Ces molécules ralentissent la digestion des glucides.

Leur absorption a donc lieu plus dans l’iléon que dans le jéjunum.

L’apparition de glucose dans le sang après un repas est donc retardée et étalée dans le temps, ce qui diminue la glycémie post-prandiale.

Cependant, la maldigestion et la malabsorption des oligosaccharides dans l’intestin grêle, peuvent favoriser la croissance bactérienne colique, avec comme corollaire, des effets indésirables digestifs, comme flatulences et diarrhées.

3- Lutte contre l’anomalie de l’insulinosécrétion :

Les sulfamides hypoglycémiants sont une classe de médicaments présentant la capacité de stimuler l’insulinosécrétion par les cellules b pancréatiques.

En effet, ils agissent directement sur les canaux potassiques adénosine triphosphate dépendants situés dans les membranes de ces cellules.

Il existe plusieurs types de sulfamides hypoglycémiants, de durée de vie et de puissance d’action différentes.

L’insulinothérapie exogène peut enfin être envisagée dans la thérapeutique du diabète non insulinodépendant, soit en cas de contre-indication aux antidiabétiques oraux soit au moment d’un événement intercurrent aigu, tel qu’une complication métabolique, une intervention chirurgicale où l’insulinothérapie sera généralement transitoire, soit, enfin, du fait de l’histoire naturelle du diabète non insulinodépendant, avec au bout d’un certain nombre d’années d’évolution, une insulinopénie vraie.

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