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Ophtalmologie
Dégénérescence maculaire liée à l'âge
Cours d'Ophtalmologie
 
 
 

Introduction :

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et ses complications demeurent la cause la plus fréquente de cécité dans les pays industrialisés après l’âge de 55 ans.

De nombreuses études cliniques et histopathologiques ont contribué à l’élaboration d’une séquence évolutive présumée de la maladie, bien que l’on n’en connaisse pas la pathogénie exacte.

Les travaux expérimentaux ont permis d’élucider certains aspects évolutifs.

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Définition :

En l’absence d’une étiologie connue, la définition de la DMLA est clinique et large : ensemble des lésions de la région maculaire, dégénératives (non inflammatoires), survenant dans un oeil auparavant normal, après l’âge de 50 ans, et entraînant une altération de la fonction maculaire donc de la vision centrale.

Les modifications maculaires associent diversement des anomalies de l’épithélium pigmentaire et de la rétine sensorielle et/ou des drusen et des néovaisseaux choroïdiens (NVC).

Cliniquement, on distingue deux formes de DMLA : une forme atrophique ou « sèche » et une forme exsudative ou « humide ».

La forme atrophique associe, à des degrés variables, les drusen de tous types et les altérations de l’épithélium pigmentaire plus ou moins marquées dont le retentissement sur la fonction visuelle est habituellement modéré au début et lentement progressif.

La sclérose aréolaire centrale en constitue l’aspect le plus évolué qui entraîne alors une atteinte fonctionnelle notable.

La forme exsudative comprend le décollement de l’épithélium pigmentaire et/ou de la rétine sensorielle maculaire et/ou les NVC et leurs séquelles.

En 1967, Gass a, le premier, identifié et reconnu le rôle des NVC dans l’évolution de la maladie grâce à l’angiographie à la fluorescéine.

Depuis lors, des formes cliniques ont été isolées grâce aux caractéristiques particulières des NVC en angiographie à la fluorescéine, confirmées par l’angiographie au vert d’indocyanine (ICG).

La survenue de NVC constitue un tournant dans l’évolution de la DMLA, provoquant des complications fonctionnelles sévères et irréversibles.

Jusqu’à ce qu’il devienne possible de prévenir le développement des NVC, la photocoagulation constitue actuellement le seul traitement efficace en réduisant le risque de perte sévère d’acuité visuelle comme l’ont démontré les études randomisées française, américaine et anglaise.

Épidémiologie et prévalence de la dégénérescence maculaire liée à l’âge :

Un certain nombre d’études épidémiologiques et d’études cliniques contrôlées ont permis d’évaluer la prévalence de la maladie et d’identifier les facteurs de risques associés.

A - Prévalence et incidence :

La prévalence globale de la maladie est évaluée de 7,1 % à 8,8 % après l’âge de 50 ans.

Il faut noter que la dernière étude inclut dans le cadre de la DMLA, les drusen, même isolés, s’ils sont associés à une baisse d’acuité visuelle à 6/10e et moins.

La prévalence des complications liées à la DMLA est de 1,6 % et de 1,7 %.

L’incidence de DMLA évoluée est de 0,2 % à 0,9 % en 5 ans.

Selon l’âge, cette prévalence augmente progressivement : ainsi, dans le groupe des 52-64 ans, elle est de 1,6 % ; dans le groupe des 65-74 ans, elle varie entre 8,5 % et 11 % ; dans le groupe des 75-85 ans, elle atteint 27 %.

De même, l’incidence des complications dues à la DMLAs’accroît de façon significative après l’âge de 75 ans (p < 0,05).

Il apparaît donc que le risque de survenue d’une DMLA augmente avec l’âge et plus spécialement après la septième décennie. Selon le sexe, la prévalence a été signalée comme plus importante chez la femme par la Framingham Eye Study, dans laquelle la prévalence globale est de 6,7 % chez l’homme et de 10,3 % chez la femme.

La reprise de l’analyse de la Framingham Eye Study (en éliminant le critère d’acuité visuelle) a mis en évidence un risque égal de DMLA pour les deux sexes selon les groupes d’âge considérés.

Néanmoins, récemment, l’incidence des anomalies précoces de la DMLAa été trouvée 2,2 fois plus importante chez les femmes que chez les hommes de plus de 75 ans alors que sa prévalence serait identique dans les deux sexes après 55 ans. Selon la race, la plupart des études ont démontré une prévalence moins importante chez les sujets de race noire et jaune que chez les sujets de race blanche aux États-Unis (National Health and Nutrition Examination Survey).

Une augmentation de la prévalence a été identifiée au Japon au cours des 10 dernières années, qui rejoint à présent celle observée dans les pays développés.

La DMLAest donc ainsi une affection fréquente chez les personnes âgées de plus de 50 ans, dont la prévalence augmente nettement avec l’âge, avec un risque de complications néovasculaires important après l’âge de 75 ans.

B - Facteurs de risque :

Le risque de présenter une DMLA semble influencé par des facteurs génétiques, personnels et d’environnement.

1- Prédisposition génétique :

Une composante génétique à la DMLA, en particulier chez le sexe féminin, a été suggérée par plusieurs auteurs. Son incidence est évaluée entre 5 et 20 %.

Le mode de transmission le plus habituel semble être autosomique dominant.

L’existence de ces cas familiaux et d’une agrégation familiale constitue un argument en faveur d’une prédisposition génétique dans la DMLA.

Plusieurs arguments existent en faveur de cette hypothèse.

– Les drusen, en effet, souvent considérés comme des précurseurs de la DMLA, peuvent également se transmettre sur un mode autosomique dominant (gène localisé en 2p16-21).

Les drusen dominants ont longtemps été considérés comme des lésions particulières et différentes des drusen liés à l’âge.

Les drusen dominants et les drusen liés à l’âge pourraient pourtant appartenir à une même famille d’affections hérédodégénératives.

– Une étude clinique a distingué la part entre les facteurs héréditaires et les facteurs environnementaux.

La comparaison du nombre, de la taille et de la densité des drusen d’invidivus atteints de drusen liés à l’âge, a clairement mis en évidence une nette ressemblance entre les individus atteints et leur fratrie, à l’inverse de la comparaison entre les individus atteints et leur conjoint.

Cela est évidemment très en faveur du rôle déterminant des facteurs génétiques pour les drusen liés à l’âge.

– L’étude de cas de jumeaux monozygotes a permis de démontrer, pour chaque paire, une forte similarité du phénotype entre eux.

Cependant, le rôle des facteurs environnementaux ne peut être complètement exclu.

– Une agrégation familiale des cas de DMLA a été mise en évidence. Le risque relatif d’être atteint, pour la fratrie d’un patient présentant une DMLA, est dix-neuf fois plus important que pour un individu n’ayant aucun antécédent dans sa fratrie.

– L’implication d’un facteur génétique a été fournie, en 1997, grâce à la biologie moléculaire.

Plusieurs mutations ont été trouvées sur le gène ABCR (gène responsable de la maladie de Stargardt) dans les formes atrophiques de DMLA.

Ce gène ne semble néanmoins responsable que de 20 %des formes atrophiques. Son expression dans la rétine est limitée aux bâtonnets où il code pour une protéine d’échanges transmembranaires.

Cette localisation sélective nécessite l’existence d’un messager entre les bâtonnets et les cônes centraux pour résulter en une atteinte fovéolaire.

L’association de plusieurs déficits génétiques est donc vraisemblable pour constituer le terrain favorable à l’apparition de la DMLA, déclenchée par les facteurs personnels ou environnementaux.

Le déterminisme génétique de la DMLAest donc acquis dans certains cas de forme atrophique.

Cette identification a stimulé la recherche génétique dans la DMLA, considérée initialement comme une maladie liée simplement au vieillissement.

– L’apolipoprotéine E, protéine de transport des lipides, pourrait favoriser une meilleure élimination des composantes lipidiques des drusen séreux au travers de la membrane de Bruch.

Il a en effet récemment été mis en évidence une moindre fréquence de porteurs de l’allèle e4 du gène de l’apolipoprotéine E parmi les patients présentant des drusen séreux avec DMLA exsudative, en comparaison avec une population témoin (p < 0,0003).

Ainsi, un individu porteur de l’allèle e4 a un risque relatif d’être atteint de drusen séreux avec DMLA exsudative 4,8 fois moins élevé qu’un individu non porteur de cet allèle e4.

Il s’agit du premier facteur de risque génétique identifié dans les formes exsudatives deDMLA(Souied EH, Benlian P,Amouyel P, Feingold J, Lagarde JP, Munnick A et al. The e4 allele of the apolipoprotein E gene as a potential protective factor for exudative age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 1998 ; 125 : 353-359).

2- Caractéristiques personnelles :

De multiples modifications oculaires (hypermétropie) ou générales (hypertension artérielle, infarctus) peuvent être retrouvées, avec une fréquence accrue chez les malades atteints de DMLA.

* Modifications oculaires :

L’hypermétropie est fortement corrélée à la DMLA, en particulier à la forme exsudative.

La couleur de l’iris, fonction de la race et de la pigmentation, constitue de même un indicateur de risque.

Les malades à iris clairs présentent statistiquement plus de risque d’être atteints (p = 0,02). L’influence des opacités cristalliniennes est sujette à controverse.

* Modifications générales :

La Framingham Eye Study a montré une corrélation positive entre l’existence d’une DMLA et une pression diastolique élevée (supérieure à 95 mmHg), alors que l’étude contrôlée de Hyman n’a retrouvé de corrélation que pour l’artériosclérose, l’infarctus du myocarde et les accidents vasculaires transitoires.

L’hypertension artérielle n’a pas été identifiée comme facteur prédisposant aux drusen, ni à la forme exsudative dans certaines études, à l’inverse d’autres.

Les antécédents d’accidents coronariens ou d’un profil de risque cardiovasculaire sont plus uniformément retrouvés dans la forme exsudative.

Le tabagisme est un autre facteur de risque très controversé.

Si les études les plus anciennes n’ont pas mis en évidence ce facteur, les plus récentes ont souligné son importance.

Une dose-dépendance a même été soulignée. Parmi les facteurs environnementaux, l’augmentation de la fréquence de la DMLA semble coïncider avec les modifications du mode de vie et de l’alimentation.

L’exposition à la lumière artificielle prolongée associée à l’importance sociale du bronzage et l’uniformisation progressive de l’alimentation ont le plus attiré l’attention.

Si la mise en évidence de l’effet protecteur des caroténoïdes sur la survenue des formes évoluées de la DMLA nécessite des calculs sophistiqués, la simultanéité de l’accroissement considérable de la DMLA au Japon en 10 ans et de l’américanisation de l’alimentation dans ce pays peut être mise en parallèle avec la stabilité de cette affection dans certaines communautés européennes à l’alimentation autarcique.

L’influence d’une exposition chronique à la lumière enfin, semble augmenter le risque de survenue des NVC, mais n’a jusqu’à présent pas pu être démontrée.

3- Fréquence des deux formes de DMLA :

Les deux formes de la maladie, atrophique ou exsudative, s’opposent non seulement en raison des différences dans leur aspect clinique, angiographique, évolutif et cicatriciel, mais aussi dans leur pronostic fonctionnel.

* Fréquence et prévalence :

La Framingham Eye Study avait souligné que la majorité des cas de DMLA était de type atrophique (79 %des cas) alors que seulement 8 %des cas étaient de forme exsudative, cela pour tous les groupes d’âge considérés.

Cette prédominance, apparemment écrasante, de la forme atrophique, est en fait due à l’inclusion de tous les stades initiaux et des précurseurs (altérations de l’épithélium pigmentaire, drusen) dans cette forme quelles que soient leurs modalités évolutives ultérieures.

Une étude européenne a en fait montré que la prévalence des formes compliquées de la DMLA était de 1,7 %.

L’atteinte maculaire néovasculaire est deux fois plus fréquente que l’atteinte atrophique.

Ainsi, dans le groupe 55-64 ans, la prévalence de la forme atrophique et de la forme néovasculaire est de 0,1 %, mais atteint 3,7 et 7,4 %respectivement après 85 ans.

* Retentissement visuel :

Lorsque l’on considère la perte de la vision centrale, seulement 12 % des pertes de l’acuité visuelle centrale seraient dues à la forme atrophique de la maladie pour laquelle il n’existe actuellement pas de traitement permettant de prévenir ou de réduire cette évolution défavorable.

Cependant, une autre étude européenne a établi que les formes atrophiques représentent 73 % des cas de DMLA ayant fait l’objet d’une déclaration au registre de cécité ou de malvoyance.

La forme exsudative de DMLA serait, selon la Framingham Eye Study, responsable de 90 %de cécité légale (acuité visuelle de 1/10e et moins).

Cette forme débute habituellement par l’apparition d’une néovascularisation choroïdienne qui peut, à un stade précoce de l’évolution, être accessible au traitement.

Pathogénie de la DMLA :

La pathogénie de la DMLA n’est pas élucidée bien que certains éléments soient acquis.

La première étude de Verhoeff et Grossmann constitue le travail initial des études histopathologiques.

Des recherches plus récentes ont suggéré que les altérations de la membrane de Bruch et de l’épithélium pigmentaire, les drusen et les décollements séreux de l’épithélium pigmentaire constituaient les précurseurs de la DMLA.

A - Membrane de Bruch :

Les modifications de la membrane de Bruch liées à l’âge sont constituées essentiellement par une dégénérescence du collagène et des fibres élastiques avec formation d’un dépôt PAS-positif (PAS : acide périodique Schiff) entraînant épaississement et calcification.

La fréquence et le rôle des ruptures de la membrane de Bruch sont de plus en plus controversés.

Un dépôt laminaire basal, mis en évidence par Sarks, vient séparer l’épithélium pigmentaire de la portion interne de la membrane de Bruch de même qu’entre la basale de l’épithélium pigmentaire et la membrane plasmique des cellules épithéliales.

L’accumulation progressive de lipides neutres et hydrophobes au sein de la membrane de Bruch pourrait constituer le premier signe de DMLA.

La microscopie électronique à transmission a montré que ces dépôts sont constitués de collagène et de membranes basales anormales, entraînant des perturbations du passage des substances nutritives vers la rétine aussi bien que de l’élimination des produits de déchet (particulièrement les débris des segments externes) vers la choriocapillaire.

La composition histochimique des dépôts n’est pas totalement élucidée actuellement.

B - Photorécepteurs :

Les photorécepteurs sont en permanence exposés à la lumière.

Cette lumière peut directement provoquer soit des modifications des lipoprotéines constituant les membranes des segments externes des photorécepteurs, soit des altérations directes de leurs gènes.

La diminution du nombre de ces cellules au cours de la vie peut être le témoin de ces modifications aussi bien que le résultat de l’apoptose ou mort cellulaire programmée.

La mise en évidence de l’expression de deux des gènes de l’apoptose dans les bâtonnets permet d’étayer cette hypothèse.

Il ne semble donc pas impossible que le mécanisme initial de la DMLA se situe au niveau des photorécepteurs et que les altérations de l’épithélium pigmentaire ne soient que secondaires.

Il ne semble pas non plus impossible que le mécanisme initial de la DMLA soit initié par les bâtonnets dont le nombre diminue nettement avec l’âge par apoptose, à l’inverse des cônes.

De plus, l’identification récente d’un gène responsable de la forme atrophique de la DMLA exprimé par les bâtonnets, entraînant secondairement la disparition des cônes, suggère la possibilité de signaux intercellulaires par l’intermédiaire de la matrice extracellulaire.

C - Choroïde :

L’influence de la choroïde dans la DMLA a été envisagée par des travaux anciens mais bénéficie actuellement d’un regain d’intérêt.

L’augmentation avec l’âge des espaces entres les capillaires choroïdiens, observée en microscopie électronique, diminue la possibilité des échanges métaboliques avec la rétine sensorielle.

La mise en évidence d’un retard de perfusion de la choroïde maculaire par l’angiographie à la fluorescéine et, encore plus nettement, au vert d’indocyanine, dans les yeux atteints de DMLA, conforte cette hypothèse.

D - Épithélium pigmentaire :

Les modifications de l’épithélium pigmentaire liées à l’âge font partie intégrante du vieillissement oculaire mais interviennent probablement dans la pathogénie de la DMLA.

L’une des fonctions clés de l’épithélium pigmentaire est la phagocytose et la digestion des segments externes altérés des photorécepteurs.

Une partie du matériel membranaire serait résistante à la digestion enzymatique et s’accumulerait dans la partie basale du cytoplasme, en partie sous forme de granules de lipofuchsine.

Il se produit, au cours de la vie, une accumulation progressive de ces pigments à l’intérieur des cellules de l’épithélium pigmentaire. Parallèlement, la charge mélanique des cellules diminue.

De plus, l’épithélium pigmentaire vieilli produit de grandes quantités de matériel extracellulaire.

La réalisation de greffe d’épithélium pigmentaire chez le rat a démontré l’effet trophique de ces cellules sur la survie des photorécepteurs.

Néanmoins, le modèle animal utilisé est proche de la rétinite pigmentaire et n’a aucun point commun avec la DMLA, phénomène dégénératif lié au vieillissement.

E - Angiogenèse :

Le processus de néovascularisation nécessite la coordination de nombreux phénomènes cellulaires et extracellulaires qui sont sous l’influence de divers facteurs chimiques.

1- Facteurs prolifératifs :

La formation des néovaisseaux est secondaire à une modification de l’équilibre entre les facteurs modulateurs de l’angiogenèse, qui sont sécrétés par les cellules de la rétine, et des tissus de voisinage.

De nombreux facteurs ont ainsi été identifiés, comme le basic fibroblast growth factor (bFGF), le vascular endothelial cell growth factor (VEGF), le platelet derived growth factor (PDGF), l’interleukine 8 (IL8) et le tumour necrosis factor alpha (TNFá).

La présence de ces protéines et de leurs messages correspondants a été identifiée à l’état normal, respectivement par immunohistochimie et par hybridation in situ.

Les membranes basales et la matrice extracellulaire constituent un réservoir pour certains d’entre eux, en particulier pour bFGF.

Par ailleurs, les récepteurs de ces facteurs modulateurs ont été identifiés au niveau des cellules endothéliales des capillaires.

Ces facteurs ont, à l’état normal, une fonction intracellulaire, mais après toute altération de la cellule, ils sont synthétisés et libérés dans l’environnement extracellulaire.

Ainsi, ils sont surexprimés dans les membranes néovasculaires choroïdiennes excisées chirurgicalement.

Il est néanmoins peu vraisemblable que les facteurs précédents soient les seuls impliqués dans la prolifération néovasculaire.

Ainsi, dans l’angiogenèse tumorale, les facteurs angiogéniques concernés sont infiniment plus nombreux.

Une interaction et un retentissement directs d’un facteur sur l’autre rendent l’analyse du phénomène encore plus complexe.

Par exemple, ils peuvent intervenir à des phases différentes de l’angiogenèse : migration, prolifération ou différenciation.

De plus, leur intervention peut être séquentielle.

Ainsi, au stade d’involution des NVC induits expérimentalement, le niveau de bFGF ne diminue qu’après la normalisation du taux de VEGF.

2- Matrice extracellulaire :

C’est un élément indispensable de la migration des cellules endothéliales car elle doit être dégradée pour permettre la constitution de néovaisseaux.

Cette dégradation est contrôlée par les métalloprotéinases, dont un grand nombre peut être sécrété par les cellules endothéliales vasculaires.

Toute altération du cytosquelette des cellules endothéliales vasculaires modifie, par ailleurs, l’effet des cytokines angiogéniques.

Ainsi, un certain nombre des molécules vasoprolifératives comme le monoxyde d’azote peuvent modifier la cytoarchitecture des cellules endothéliales.

Un facteur angiogénique isolé peut donc influencer la structure tridimensionnelle des cellules endothéliales et modifier les capacités de migration de ces cellules.

La migration des cellules endothéliales est, de plus, sous l’influence des molécules d’adhésion entre cellules : les intégrines.

Dans l’angiogenèse expérimentale cornéenne, deux intégrines ont été identifiées : á-v â-3 et á-v â-5.

Chaque intégrine est de plus capable d’interagir avec un ou plusieurs composants de la matrice extracellulaire.

Ainsi, si plusieurs cytokines induisent la réponse proliférative des cellules vasculaires endothéliales, la forme de la cellule et l’interaction des cellules endothéliales vasculaires avec les composants de la matrice extracellulaire déterminent le devenir cellulaire.

3- Inhibiteurs de l’angiogenèse :

Des inhibiteurs de la néovascularisation contrebalancent l’effet stimulant des facteurs angiogéniques. De nombreuses molécules ont été identifiées dans la rétine, comme le transforming growth factor â (TGF â).

Ce facteur est en fait un facteur ambivalent dont l’effet dépend des milieux extracellulaires.

Il est sécrété sous sa forme latente par les péricytes, cellules impliquées dans le contrôle de l’angiogenèse.

Les macrophages, qui certes stimulent l’angiogenèse en libérant des facteurs angiogéniques comme bFGF etVEGF, synthétisent aussi un facteur inhibiteur : l’angiostatine.

Cette substance, tout comme l’endostatine, a un effet inhibiteur en entraînant une dépression des cellules tumorales, en libérant les facteurs de survie élaborés par les cellules endothéliales vasculaires et en augmentant le taux d’apoptose des cellules tumorales.

De nombreuses substances antiangiogéniques ou inhibitrices sont actuellement à l’étude.

Les espoirs suscités par l’interféron á2a ont été déçus après une étude randomisée internationale, alors que son efficacité avait été prouvée dans l’angioblastome des enfants.

D’autres substances sont actuellement testées dont le site ou le stade d’action sont différents : la matrice extracellulaire, la phase de prolifération des cellules endothéliales, la phase de migration cellulaire.

Des anticorps antifacteurs de croissance ou des oligonucléotides antisens constituent des approches futures pour une inhibition directe de certains facteurs de croissance précis.

Le processus d’angiogenèse implique de nombreux éléments cellulaires et extracellulaires dont l’orchestration est indispensable pour obtenir une réponse néovasculaire.

Chaque facteur par lui-même est considéré comme probablement sans signification, alors que plusieurs facteurs associés se combinant dans un ordre adapté à un moment précis sont efficaces.

De l’équilibre entre ces facteurs et de leur combinaison résultante découle l’état pathologique ou normal.

Enfin, si des mécanismes cellulaires normaux sont perturbés, ils peuvent soit être directement responsables du déclenchement de la maladie, soit entraîner des réactions secondaires qui l’initient.

Notre compréhension des mécanismes d’action de ces modulateurs de l’angiogenèse est en perpétuel remodelage, directement lié à l’amélioration des connaissances sur les modifications métaboliques cellulaires qui pourront éventuellement guider notre approche thérapeutique.

Précurseurs :

A - Drusen :

Les drusen constituent la manifestation clinique la plus répandue du vieillissement.

Après l’âge de 50 ans, on les rencontre chez 30 % au moins de la population et sans doute de façon universelle sur le plan histopathologique après cet âge.

Une étude récente a distingué les drusen de plus de 63 ím, dont la fréquence augmente et passe de 40,8 % dans le groupe 55-64 ans à 52,6 %au-delà de 85 ans, des drusen de 125 ím(fréquences de 4,8 et 17,5 % respectivement), des hypopigmentations (fréquences de 3,5 et 9 % respectivement) et des hyperpigmentations (fréquences de 3,7 et 15,3 % respectivement).

1- Mécanisme de formation :

Il a été élucidé à la fois chez le singe et chez l’homme.

La partie basale de la cellule de l’épithélium pigmentaire commence par présenter un bourgeonnement.

Cette protubérance cellulaire se détache progressivement de la cellule mère de l’épithélium pigmentaire.

Ainsi, se constituent les drusen, entourés ou non de la membrane basale de l’épithélium pigmentaire, contenant du cytoplasme de la cellule mère, des mitochondries et des débris de photorécepteurs.

2- Évolution spontanée :

Elle est habituellement lente vers l’extension, la confluence, l’altération de l’épithélium pigmentaire et éventuellement l’atrophie.

Mais le risque majeur de baisse d’acuité visuelle est lié à l’apparition de NVC à l’un des deux yeux, risque évalué, selon Gass, à 3-4 % par an, soit 15 à 20 % sur 5 ans.

Les patients présentant déjà une dégénérescence disciforme unilatérale et des drusen dans l’oeil adelphe sont considérés comme une population à haut risque de présenter une néovascularisation de l’oeil adelphe.

Ce risque a été évalué à 12 %par an par Gass, 12-15 %par Gregor et al, 13-29 %par Smiddy et Fine, à 3-7 % par Strahlman et al.

Certaines caractéristiques cliniques des drusen constituent des facteurs de mauvais pronostic : la confluence, le nombre et la confluence, les migrations pigmentaires associées.

La nette prédilection de ces drusen pour la région maculaire et pour celle des veines vortiqueuses a été remarquée depuis longtemps.

Ce dernier élément fait suggérer que la choroïde et la choriocapillaire pourraient aussi être concernées par le processus.

3- Classification histologique :

Quatre catégories de drusen peuvent être distinguées, les drusen miliaires (ou durs), les drusen séreux (ou colloïdes), les drusen membraneux et les drusen calcifiés.

Les drusen miliaires sont constitués de dépôts hyalins alors que les drusen séreux comportent un matériel semi-fluide comprenant des mitochondries et des fragments de photorécepteurs.

Néanmoins, les drusen miliaires peuvent évoluer vers la confluence et la transformation en drusen séreux.

4- Classification clinique :

Quatre types de drusen sont actuellement décrits.

* Drusen miliaires (ou durs) :

Ils sont petits (< 63 ím), nombreux, à bords nets, blanc jaunâtre, isolés ou groupés.

Ils siègent au pôle postérieur, en dehors de la macula et en nasal de la papille chez les patients les plus jeunes.

En angiographie à la fluorescéine, ils présentent le typique « effet fenêtre », avec une hyperfluorescence précoce qui, ultérieurement, diminue parallèlement à la fluorescence choroïdienne.

En ICG, leur hyperfluorescence est retardée (vers la troisième minute), mais augmente pour devenir intense vers la trentième minute.

Les drusen peuvent rester longtemps stables mais peuvent aussi se grouper (clusters) ou fusionner.

Les drusen miliaires peuvent aussi évoluer vers la constitution de plages atrophiques plus ou moins étendues.

* Drusen séreux (ou colloïdes) :

Ils sont cliniquement plus volumineux (> 125 ím), de forme polycyclique, parfois entourés d’un halo rougeâtre, volontiers localisés dans la portion temporale de l’aire maculaire.

En angiographie à la fluorescéine, leur coloration est retardée mais habituellement assez marquée au temps tardif.

En ICG, leur hypofluorescence précoce persiste tout au long de l’examen, masquant les vaisseaux choroïdiens sous-jacents.

Au cours de l’évolution, ils deviennent plus nombreux et plus volumineux, avec une nette tendance à la confluence qui s’accentue progressivement.

Ces drusen confluents sont considérés comme étant à haut risque de s’accompagner de l’apparition d’une néovascularisation choroïdienne.

* Drusen membraneux :

Ils sont cliniquement jaunes, de très petite taille, et visibles en biomicroscopie.

Ils sont situés à proximité du centre de l’aire maculaire chez les patients de plus de 65 ans.

Ils sont cependant d’identification difficile en angiographie à la fluorescéine et non visibles en ICG.

* Drusen en cours de régression :

Ils sont à bords nets et brillants (probablement calcifiés) à l’examen ophtalmoscopique et ne présentent aucune imprégnation angiographique.

Ils constituent une lésion de type cicatriciel.

Leur résorption laisse place à des petites plages d’atrophie.

* Pseudodrusen réticulés :

Identifiés sous le nom de « drusen bleus », ils se révèlent biomicroscopiquement sous forme d’un lacis jaunâtre, principalement le long de l’arcade des vaisseaux temporaux supérieurs. Progressivement, ils entourent l’aire maculaire.

Particulièrement visibles sur des clichés en lumière bleue, ils ne se manifestent par aucune anomalie en angiographie à la fluorescéine.

Parfois, on observe un aspect ponctué hypofluorescent en ICG au scanning laser ophthalmoscope (SLO). La présence de ces pseudodrusen serait à très haut risque d’apparition deNVC (66 % en 3 ans).

5- Pronostic :

D’après les données des études randomisées, le deuxième oeil, indemne initialement de lésion néovasculaire, présente à 5 ans un haut risque d’apparition de néovaisseaux : 10 % en présence de drusen miliaires, 30 % en présence de drusen séreux ou d’hyperpigmentation isolée, 60 % en présence de drusen séreux associés à une hyperpigmentation.

La surveillance angiographique au long cours a montré que le type de drusen était corrélé à l’âge du malade.

De plus, il existe une évolution possible d’un type de drusen vers l’autre (miliaire vers séreux par exemple), mais aussi une localisation topographique préférentielle avec coexistence des différents types de drusen.

Ainsi, les pseudodrusen réticulés occupent le plus souvent la zone adjacente aux gros vaisseaux temporaux ; les drusen séreux se développent dans la région temporomaculaire ; les drusen miliaires prédominent dans l’espace entre les deux, alors que les drusen membraneux sont les plus centraux.

C’est leur association qui présenterait encore plus de risques d’évolution vers la néovascularisation choroïdienne.

Le risque spécifique d’apparition des complications de la DMLA n’est actuellement pas évalué précisément en fonction du type exact de drusen.

B - Altérations de l’épithélium pigmentaire :

Si les altérations de l’épithélium pigmentaire sont depuis longtemps considérées comme faisant partie intégrante de la DMLA, la fréquence de leur survenue, leur analyse précise et leur influence sur l’évolution de la DMLA est d’étude beaucoup plus récente.

1- Hypopigmentation :

Transparence localisée de l’épithélium pigmentaire, elle atteint initialement des petites zones au pôle postérieur et s’étend ultérieurement.

Après une phase de transparence relative de l’épithélium pigmentaire, l’évolution se fait vers une atrophie plus complète.

Elle se manifeste en angiographie à la fluorescéine par un simple effet fenêtre, alors que l’aspect en ICG est directement fonction du degré d’atrophie de la choriocapillaire.

2- Hyperpigmentation :

Fréquemment associée surtout aux drusen séreux ou accumulée sur les bords des zones d’atrophie, elle peut aussi être isolée.

Elle revêt alors un aspect en « fer à cheval » périmaculaire et constitue un précurseur des NVC occultes.

3- Évolution :

La fréquence de survenue, à 5 ans, d’une complication néovasculaire a été récemment estimée à 4,7 % en présence d’une dépigmentation initiale, et à 3,6 % en présence d’une hyperpigmentation. Les drusen et les anomalies de l’épithélium pigmentaire constituent le stade « prédisciforme » de la DMLA (Gass, 1967).

Mais, certaines altérations (et les drusen miliaires en particulier) pourraient ne représenter que des manifestations de vieillissement qui ne semblent pas pouvoir, à elles seules, provoquer l’apparition d’une néovascularisation.

D’ailleurs, de nombreux yeux porteurs de drusen ne développent jamais de lésions disciformes.

À l’inverse, des néovaisseaux peuvent survenir chez des patients de plus de 60 ans indemnes de drusen et d’altérations épithéliales.

Un système international de classification distingue d’une part la maculopathie liée à l’âge, comprenant les drusen, les hyper- et les hypopigmentations de l’épithélium pigmentaire, et d’autre part la dégénérescence maculaire liée à l’âge, incluant les dégénérescences atrophiques et les dégénérescences néovasculaires.

Dégénérescence maculaire atrophique liée à l’âge :

La dégénérescence maculaire atrophique constitue une des modalités évolutives majeures de la DMLA, individualisée soit sous le terme d’atrophie géographique, faisant référence à l’élargissement et à la coalescence progressive de petites aires périfovéolaires d’atrophie, soit sous le terme d’atrophie aréolaire, faisant référence à la forme arrondie de la lésion centrale au terme de son évolution.

L’apparition d’une zone centrale d’atrophie peut être secondaire soit à la coalescence de drusen ou à l’extension de petites plages d’atrophie qui se développent graduellement, soit à l’évolution spontanée d’un décollement de l’épithélium pigmentaire.

Néanmoins, la définition clinique en reste imprécise car elle inclut des altérations d’étendue et de profondeur variables.

La définition histologique correspond à une disparition des cellules de l’épithélium pigmentaire dont dépendent les photorécepteurs et la choriocapillaire.

Si la prévalence des formes atrophiques (incluant les drusen) est très importante dans la DMLA, ces formes ont été considérées longtemps comme peu invalidantes fonctionnellement.

Cependant, des études récentes suggèrent que la forme atrophique est responsable de nombreux cas de cécité légale.

La mort des cellules visuelles entraîne une baisse de l’acuité visuelle lentement progressive et qui reste longtemps modérée.

Lorsque les lésions sont périmaculaires, une difficulté à la lecture liée aux scotomes paracentraux constitue le symptôme principal.

L’extension des lésions à la fovea entraîne une baisse d’acuité visuelle majeure, qui, encore trop souvent, n’alarme le patient que lors de sa bilatéralisation.

A - Formes cliniques :

La forme atrophique évoluée est de diagnostic aisé à l’examen biomicroscopique.

La rétine interne est normale, alors que l’épithélium pigmentaire n’est plus visible, entraînant une lésion claire, centrée sur la fovea, ronde ou ovalaire et à bords nets.

En son sein, on distingue les gros troncs choroïdiens dont certains revêtent un aspect d’engainement dû à la diminution de la transparence pariétale.

Le cliché en lumière monochromatique rouge précise très clairement toutes ces anomalies.

L’examen angiographique à la fluorescéine montre, aux temps précoces, un remplissage des gros troncs choroïdiens lorsqu’ils traversent la zone atrophique sombre.

L’importance de la coloration progressive de la lésion dépend du degré d’atrophie de la choriocapillaire et de la choroïde moyenne.

La coloration sclérale tardive est à bords nets, de même surface que la lésion observée en lumière monochromatique rouge.

L’ICG permet encore d’évaluer mieux le degré d’atrophie de la choroïde.

B - Stades initiaux :

Au stade précoce de la forme atrophique, la ou les plages péri- ou parafovéolaires d’atrophie sont localisées et de petite taille, et présentent des caractéristiques cliniques analogues à celles de la forme évoluée.

Néanmoins, sur leurs bords, on distingue biomicroscopiquement de fines migrations pigmentaires.

Leur comportement en angiographie à la fluorescéine varie avec le degré d’altération de la choroïde : hyperfluorescence précoce et coloration tardive persistante lorsque la choriocapillaire est encore patente ; hypofluorescence précoce et coloration tardive lorsque la choriocapillaire est détruite.

De même, l’ICG permet d’apprécier l’importance de l’atteinte du tissu vasculaire choroïdien.

Le critère diagnostique d’une lésion atrophique demeure, dans tous les cas, la netteté des bords de la lésion et la surface identique sur les différents examens.

C - Complications :

Des NVC, dans un tiers et parfois la moitié des cas, peuvent proliférer vers la zone avasculaire centrale lorsqu’elle est encore épargnée, à partir des bords d’une atrophie choriorétinienne centrale ou péricentrale.

Cette complication néovasculaire avait été reconnue préalablement sur les examens histopathologiques.

D - Pronostic :

Le pronostic visuel est directement correlé à l’atteinte fovéolaire et à sa bilatéralisation.

L’atteinte de l’acuité visuelle devient alors importante mais permet souvent, pendant quelques années, l’utilisation de l’acuité résiduelle après équipement et rééducation.

Il n’existe en effet actuellement aucune thérapeutique permettant d’arrêter ou d’éliminer l’extension des plages d’atrophie lorsqu’elles sont périmaculaires.

Dans quelques cas d’atrophie centrale, des greffes d’épithélium pigmentaire ont été tentées mais n’ont pas permis de récupération fonctionnelle mesurable.

Cette technique pourrait néanmoins être efficace dans l’avenir, en particulier si elle est associée à une greffe des photorécepteurs.

Enfin, l’identification du gène ABCR dans des formes atrophiques de DMLA suscite l’espoir d’une possibilité de thérapie génique future.

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