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Endocrinologie
Diabète insulinodépendant
Cours d'endocrinologie
 


 

Épidémiologie :

Le diabète de type 1 touche environ 10 % de l’ensemble de la population diabétique, soit en France 150 000 personnes.

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Il survient à tout âge, mais surtout avant l’âge de 20 ans, avec un pic de fréquence vers 12 ans.

L’incidence avant l’âge de 15 ans en France est de 7 pour 100 000.

Il existe un important gradient nord-sud, puisque l’incidence en Finlande est de 42 pour 100 000.

Ce gradient nord-sud s’expliquerait par des raisons génétiques imparfaitement connues et par des facteurs d’environnement totalement inconnus, bien que les virus fassent figure de suspects numéro un.

Enfin, il semble exister une augmentation de l’incidence dans le monde d’environ 3% par an, sans que l’on en connaisse la raison.

Physiopathologie :

A - Processus auto-immun :

Le diabète de type 1 est dû dans l’immense majorité des cas à une destruction auto-immune des cellules bêta du pancréas, qui se déroule à bas bruit pendant plusieurs années avant le début du diabète.

L’étude des modèles animaux de diabètes auto-immuns et les rares études histologiques humaines suggèrent que l’évolution se fait en 3 phases :

– le déclenchement se caractériserait par une présentation macrophagique d’auto-antigènes pancréatiques, qu’une apoptose initiale des cellules bêta pourrait favoriser ;

– le développement d’une insulite se caractérise par une infiltration de lymphocytes CD4 et CD8 autour des îlots, avec peu ou pas de destruction des cellules bêta (« péri-insulite ») et par une production de cytokines inflammatoires, interleukine 2 (IL2), interféron g (IFN g), TNF a (tumor necrosis factor a) ;

– la phase terminale se caractérise par une prédominance des CD8 (cytotoxiques).

La destruction des cellules bêta est secondaire à leur apoptose.

L’origine de celle-ci est probablement multifactorielle, liée entre autres à l’expression de Fas à leur surface (favorisée par les cytokines inflammatoires), les lymphocytes T activés exprimant Fas ligand.

La réaction immunitaire cellulaire spécifique pour différents antigènes pancréatiques témoigne de leur importance pathogénique.

En particulier, la suppression par transgenèse de l’expression de la protéine GAD (glutamic acid decarboxylase), au niveau des cellules bêta des souris diabétiques NOD, permet de prévenir le diabète.

De plus, les îlots comportant des cellules bêta n’exprimant pas GAD, transplantés chez les souris NOD, ne subissent pas l’attaque auto-immune, contrairement aux îlots contenant des cellules bêta normales.

La protéine GAD apparaît donc comme un antigène majeur dans le déroulement de la réaction immunitaire chez la souris NOD.

La démonstration de son rôle prépondérant n’a pas encore été faite chez l’homme.

Au cours de cette réaction d’immunité cellulaire, sont produits des auto-anticorps dirigés contre certains antigènes pancréatiques.

Ces auto-anticorps n’ont pas en eux-mêmes de rôle pathogène mais sont des marqueurs fiables du déroulement du processus auto-immun.

Ils sont essentiellement au nombre de 4 : les anticorps antiîlots (islet cell antibody, ICA) présents chez 60 à 80 % des patients au début du diabète ; les anticorps anti-GAD présents chez 80 % des patients présentant un diabète de type 1 ; les auto-anticorps anti-insuline retrouvés surtout chez l’enfant ; les anticorps anti-IA2 dirigés contre une tyrosine phosphatase membranaire, présents chez 50 à 75 % des patients présentant un diabète de type 1.

Le dosage des anticorps anti-GAD, anti-IA2 et antiinsuline fait appel à des techniques radio-immunologiques et tend à suppléer le dosage des anticorps anti-îlots par immunofluorescence sur coupes de pancréas humain, dans le dépistage des patients à risque de développer un diabète.

Le risque de survenue de diabète augmente avec le taux et le nombre des anticorps présentés par le patient.

B -Terrain génétique de susceptibilité :

Cette insulite prédiabétique survient sur un terrain génétique prédisposé, mais il s’agit d’une susceptibilité faible puisque lorsque la mère est diabétique insulinodépendante, le risque pour l’enfant est de 2 à 3%, lorsque le père est diabétique insulinodépendant le risque est de 4 à 5 %.

Lorsqu’il existe des frères et soeurs, le risque est de 5% et lorsqu’il s’agit de jumeaux univitellins, la concordance n’est que de 30 à 40 %.

Finalement, on ne retrouve une hérédité familiale de diabète de type 1 chez un nouveau diabétique qu’une fois sur 10.

Il s’agit en réalité d’une susceptibilité plurigénique avec au moins une dizaine de gènes en cause.

Le principal (rendant compte de 40 à 50 % de la susceptibilité génétique) se situe sur le chromosome 6 au niveau des gènes du système HLA de classe 2 avec un risque relatif de 3 à 5 lorsqu’il existe un antigène HLA DR3 ou DR4.

Le risque relatif atteint 20 à 40 lorsque les 2 antigènes DR3 et DR4 sont associés (l’association DR3 DR4 est fréquente dans la population diabétique et exceptionnelle dans la population non diabétique).

Ainsi, le risque pour des frères et des soeurs doit être précisé en fonction d’une identité HLA avec le sujet diabétique.

Le risque est de 15 % lorsque les frères ou soeurs ont les 2 haplotypes HLA en commun avec le parent diabétique.

Il n’est que de 7% lorsqu’ils n’ont qu’un seul haplotype en commun et il est inférieur à 1% lorsque les 2 haplotypes sont différents.

La caractérisation moléculaire des gènes des molécules de classe 2 a permis d’identifier un grand nombre d’allèles nouveaux.

Les anciennes spécificités DR et DQ définies sérologiquement ont été divisées en sous-types dont certains sont associés au diabète de type 1, le risque relatif de certains allèles DQ étant supérieur à celui obtenu pour DR.

Ainsi, une forte susceptibilité est apportée par les haplotypes DR3 DQ B1 02 01 et DR4 DQ B1 03 02.

À l’inverse, une forte protection est conférée par l’haplotype DR 15 DQ B1 06 02.

Le mécanisme expliquant le lien entre ces différents haplotypes HLA et la survenue du diabète auto-immun, reste en partie inconnu.

On a identifié plusieurs régions contenant des gènes de prédisposition, en particulier dans les régions proches du gène de l’insuline sur le chromosome 11, proches du récepteur de l’IGF1 sur le chromosome 15.

Certains gènes de susceptibilité pourraient être communs aux diabètes de types 1 et 2, expliquant l’augmentation de l’hérédité du diabète de type 2 retrouvée chez les sujets diabétiques de type 1.

C - Facteurs déclenchants :

Des facteurs d’environnement sont probablement à l’origine du déclenchement du processus auto-immunitaire, qu’il s’agisse de facteurs nutritionnels, toxiques ou viraux.

Des faits cliniques tels que la présence d’un diabète insulinodépendant en cas de rubéole congénitale (environ 20 %) et des faits expérimentaux observés chez l’animal font suspecter un rôle essentiel des virus (oreillons, Coxsackie B4, cytomégalovirus, hépatite B…).

Les virus pourraient intervenir de multiples façons :

– certains virus pourraient présenter un mimétisme antigénique avec des protéines de cellules bêta (il existe une séquence peptique commune entre le virus Coxsackie et la GAD par exemple) ;

– l’infection virale pourrait être responsable de la sécrétion de cytokines, en particulier d’interféron g, entraînant une expression anormale des antigènes de classe II, avec présentation d’auto-antigènes pancréatiques aux récepteurs des lymphocytes T CD4, et une surexpression des antigènes de classe I, accélérant le processus de destruction par les lymphocytes cytotoxiques CD8 ;

– les virus pourraient également participer à l’induction d’une apoptose des cellules B (par des cytokines inflammatoires) initiant le processus auto-immunitaire ;

– enfin, l’infection virale pourrait rompre la tolérance immunitaire en activant une insulite quiescente ou en rompant l’équilibre entre les lymphocytes TH1 (orientant la réaction immunitaire vers l’immunité cellulaire), les lymphocytes TH2 (orientant la réaction immunitaire vers l’immunité humorale), c’est-à-dire en levant la suppression de la réaction auto-immune cellulaire.

D - Conséquences pour le clinicien :

On peut retenir 4 messages essentiels.

Le risque génétique est faible.

Il ne s’agit pas de la transmission d’un gène pathologique responsable par lui-même de l’apparition de la maladie, mais seulement de la transmission plurigénique d’une susceptibilité, l’apparition de la maladie étant déterminée par des facteurs d’environnement.

La maladie immunologique évolue à bas bruit pendant des années avant l’apparition du diabète.

Les infections et chocs psychologiques précédant de quelques semaines ou de quelques mois l’apparition du diabète, souvent incriminés par les malades ou leur entourage, ne peuvent donc jouer qu’un rôle de révélateur.

On connaît mal l’histoire naturelle de l’insulite pancréatique chez l’homme.

Cependant, il semble que la destruction des cellules bêta ne soit pas linéaire, mais connaisse une accélération finale, si bien que la préservation du capital insulinosécrétoire restant lors de la découverte du diabète nécessite la mise en place d’une insulinothérapie optimale en urgence.

On peut aujourd’hui dépister simplement l’insulite prédiabétique grâce à un dosage des anticorps anti-GAD.

Cependant, dans la mesure où nous ne disposons pas d’une thérapeutique préventive validée, il ne saurait être question d’un dépistage systématique.

Néanmoins, beaucoup de diabétologues conseillent ce dépistage dans les fratries de sujets diabétiques pour au moins 2 raisons.

Un dépistage positif permettrait au sujet prédiabétique de participer à un protocole de recherche d’immunothérapie préventive.

L’administration d’insuline par voie orale serait susceptible d’induire une tolérance immunitaire en favorisant la réponse TH2 au détriment de la réponse TH1 et en stimulant le développement de lymphocytes T protecteurs sécrétant du TGFb (transforming growth factor b) au niveau des îlots pancréatiques eux-mêmes.

À défaut, le dépistage permettrait une surveillance rapprochée, autorisant la mise en route d’une insulinothérapie avant la décompensation cétosique du diabète, le risque d’éclosion d’un diabète dans un délai d’un an étant pratiquement de 100 % chez les frères et soeurs d’un patient diabétique insulinodépendant présentant des anticorps anti-GAD et une glycémie à jeun à plusieurs reprises supérieure à 1,10 g/L.

Clinique :

Le début clinique du diabète de type 1 est le plus souvent rapide, marqué par l’apparition soudaine d’un syndrome cardinal associant polyurie, soif et amaigrissement contrastant avec une polyphagie.

Souvent, ce syndrome cardinal s’enrichit d’une grande fatigue en particulier à l’effort, de douleurs musculaires et de troubles de la vue à type d’hypermétropie secondaire aux perturbations osmotiques du cristallin.

Le diagnostic est confirmé par un simple dosage de la glycémie ; s’il n’est pas porté à ce stade, l’évolution se fait vers l’acidocétose avec déshydratation, nausées, vomissements, douleurs abdominales et surtout polypnée.

Une mesure de la glycémie capillaire et une recherche de la cétonurie suffisent à confirmer le diagnostic.

Devant un tableau clinique typique, il faut instituer sans tarder le traitement par insulinothérapie.

Point n’est besoin de confirmer le diagnostic par des examens complémentaires.

Ni la détermination du phénotype HLA ni le dosage des auto-anticorps ou de l’insulinémie ne sont nécessaires.

Seuls peuvent être justifiés les examens complémentaires, guidés par la clinique, à la recherche d’une éventuelle cause déclenchante telle qu’une infection.

Le dosage des auto-anticorps anti-GAD peut en revanche être utile lorsqu’il existe une atypie clinique, en particulier dans les 2 situations suivantes :

– une hyperglycémie modérée sans cétose pouvant évoquer un diabète non insulinodépendant mais dont on est « surpris » par la survenue chez une personne de moins de 40 ans, ou par l’absence d’obésité, ou par l’association à d’autres maladies auto-immunes d’organes (vitiligo, dysthyroïdie, maladie de Biermer…).

La présence d’anticorps anti-GAD permet alors d’évoquer un diabète de type 1 d’évolution lente (LADA), représentant 15 à 20% des diabètes non insulinodépendants survenant avant40 ans, surtout en l’absence de surpoids et évoluant en quelques années vers l’insulinorequérance ;

– un diabète de type 2 avec surpoids, et souvent une forte hérédité familiale, débutant par un syndrome cardinal avec cétose.

Cette situation se rencontre particulièrement chez les Africains et les Indiens.

La négativité des auto-anticorps permet d’éliminer un diabète de type 1.

L’évolution de ce type de diabète, ni 1 ni 2, se fait en 3 temps : début initial cétosique nécessitant le recours transitoire à l’insulinothérapie, puis équilibration du diabète par hypoglycémiants oraux évoluant secondairement en quelques années vers l’insulinorequérance.

Ce diabète associerait une insulinorésistance et un défaut insulinosécrétoire secondaire à une diminution de la masse cellulaire bêta d’origine génétique.

À l’inverse, devant une hyperglycémie modérée survenant chez une personne de moins de 20 ans dans un contexte familial évocateur d’hérédité autosomique dominante, il faut suspecter un diabète MODY (maturity-onset diabetes of the youth).

De même, si le diabète est d’hérédité maternelle et s’accompagne de maladies évocatrices (surdité, rétinopathie dégénérative non diabétique, déficit musculaire, pseudo-accident vasculaire cérébral…), on doit penser à un diabète mitochondrial.

Ces diabètes génétiques bénéficient aujourd’hui d’un diagnostic moléculaire.

Traitement :

A - Schéma d’insulinothérapie :

Le traitement du diabète insulinodépendant repose sur l’insulinothérapie visant à reproduire le mieux possible l’insulinosécrétion physiologique grâce aux injections sous-cutanées d’insuline ou à une perfusion continue sous-cutanée par pompe portable, permettant de réaliser un schéma dit « basal-prandial ».

En effet, l’insulinosécrétion physiologique comporte une insulinosécrétion de base continue, persistante, y compris après plusieurs jours de jeûne, à laquelle viennent s’ajouter des pics insulinosécrétoires adaptés à la quantité de glucides ingérés lors des repas.

L’insulinothérapie basale est assurée soit par le débit de base de la pompe, soit par 2 injections d’insuline semi-lente (NPH) ou lente.

L’insulinothérapie prandiale est assurée par des injections d’insuline rapide (Insuline Actrapid, Umuline rapide, Insuman rapide, Orgasuline) ou par des analogues de l’insuline rapide (Insuline Lispro, Insuline Aspart) injectées avant chaque repas.

La dose d’insuline basale est d’environ 0,35 unités/kg, sachant qu’il s’agit d’une dose moyenne, variable d’un patient à l’autre et souvent plus faible chez les patients minces ayant une activité physique importante ou en début de diabète lorsqu’il persiste une insulinosécrétion résiduelle endogène (phase dite de « lune de miel »).

Les doses d’insuline basale changent peu au cours de l’année.

Les malades doivent être éduqués pour adapter les doses d’insuline basale en fonction des résultats des contrôles des glycémies capillaires de la semaine ou des 2 semaines précédentes.

Les doses d’insuline rapide ou ultrarapide injectées avant les repas doivent être calculées en fonction :

– des apports glucidiques et protidiques prandiaux ; on considère que pour 10 g de glucides, il faut 2 unités d’insuline rapide au petit déjeuner, 1 unité au déjeuner de midi, 1 unité et demie au dîner, et que pour 20 g de protides, il faut ajouter 1 unité d’insuline (ces valeurs indicatives doivent être adaptées individuellement) ;

– de l’activité physique prévue dans les heures qui suivent le repas (si celle-ci est importante, la dose d’insuline peut être divisée par 2 voire supprimée) ;

– des résultats glycémiques des jours précédents, dans la période horaire correspondant à la durée d’efficacité de l’insuline injectée ;

– de la glycémie instantanée, le malade réalisant ainsi un véritable « correctif thérapeutique », diminuant la dose d’insuline de 1 ou 2 unités si la glycémie est inférieure à 1,20g/L ou 0,80 g/L, l’augmentant de 1 à 2 unités si elle est supérieure à 1,60 ou 2 g/L.

L’adaptation de la dose d’insuline en fonction de la glycémie instantanée reste controversée.

B - Éducation thérapeutique :

Pour réaliser une telle adaptation thérapeutique, le malade doit mesurer sa glycémie capillaire 3 à 4 fois par jour à l’aide d’un stylo auto-piqueur permettant d’obtenir de façon quasi indolore une goutte de sang au bout du doigt.

Il doit connaître le délai, le pic et la durée d’action de ses insulines.

Enfin, il doit avoir une formation diététique pour évaluer la quantité de glucides ingérée et connaître les équivalences.

Le régime du diabétique insulinodépendant est donc un régime équilibré, adapté en fonction de l’âge et des besoins énergétiques, apportant environ 50 % de calories sous forme glucidique, 35 % sous forme lipidique, 15% de protéines.

Les seuls glucides interdits en dehors de l’hypoglycémie sont les glucides d’absorption rapide essentiellement en raison de leurs propriétés physiques liquides (sodas).

Les autres glucides y compris les glucides simples, tels que la saccharose ou le fructose, ne sont pas interdits aux sujets diabétiques insulinodépendants, à condition que le malade adapte en conséquence les doses d’insuline.

Pour limiter le risque athérogène, il est conseillé de diminuer les graisses saturées d’origine animale (en dehors des poissons) et d’augmenter les graisses monoinsaturées (huile d’olive, huile d’arachide, colza, avocat).

Trois verres de vin par jour sont autorisés (l’alcool ne contient pas de sucre ; seuls les vins doux, les vins cuits et la bière contiennent des glucides).

Il est déconseillé aux sujets diabétiques de fumer et une aide doit être systématiquement proposée pour le sevrage tabagique.

C - Prévention et traitement de l’hypoglycémie :

Le but du traitement est d’éviter les complications dégénératives sévères du diabète survenant à long terme, grâce à un équilibre glycémique aussi bon que possible, tout en permettant une qualité de vie quotidienne acceptable.

En effet, une hémoglobine glycosylée (HbA1c) autour de 7,5 % (soit une moyenne glycémique autour de 1,60 g/L) n’est obtenue qu’au prix de 2 à 3 hypoglycémies diurnes par semaine.

Abaisser le seuil d’hémoglobine glycosylée au-dessous de 7,5 % pour se rapprocher de la normale, augmente proportionnellement le risque d’hypoglycémie.

Des hypoglycémies modérées symptomatiques, permettant un resucrage immédiat sont pratiquement sans conséquence, mais la répétition des hypoglycémies peut émousser certains des symptômes d’alerte neurovégétatifs conduisant à des hypoglycémies sévères non perçues par le malade, pouvant entraîner des comas répétés.

Le risque hypoglycémique doit donc être évalué pour chaque malade et la prescription d’une insulinothérapie doit aller de pair avec une éducation sur la prévention et le traitement de l’hypoglycémie.

Vingt à 30 % des sujets diabétiques insulinodépendants présentent chaque année une hypoglycémie sévère (nécessitant l’aide d’une tierce personne) ; 10 % présentent un coma hypoglycémique ou une crise comitiale provoquée par l’hypoglycémie ; moins de 1% des diabétiques décèdent d’un coma hypoglycémique, mais le pourcentage est plus élevé s’il s’agit de sujets diabétiques insulinodépendants vivant seuls et sentant mal les hypoglycémies ou de personnes diabétiques ayant une insuffisance rénale terminale ou encore présentant une intoxication alcoolique.

D - Symptômes de l’hypoglycémie :

Il existe 2 types de symptômes.

1- Symptômes neurovégétatifs :

Il s’agit de palpitations, de tremblements, de sueurs palmaires, de sueurs diffuses, d’une pilo-érection, de pâleur et de fringales.

2- Signes de neuroglycopénie :

Il s’agit d’un ralentissement intellectuel, de troubles de la vue (diplopie, perte de la vision des couleurs, perte de la vision de profondeur du champ ou, au contraire, éloignement des objets, points brillants devant les yeux, flou visuel…), de troubles de la parole, de troubles de l’équilibre, de mouvements anormaux, de convulsions, de crises d’épilepsie, de troubles du comportement, d’un syndrome confusionnel, de troubles de l’humeur (plus souvent de tristesse ou d’angoisse que de jovialité ou d’euphorie), d’une confusion ou d’un coma.

E - Patients diabétiques à haut risque d’hypoglycémie sévère :

L’hypoglycémie sévère (coma, convulsions, hypoglycémies nécessitant le recours à une tierce personne) survient principalement chez :

– les patients surdosés en insuline avec des doses totales supérieures à 1 U/kg/j ou des doses d’insuline basales supérieures à 0,40 U/kg/j ;

– les sujets diabétiques qui ont déjà fait plusieurs hypoglycémies sévères ;

– les enfants de moins de 7 ans ;

– les personnes âgées de plus de 70 ans ;

– les patients présentant une intoxication alcoolique ou même une alcoolisation aiguë ;

– les patients ayant une pancréatectomie ou une pancréatite chronique calcifiante ;

– les patients ne percevant plus les symptômes d’alerte neurovégétatifs de l’hypoglycémie ;

– les patientes enceintes chez lesquelles on cherche une normalisation de l’hémoglobine glycosylée avec un risque accru d’hypoglycémie sévère lors des premiers mois de grossesse ;

– les patients ayant un déficit hormonal hypophysaire ou surrénal associé au diabète insulinodépendant ;

– classiquement, les malades traités par bêtaboquants.

En réalité, les bêtabloquants ne suppriment que les palpitations et non les autres symptômes neurovégétatifs d’alerte.

En revanche, en réduisant le débit cardiaque lors de l’hypoglycémie, ils diminuent de ce fait le débit sanguin glucosé cérébral et majorent la neuroglycopénie.

F - Obstacles au bon équilibre du diabète insulinodépendant :

Environ la moitié des sujets diabétiques insulinodépendants adultes obtiennent des valeurs d’hémoglobine glycosylée souhaitées inférieures à 7,5 %.

Cinquante pour cent par contre n’atteignent pas cet objectif et ont un risque de complications sévères de microangiopathie.

Il convient d’analyser méthodiquement les obstacles rencontrés par les malades.

Un schéma insulinique inadéquat, avec en particulier des insulines retard trop courtes, ne couvre pas la fin d’après-midi ou la fin de nuit.

Il peut alors être utile de décaler les insulines retard par exemple en reportant l’insuline retard (neutral protamine hagedorn, NPH) du dîner au coucher et (ou) d’ajouter une injection d’insuline retard le midi.

Les injections d’insuline doivent permettre de séparer les « insulines basales » et les « insulines prandiales », avec une injection d’insuline rapide avant chaque repas, ce que ne permettent pas les mélanges préparés d’insulines dites biphasiques (insuline Mixtard ou Umuline Profil…).

L’obtention d’un bon équilibre glycémique nécessite la pratique quotidienne de l’autocontrôle glycémique 3 à 4 fois par jour.

La fréquence des autocontrôles dépend de la possibilité pour le malade d’en tirer des conclusions thérapeutiques, en particulier pour l’adaptation de ses doses d’insuline, mais aussi pour le délai entre l’injection et le repas.

Les schémas d’insulinothérapie optimisée « basal-prandial », en particulier ceux comprenant une injection d’insuline ultrarapide, nécessitent la pratique de l’adaptation thérapeutique immédiate en fonction des résultats.

Le tenue d’un carnet de surveillance diabétique est un outil utile au malade pour l’adaptation de son traitement dans l’intervalle des consultations médicales.

Le carnet permet rétrospectivement de discuter avec le médecin des décisions thérapeutiques prises par le patient.

Devant un mauvais équilibre du diabète, en particulier une instabilité glycémique, il importe de rechercher systématiquement l’existence de lipo-hypertrophies au niveau des bras et des cuisses.

Ces lipo-hypertrophies, dues à l’absence de variation de point de piqûre, perturbent la résorption de l’insuline.

Il est donc important que les patients soient informés de la nécessité de varier les points d’injection, même s’il est conseillé de garder les mêmes territoires aux mêmes heures d’injection (par exemple : le ventre le matin, car la résorption accélérée d’insuline rapide permet de mieux contrôler le pic hyperglycémique suivant le petit déjeuner, les bras le midi en raison de leur commodité et les cuisses le soir pour assurer une résorption plus lente des insulines retard).

La survenue d’hypoglycémies est évidemment une limite importante du traitement par injections d’insuline souscutanée.

Néanmoins, la plupart des sujets diabétiques tolèrent fort bien les hypoglycémies et parfois même « trop bien », quand ils n’en perçoivent plus les symptômes d’alerte.

Par contre, un petit nombre de sujets diabétiques (5 à 10 %) ont une peur panique de l’hypoglycémie avec une sensation de malaise dès que la glycémie atteint 1,20 g/L voire plus, entraînant des resucrages intempestifs et une sous-insulinisation.

Ces patients ont une hémoglobine glycosylée autour de 9%, comportant un risque de complications dégénératives sévères.

D’autres patient(e)s (5 à 10 %) associent à cette peur panique de l’hypoglycémie une peur phobique de la prise de poids.

Ils maintiennent un « poids idéal » grâce à une sous-insulinisation délibérée assurant une glycosurie élevée dont témoigne l’hémoglobine glycosylée dépassant souvent 11 %.

Les poussées hyperglycémiques entraînées par les grignotages, les accès compulsifs et les crises de boulimie sont responsables de cures de diurèse osmotique entraînées par la glycosurie massive évitant le recours aux laxatifs ou aux vomissements provoqués.

L’existence de ces troubles du comportement alimentaire sévères associés au diabète comportent un risque majeur d’évolution vers les complications sévères et justifient une double prise en charge diabétologique et psychologique.

Le trouble psychologique le plus fréquent à l’origine du mauvais équilibre du diabète est la « pseudo-acceptation » de la maladie ou plus exactement le refus conscient d’être diabétique que manifestent 15 à 20 % des sujets diabétiques.

Ces patients présentent un clivage durable entre le « moi non diabétique » et le « moi diabétique » réduit au strict temps nécessaire pour réaliser les contraintes minimales, le plus souvent 1 ou 2 injections avec refus de la 3e injection et des autocontrôles glycémiques et évitement des hypoglycémies, moins en raison de leur désagrément symptomatique qu’à cause du rappel inopportun du diabète qu’elles imposent.

Ces patients cachent fréquemment leur diabète, parfois même à leur entourage proche, et affirment volontiers une force de caractère particulière, se traduisant notamment par une activité intense parfois même dangereuse sur le plan médical quand elle se fait sans règle de sécurité diabétologique.

Il s’agit alors véritablement de conduites à risque lors d’activités professionnelles ou sportives.

Reste un groupe de patients diabétiques insulinodépendants (15 à 20 %) acceptant leur maladie mais ayant du mal à gérer quotidiennement les contraintes des traitements pour des raisons émotionnelles : manque de confiance en soi, tendance dépressive, dépendance vis-à-vis des autres, difficultés de programmation des activités de la journée et de projection dans l’avenir, fatalisme…

Ces patients peuvent être aidés par une prise en charge rapprochée avec des consultations tous les 15 jours ou tous les mois.

Complications dégénératives :

Les complications dégénératives du diabète permettent de distinguer la microangiopathie d’une part, la macroangiopathie d’autre part.

A - Microangiopathie diabétique :

L’hyperglycémie chronique est le seul facteur causal de la microangiopathie (rétinopathie, glomérulopathie, neuropathie diabétiques, qui sont fréquemment associées, formant la classique triopathie diabétique).

Il existe une forte corrélation entre d’une part la survenue de ces complications et d’autre part la durée du diabète et le niveau d’hyperglycémie.

Un point en plus ou en moins d’hémoglobine glycosylée (ce qui correspond à une diminution ou une augmentation de la glycémie moyenne de 0,30 g/L) entraîne une augmentation ou une diminution du risque d’apparition ou d’aggravation de la microangiopathie diabétique d’environ 30 %.

L’hyperglycémie chronique est responsable d’une microangiopathie fonctionnelle caractérisée par une augmentation du débit, de la pression et de la perméabilité capillaires, une perte de l’autorégulation hémodynamique entraînant un retentissement sur la microcirculation de la pression artérielle systémique et une tendance thrombogène secondaire, notamment une augmentation du facteur Von Willebrand, du fibrinogène et du PAI1 (plasminogen activator inhibitor 1).

1- Rétinopathie diabétique :

La rétinopathie diabétique se développe à bas bruit, sans que le malade perçoive pendant longtemps de symptôme.

La baisse de l’acuité visuelle témoigne de lésions très avancées.

Il est donc essentiel que tout patient diabétique reçoive une éducation sur le dépistage des lésions rétiniennes par un examen systématique annuel du fond d’oeil à la recherche de microanévrismes.

L’angiographie rétinienne n’est utile que si l’examen soigneux du fond d’oeil montre des anomalies évolutives.

La rétinopathie diabétique se développe sur 2 modes évolutifs fréquemment associés : l’ischémie et l’oedème.

Les hémorragies intrarétiniennes témoignent de l’ischémie, surtout lorsqu’elles sont nombreuses et étendues, les territoires non perfusés vus à l’angiographie, les nodules cotonneux témoignant d’une obstruction artériolaire, les anomalies de calibre veineux (veines tortueuses et boucles veineuses), les néovaisseaux intrarétiniens (anomalies microvasculaires intrarétiniennes), puis prérétiniens et notamment prépapillaires provoquant le développement d’une fibrose gliale tirant sur la rétine et finissant par la décoller.

La rétinopathie proliférante touche environ 50 à 60 % des sujets diabétiques insulinodépendants et 25 à 30 % des diabétiques non insulinodépendants après 20 ans d’évolution du diabète.

L’oedème peut être responsable d’exsudats durs, prédominant au pôle postérieur.

La maculopathie oedémateuse est une des causes de perte de l’acuité visuelle du sujet diabétique.

Cet oedème maculaire peut s’associer à une ischémie maculaire définie par un doublement de la surface de la zone avasculaire centrale.

L’oedème maculaire affecte environ 30 % des sujets diabétiques insulinodépendants après 20 ans d’évolution du diabète.

Sa prévalence dépend en fait de la sévérité de la rétinopathie diabétique, l’oedème maculaire étant beaucoup plus fréquent au cours des rétinopathies proliférantes.

Le traitement de la rétinopathie diabétique suppose une équilibration glycémique aussi parfaite que possible, une baisse de la pression artérielle au-dessous de 130/80 mmHg.

Le bénéfice des traitements par antiplaquettaires est mineur.

Le traitement par photocoagulation au rayon laser a 2 indications : une photocoagulation panrétinienne est indiquée lorsqu’il existe une rétinopathie proliférante débutante, la seconde indication de la photocoagulation au laser est la maculopathie oedémateuse.

2- Neuropathie diabétique :

La neuropathie diabétique est fréquente.

Si l’on retient des critères cliniques, on estime sa prévalence entre 25 et 50 % chez les sujets diabétiques dont la maladie évolue depuis plus de 20 ans.

Elle est bien corrélée à l’équilibre glycémique, mais l’âge est un facteur essentiel de susceptibilité, la majorité des neuropathies diabétiques survenant après l’âge de 50 ans.

On distingue les mononeuropathies et mononeuropathies multiples (10 à 15 % des neuropathies diabétiques) et les polyneuropathies diabétiques beaucoup plus fréquentes (80 à 85 %).

• Les mononeuropathies et mononeuropathies multiples se traduisent essentiellement par des signes moteurs déficitaires, des douleurs évocatrices par leur exacerbation nocturne.

Elles comprennent des cruralgies, remarquables par l’absence de syndrome rachidien et l’atteinte volontiers pluriradiculaire, des méralgies paresthésiques.

Les nerfs des membres supérieurs sont moins souvent touchés.

L’atteinte du nerf oculomoteur est parmi les plus fréquentes.

Un tiers des paralysies oculomotrices seraient d’origine diabétique, le III et le VI sont plus souvent touchés que le IV. La paralysie est souvent précédée pendant quelques jours de douleurs vives.

L’atteinte du III épargne en règle les fibres plus superficielles du III intrinsèque.

La réactivité pupillaire est donc normale. Une mydriase associée à une paralysie du III doit en effet faire rechercher systématiquement un anévrisme de la carotide interne ou une tumeur, par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique.

Exceptionnellement, le thorax et l’abdomen peuvent être touchés avec des mono- ou polyradiculopathies responsables de douleurs thoraciques uni- ou bilatérales parfois abdominales.

L’amyotrophie diabétique proximale pseudomyopathique est rare.

Elle intéresse les racines, en particulier les psoas et quadriceps amyotrophiés et douloureux à la palpation.

Son évolution est le plus souvent favorable.

• Les polyneuropathies diabétiques sont beaucoup plus fréquentes.

Leur topographie est habituellement distale, bilatérale et symétrique, le plus souvent en chaussette, plus rarement en gant, exceptionnellement thoracoabdominale.

Les manifestations subjectives sont de 2 ordres : le plus souvent il s’agit de paresthésies et de dysesthésies mais parfois de douleurs volontiers exacerbées la nuit, intolérables avec sensations d’écrasement ou de brûlures continues ou fulgurantes.

Leur intensité peut être telle qu’elle provoque une dépression réactionnelle avec anorexie, amaigrissement sévère, permettant d’individualiser une forme cachectique pseudo-néoplasique.

L’examen neurologique trouve une abolition des réflexes achilléens et parfois rotuliens, une altération de la sensibilité profonde, des troubles de la sensibilité superficielle, tactile, thermique et douloureuse.

L’anesthésie à la douleur joue un rôle essentiel dans la pathogénie des ulcérations trophiques des pieds.

En perdant la sensibilité à la douleur, le malade diabétique perd en effet le moyen fondamental de la protection des pieds.

L’électromyogramme de la neuropathie diabétique révèle un ralentissement des vitesses de conduction nerveuse ainsi qu’une diminution de l’amplitude des potentiels d’action des nerfs sensitifs, puis moteurs.

C’est un examen le plus souvent inutile pour le diagnostic et la surveillance de la neuropathie diabétique. Son indication relève donc du spécialiste.

• La neuropathie végétative comporte plusieurs types de manifestations.

Les manifestations cardiovasculaires et sudorales : la dénervation cardiaque, mise en évidence par l’étude de la variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde de l’épreuve de Valsalva et du passage de la position couchée à la position debout, comporte un risque de mort subite.

L’hypotension orthostatique témoigne d’une dénervation sympathique périphérique intéressant les membres inférieurs et le territoire splanchnique.

Les manifestations urogénitales : l’éjaculation rétrograde est cause d’infertilité.

L’impuissance atteindrait 30% des sujets diabétiques.

Multifactorielle, elle est rarement due à une obstruction artérielle et ne semble pas plus fréquemment endocrinienne chez le sujet diabétique que chez le non diabétique.

Elle peut être exclusivement d’origine psychique et est souvent aggravée par de nombreux médicaments dont pratiquement tous les antihypertenseurs, les fibrates, les antihistaminiques H2, les médicaments à visée neuropsychique. Elle a surtout 2 causes : d’une part, la fibrose pénienne en particulier des corps caverneux, d’autre part la neuropathie autonome.

L’atteinte vésicale est fréquente, mise en évidence par une altération de la débitmétrie urinaire.

Les formes évidentes sont rares et correspondent à des stades évolués, compliqués d’infection ou de rétention.

En effet, le risque majeur est celui de la rétention d’urine, responsable d’une infection avec reflux vésico-urétéral menaçant le haut appareil.

L’échographie post-mictionnelle, examen anodin, permet d’en apprécier l’importance (de façon fiable au-dessus de 100 mL) et de vérifier l’absence de retentissement sur les voies urinaires. Une exploration urodynamique spécialisée s’impose pour décider de la conduite thérapeutique.

Les manifestations digestives peuvent intéresser tout le tube digestif, mais 2 types de manifestations sont plus fréquentes : d’une part, la gastroparésie avec achlorhydrie gastrique qui peut être responsable d’hypoglycémies post-prandiales d’horaire inhabituel (les formes sévères peuvent être améliorées par une prescription d’érythromycine, agoniste de la motiline), d’autre part, la diarrhée, comportant 10 à 30 selles par jour, impérieuses, survenant souvent après les repas et parfois la nuit ou à l’occasion d’une hypoglycémie et s’accompagnant dans 50 % des cas d’une incontinence anale, survenant par poussées de quelques jours à quelques semaines.

Dans tous les cas, il importe d’éliminer une diarrhée provoquée par la prise de metformine (Glucophage ; Stagid ; Glucinan), une diarrhée avec stéatorrhée due à une pancréatite chronique, une diarrhée secondaire à une hyperthyroïdie associée au diabète, ou encore une diarrhée due à une maladie coeliaque qu’évoquerait l’existence de troubles de malabsorption.

La dysautonomie diabétique peut encore être responsable de troubles pupillaires avec exceptionnellement un signe d’Argyll Robertson, de déficit endocrinien notamment d’un hyporéninisme hypo-aldostéronisme parfois responsable d’une hyperkaliémie avec acidose tubulaire.

Enfin, elle participe aux troubles trophiques, dominés par les maux perforants plantaires et l’ostéo-arthropathie diabétique.

3- Néphropathie diabétique :

La glomérulopathie diabétique complique 25 à 30 % des diabètes insulinodépendants.

La principale manifestation de la glomérulopathie diabétique est l’augmentation de l’albuminurie que l’on peut aujourd’hui dépister précocement grâce aux dosages immunologiques.

L’élévation progressive de la pression artérielle va de pair avec l’élévation de l’albuminurie.

Pour confirmer le diagnostic, il suffit de vérifier l’absence d’autre maladie uro-néphrologique (l’ECBU est normal, la taille des reins est normale, l’échographie ne révèle pas d’anomalie des voies urinaires) et de s’assurer de l’existence d’une rétinopathie diabétique, le plus souvent sévère.

L’absence de rétinopathie diabétique doit en effet amener à réviser le diagnostic et en tout cas à demander l’avis d’un néphrologue qui décide de l’opportunité éventuelle d’une ponction-biopsie rénale.

L’évolution se fait en 5 stades. Au stade de « néphropathie incipiens », la clairance glomérulaire n’est pas normale mais augmentée, pouvant atteindre 150 à 200 mL/min.

Elle commence à décroître lorsque la micro-albuminurie dépasse 70 mg/24 h et est encore normale lorsque la néphropathie patente apparaît (albuminurie supérieure à 300 mg/24 h).

Le traitement de la néphropathie diabétique repose sur :

– une équilibration du diabète avec une hémoglobine glycosylée inférieure à 8%, connaissant le risque d’hypoglycémie sévère chez ces patients ;

– un traitement antihypertenseur visant à obtenir une pression artérielle inférieure à 130/80 mmHg ;

– même en l’absence d’hypertension artérielle, une prescription d’inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine censé diminuer la pression hydrostatique intraglomérulaire ;

– un régime hypoprotidique modéré, autour de 0,8 g/kg/j ;

– la correction d’une hyperlipidémie ;

– l’arrêt d’une intoxication tabagique.

Le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires est essentiel.

En effet, la néphropathie diabétique est responsable d’une angiopathie maligne associant microangiopathie sévère, athérosclérose accélérée, responsable d’accidents vasculaires cérébraux, d’infarctus du myocarde et surtout d’artérite des membres inférieurs.

La recherche d’une ischémie myocardique silencieuse et une exploration par écho-doppler des troncs supra-aortiques et des artères des membres inférieurs sont indispensables pour un traitement suffisamment précoce des lésions d’athérome.

L’infection urinaire n’est pas plus fréquente chez les sujets diabétiques bien équilibrés que chez les non diabétiques.

En revanche, l’infection urinaire est plus sévère chez les diabétiques, justifiant un dépistage systématique à l’aide des bandelettes dépistant leucocyturie et nitrites.

En cas de positivité, il convient de demander un examen cytobactériologique urinaire avec antibiogramme et d’entreprendre un traitement prolongé pendant 8 jours.

Les traitements des infections urinaires et des uropathies obstructives ont rendu la nécrose papillaire rare aujourd’hui.

Quant à la néphropathie due aux produits de contraste iodés, elle n’est pas à proprement parler favorisée par le diabète, mais par l’insuffisance rénale.

Elle doit être systématiquement prévenue par des protocoles d’hydratation (apport per os d’eau de Vichy ou perfusion de sérum physiologique) des sujets diabétiques avant l’injection de produits de contraste iodés.

Elle impose un contrôle de la diurèse et une mesure de la créatininémie 48 h après l’examen.

La prise de metformine (Glucophage, Stagid, Glucinan) doit être impérativement suspendue dans les 48 h qui précèdent et qui suivent l’examen.

B - Macroangiopathie diabétique :

L’athérosclérose est devenue la principale cause de décès des patients diabétiques.

Le diabète entraîne un risque relatif d’athérosclérose de 1,5 à 2 pour les accidents vasculaires cérébraux, de 2 à 4 pour l’insuffisance coronaire, de 5 à 10 pour l’artériopathie des membres inférieurs.

Il comporte un risque relatif plus élevé pour la femme diabétique qui perd en partie son avantage sur l’homme avant l’âge de la ménopause.

Cependant, la corrélation entre l’hyperglycémie et la morbi-mortalité cardiovasculaire est moins importante que celle entre l’hyperglycémie et la microangiopathie diabétique.

Pour un point en plus d’hémoglobine glycosylée, le risque d’événement cardiovasculaire n’augmente dans les 10 ans que de 10 %.

Le risque absolu dépend donc essentiellement de l’association aux autres facteurs de risque : hypertension artérielle, augmentation du LDL cholestérol (low density lipoprotein), modifications qualitatives du LDL cholestérol avec augmentation des LDL petites et denses, diminution du HDL cholestérol (high density lipoprotein), tabagisme…

L’importance du risque vasculaire absolu chez le sujet diabétique insulinodépendant conduit donc à proposer des seuils d’intervention thérapeutique plus stricts à partir de 140/80 mmHg pour la pression artérielle, de 1,30 g/L pour le LDL cholestérol.

Les complications de l’athérosclérose ont une mortalité globalement double de celle du sujet non diabétique.

Les accidents vasculaires cérébraux sont plus rarement hémorragiques chez le diabétique en dépit de l’augmentation de la fréquence de l’hypertension artérielle.

En revanche, les micro-infarctus responsables de lacunes semblent plus fréquents.

L’ischémie myocardique est 2 à 3 fois plus souvent indolore chez le sujet diabétique.

L’infarctus du myocarde est ainsi très souvent indolore, bien que rarement asymptomatique.

Il faut y penser systématiquement devant la survenue soudaine de symptômes par ailleurs inexpliqués : troubles digestifs et parfois douleurs épigastriques, dyspnée d’effort, asthénie en particulier à l’effort, troubles du rythme cardiaque, embolie et parfois simple déséquilibre inexpliqué du diabète ou baisse de la pression artérielle.

La mortalité après infarctus du myocarde est double à 1 mois, 1 an et 5 ans par rapport au sujet non diabétique.

Cette surmortalité tient essentiellement à la fréquence de l’insuffisance cardiaque séquellaire, en particulier chez la femme diabétique obèse.

L’artériopathie des membres inférieurs se révèle parfois par une claudication intermittente avec sa douleur constrictive en étau, imposant l’arrêt de la marche.

En réalité, 5 fois sur 6, cette douleur fait défaut en raison de la coexistence d’une neuropathie diabétique.

Outre l’association fréquente à une neuropathie responsable du caractère indolore de l’ischémie, l’artériopathie des membres inférieurs du malade diabétique est caractérisée par sa topographie : dans un tiers des cas elle est proximale, bien corrélée aux facteurs de risque classiques (hypertension artérielle, hyperlipidémie, tabagisme), dans un tiers des cas elle est distale (corrélée à l’hyperglycémie), siégeant en dessous du genou et dans un tiers des cas elle est globale, proximale et distale.

Par chance, même lorsque l’artérite est distale sous-poplitée, l’artère pédieuse reste le plus souvent perméable.

La palpation d’un pouls pédieux n’élimine donc en rien l’existence d’une artérite sévère des axes jambiers et sus-jacents, mais il est sûrement l’un des meilleurs arguments pronostiques de l’artérite diabétique.

En effet, cette persistance permet de réaliser des pontages distaux (utilisant la veine saphène interne dévalvulée in situ ou inversée) dans le cadre d’un sauvetage de membre nécessité par une gangrène du pied.

L’artériopathie des membres inférieurs se révèle en effet trop souvent par un trouble trophique avec début de gangrène secondaire à un traumatisme minime (frottement dans la chaussure, ongle mal taillé blessant l’orteil voisin, ongle incarné, mycose interdigitale, absence de protection des talons lors de l’alitement prolongé…).

La survenue d’un tel trouble trophique avec nécrose ischémique impose toujours l’hospitalisation du patient pour explorations vasculaires (écho-doppler, mesure de la pression transcutanée en oxygène, artériographie) qui permettent une décision thérapeutique de sauvetage.

En effet, la gangrène, même limitée, n’est jamais secondaire à une microangiopathie diabétique.

Elle témoigne toujours d’une atteinte des artères musculaires, même s’il s’agit d’artères de petit calibre et elle doit donc bénéficier, à chaque fois que cela est possible, d’une revascularisation.

Un geste d’amputation a minima fait sans exploration vasculaire risque de ne jamais cicatriser et d’entraîner une aggravation secondaire de l’ischémie avec amputation majeure.

C - Complications du pied diabétique :

On comptabilise environ 5 000 amputations par an dues au diabète, dont 5 à 10 % surviennent chez les sujets diabétiques de type 1.

On estime que 50 % de ces amputations pourraient être évitées.

Il est donc indispensable de reconnaître les diabétiques à risque podologique, c’est-à-dire les diabétiques ayant perdu la sensibilité à la douleur au niveau des pieds ou les diabétiques ayant une artériopathie des membres inférieurs.

Tout diabétique doit donc bénéficier d’un dépistage annuel du risque podologique.

Si un risque est mis en évidence (existence d’une neuropathie avec diminution de la sensibilité à la douleur et [ou] d’une artérite des membres inférieurs) l’examen des pieds et des chaussures doit être fait à chaque consultation.

Le sujet diabétique à risque podologique doit bénéficier d’une éducation spécialisée pour la protection des pieds vis-à-vis des agents agressifs (chaussures, troubles statiques, hyperkératose, troubles unguéaux, mycose interdigitale, coricides, objets divers blessants…).

Lorsqu’un risque podologique est dépisté, il faut s’assurer que le malade peut voir et toucher ses pieds et qu’il peut assurer lui-même les soins de prévention.

Si ce n’est pas le cas, il faut s’enquérir de la tierce personne, en particulier dans l’entourage, susceptible de le faire.

La lésion la plus banale est le mal perforant plantaire, secondaire à une callosité ou à un durillon sous les points d’appui (tête des métatarsiens, talon, styloïde du 5e méta), l’hyperkératose indolore en raison de la neuropathie forme l’équivalent d’une pierre dure, blessant le tissu sous-cutané, provoquant la formation d’une petite poche séro-hématique.

Le liquide sous tension lors de l’appui dissèque les tissus, formant une véritable chambre de décollement.

L’hyperkératose sèche se fendille, ouvrant la voie à la surinfection avec constitution d’un véritable abcès sous-cutané, qui peut fuser vers l’os ou les parties molles ou s’ouvrir à la peau, formant le classique mal perforant entouré de sa couronne d’hyperkératose.

Le mal perforant n’est donc ni plus ni moins qu’un « durillon qui a mal tourné » parce qu’il était indolore.

Sa prévention repose donc sur l’abrasion mécanique de la kératose et le graissage quotidien des pieds pour éviter sa récidive.

Le pied de Charcot correspond à une ostéodystrophie nerveuse avec effondrement du sommet de l’arche interne du pied, secondaire à une ostéonécrose du scaphoïde et (ou) du premier cunéiforme et (ou) de la base du premier méta, provoquant une dislocation secondaire de l’articulation de Lisfranc.

Il constitue donc un pied plat avec élargissement du coup de pied et saillie du bord interne du pied.

Il s’accompagne d’une dénervation sympathique avec des shunts artérioveineux, des pouls bondissants, un pied chaud et sec, initialement pseudoinflammatoire.

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