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Hématologie
Déficits immunitaires primitifs (Suite)
Cours d'hématologie
 


 

D - Déficits immunitaires complexes :

1- Syndrome deWiskott-Aldrich :

Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une maladie héréditaire rare de transmission liée au chromosome X.

Elle se caractérise dans sa forme classique par l’association d’une thrombopénie, d’un eczéma et d’un déficit immunitaire.

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L’atteinte des plaquettes est constante et survient en général dès le plus jeune âge.

Elle se manifeste par une thrombopénie en général sévère et s’aggrave durant les épisodes infectieux.

Cette thrombopénie s’associe de façon caractéristique à une petite taille des plaquettes et une thrombopathie, probablement dues à un dysfonctionnement de la thrombopoïèse.

La splénectomie est efficace chez la plupart des patients et demeure la modalité thérapeutique le plus souvent employée.

Le déficit immunitaire apparaît plus tardivement et de façon progressive.

Il se manifeste par un eczéma relativement sévère, une susceptibilité accrue aux infections à pyogènes et à germes opportunistes, parfois par des manifestations auto-immunes et, chez les patients plus âgés, par un taux d’incidence accru de pathologies malignes, particulièrement de lymphomes non hodgkiniens.

Classiquement, il existe un défaut de production d’anticorps antipolysaccharides (défaut de production d’allohémagglutinines) responsable d’infections par des germes encapsulés (Haemophilus influenzae et Pneumococcus), associé à un taux faible d’IgM, un taux normal d’IgG et un taux augmenté d’IgAet d’IgE.

L’étude de la fonction cellulaire montre une lymphopénie T globale, inconstante, variable selon les patients, s’aggravant au cours du temps, touchant essentiellement les lymphocytes CD4+.

L’étude in vitro des fonctions des lymphocytes T montre une prolifération normale en présence de mitogènes et d’antigènes mais une faible prolifération en présence d’anti-CD3.

Le pronostic est sévère, avec une évolution fatale inéluctable dans les formes typiques de la maladie.

Les causes principales de décès sont les infections (59 %), les hémorragies (27 %) et les cancers (5 %).

Le pronostic a été sensiblement amélioré par la greffe de moelle osseuse dans les cas sévères et dans les cas moins graves par une meilleure prise en charge des patients avec des indications plus larges de la splénectomie, une meilleure prophylaxie des infections bactériennes par antibiothérapie et perfusions d’Ig et une surveillance adéquate.

Du fait de cette hétérogénéité clinique, le diagnostic de certitude de syndrome deWiskott-Aldrich a longtemps posé des problèmes aux cliniciens. En 1994, une revue sur les données cliniques et biologiques de 122 patients atteints de syndrome de Wiskott-Aldrich montrait que la triade classique (thrombopénie, déficit immunitaire et eczéma) était incomplète chez la majorité des patients lors de leur évaluation initiale.

Les auteurs concluaient que le diagnostic reposait alors sur un faisceau d’arguments tels que la petite taille des plaquettes, une anomalie fonctionnelle des lymphocytes T ou B et un profil d’inactivation non liée au hasard du chromosome X dans les leucocytes de la mère.

La petite taille des plaquettes apparaît spécifique du syndrome deWiskott-Aldrich.

L’absence d’élément de certitude rendait alors très difficile le diagnostic différentiel avec la thrombopénie isolée liée à l’X (XLT) définie par une thrombopénie familiale avec plaquettes de petite taille n’affectant que les patients de sexe masculin, sans eczéma, sans susceptibilité aux infections et avec des fonctions immunitaires normales.

Le diagnostic dans de nombreux cas reposait en fait sur la surveillance des fonctions immunitaires du patient et sur l’étude détaillée de l’arbre généalogique et du phénotype des autres sujets atteints dans la famille.

Récemment, ces données ont été bouleversées par la découverte du gène WASP.

La séquence déduite de la protéine n’a pas d’homologie connue.

Cette protéine est constituée de plusieurs domaines qui ont tous la particularité de pouvoir interagir directement ou indirectement avec le cytosquelette en intervenant notamment dans la polymérisation de l’actine.

Le rôle exact de cette protéine lors de la mégacaryopoïèse et dans les lymphocytes T n’est cependant pas encore connu.

De nombreux types différents de mutations ont été identifiés dans ce gène chez des patients présentant des formes classiques ou atténuées de syndrome de Wiskott-Aldrich mais également chez les patients présentant une thrombopénie liée à l’X.

Ceci démontre clairement que ces deux pathologies sont des variants phénotypiques de la même maladie génétique.

Il semble également exister une corrélation entre le génotype et le phénotype mais celle-ci n’est pas encore clairement démontrée.

2- Ataxie-télangiectasie :

L’ataxie-télangiectasie est une maladie de transmission autosomique récessive caractérisée par des télangiectasies oculaires et cutanées et par une ataxie cérébelleuse s’aggravant progressivement due à une dégénerescence des cellules de Purkinje.

Il existe habituellement un déficit de l’immunité humorale, classiquement un déficit en IgG2, IgAet IgE, associé à une atteinte modérée de l’immunité cellulaire avec lymphopénie T et diminution des proliférations T aux différents stimuli.

Les patients ont une susceptibilité accrue aux lymphomes et aux cancers épithéliaux.

De façon caractéristique, il existe une fragilité de l’ADN avec un taux anormalement élevé de translocations dans les lymphocytes, mettant en cause les régions 7p14, 7q35, 14q12 et 14q32.

Ces régions où se produisent les cassures correspondent précisément aux loci des gènes TCRdelta, TCRbêta, TCRalpha et chaîne lourde des Ig.

Les cellules des patients ont une sensibilité anormalement élevée aux radiations ionisantes et une réplication d’ADN exacerbée après delta-irradiation.

Ces phénomènes expliquent probablement la susceptibilité aux cancers des patients homozygotes (X 200) et même des sujets sains hétérozygotes (X 5).

Les conséquences cliniques du déficit lymphocytaire T sont modérées (infections à germes opportunistes exceptionnelles) mais le déficit en IgA et en IgG2 est responsable d’une fréquence accrue d’infections bactériennes typiquement sinusiennes et bronchopulmonaires.

La prise en charge thérapeutique de ces patients nécessite le plus souvent une substitution par Ig et un traitement agressif de tout épisode infectieux, notamment bronchopulmonaire.

Le fait cliniquement le plus marquant reste l’ataxie d’aggravation progressive, qui justifie une prise en charge locomotrice spécialisée et intensive ainsi qu’un soutien psychologique important, en sachant que ces patients n’ont classiquement pas de déficience intellectuelle.

La découverte récente du gène « ATM» permettra, outre la réalisation d’un diagnostic anténatal, de mieux comprendre la physiopathologie de cette affection complexe.

3- Syndrome de Di George :

Le syndrome de Di George résulte d’une anomalie du développement des troisième et quatrième arcs branchiaux, responsable d’anomalies thymiques, parathyroïdiennes et cardiotronculaires.

Ce syndrome s’accompagne aussi d’une dysmorphie faciale associant classiquement un micrognathisme, un hypertélorisme, un philtrum court et des oreilles mal ourlées et mal implantées.

En fonction du degré du déficit immunitaire, on distingue la forme complète du syndrome de Di George, qui s’accompagne d’une aplasie thymique et d’une lymphopénie T profonde, de la forme partielle, plus fréquente et plus classique, qui s’accompagne d’un nombre réduit de lymphocytes T responsable d’un déficit immunitaire très modéré.

Cette hétérogénéité est également retrouvée dans l’évolution de la maladie chez certains patients, dont la dysfonction immunitaire s’amende au fil du temps.

Ainsi, Bastian et al n’ont retrouvé une dysfonction immunitaire persistante que chez quatre patients sur 14 alors que 11 patients présentaient une hypoplasie thymique.

Les signes cliniques secondaires à la lymphopénie T ne sont observés que chez une minorité de patients, dont le nombre de lymphocytes T est inférieur à 500/mm3.

Il existe ainsi un large spectre d’expression du déficit immunitaire, allant de l’aplasie thymique avec absence de lymphocytes T (moins de 5 % des cas) à la lymphopénie T modérée ou même l’absence de lymphopénie T.

D’un point de vue cytogénétique, il existe dans la majorité des cas une délétion interstitielle du chromosome 22 dans la bande 22q11.

Grâce à la technique de caryotype de haute résolution, cette délétion a pu être détectée chez neuf patients dans une série de 30 cas.

Les techniques de biologie moléculaire, particulièrement l’hybridation in situ, ont permis de retrouver l’anomalie sur le chromosome 22 dans 33 cas sur 35 étudiés.

D’un point de vue thérapeutique, le traitement théorique de l’aplasie thymique consiste en une transplantation de thymus foetal.

De très rares publications ont rapporté de bons résultats par cette technique.

Il n’apparaît cependant pas clairement dans ces publications si l’amélioration de la lymphopénie T survenait dans le cadre d’une réelle aplasie thymique ou si elle était due à une résolution spontanée du déficitTcomme ceci est souvent observé dans le syndrome de Di George.

Étant donné le rôle de l’épithélium thymique dans la sélection positive des lymphocytes T, l’absence de compatibilité HLA entre le thymus greffé et l’hôte devrait entraîner la différenciation de lymphocytes T incapables de reconnaître les antigènes présentés dans le contexte HLA de l’hôte.

L’utilisation de thymus partiellement compatible apparaîtrait ici plus logique.

De façon surprenante, le déficit immunitaire de deux patients atteints d’un syndrome de Di George dans sa forme complète a pu être corrigé par une greffe de moelle osseuse en situation HLA identique.

L’efficacité de cette approche thérapeutique résulte probablement de l’expansion périphérique des lymphocytes T matures présents dans le greffon médullaire.

Dans la majorité des cas de syndrome de Di George avec déficit immunitaire modéré, le traitement est uniquement symptomatique et se résume le plus souvent d’un point de vue immunologique et infectieux à une simple surveillance.

4- Nanisme à membres courts :

Le nanisme à membres courts, ou cartilage hair hypoplasia, est une forme autosomique récessive de chondrodysplasie métaphysaire caractérisée par une petite taille, des membres courts, un défaut de croissance des cheveux, un déficit variable de l’immunité cellulaire et un défaut de production de la lignée érythroïde.

Cette pathologie est fréquente en Finlande où 108 cas ont été rapportés et parmi la communauté des Amish aux États-Unis.

Un petit nombre d’autres cas a été rapporté à travers le monde.

Il existe une extrême variabilité d’expression phénotypique inter- et intrafamiliale.

La petite taille, avec à l’âge adulte une taille à -8DS en moyenne, est cependant constante. Le déficit immunitaire est caractérisé par une lymphopénie d’intensité variable, un défaut de prolifération des lymphocytes T après stimulation par des mitogènes, une production diminuée d’IL2 et une faible réponse après stimulation par l’IL2.

Comme dans les autres déficits de l’immunité cellulaire, les complications auto-immunes et lymphomateuses ne sont pas rares.

Une étude effectuée dans 14 familles a permis de localiser le gène sur le chromosome 9 entre les marqueurs polymorphiques D9S43 et D9S50.

5- Syndrome de Nijmegen :

Ce syndrome, proche de l’ataxie-télangiectasie, a été décrit récemment.

Comme dans l’ataxie-télangiectasie, on retrouve des réarrangements chromosomiques des lymphocytes T, un défaut d’inhibition de la synthèse d’ADN après irradiation et un déficit immunitaire. Cependant, ces patients ne présentent ni ataxie, ni télangiectasie.

De plus, ils ont de façon constante une microcéphalie et un retard mental.

Le déficit immunitaire, plus sévère que celui retrouvé dans l’AT, se caractérise par une lymphopénie T profonde et des réponses nettement diminuées après stimulation antigénique et mitogénique.

Une hypogammaglobulinémie globale est fréquemment retrouvée ainsi qu’une très forte prédisposition aux lymphomes. Le gène a récemment été identifié.

Il s’agit du gène NBS1 ou nibrine, impliqué dans la réparation de l’ADN.

Déficits primitifs de l’immunité humorale :

A - Physiopathologie et données générales :

Les déficits primitifs de l’immunité humorale regroupent un ensemble d’affections congénitales caractérisées par un défaut complet, partiel ou sélectif de production d’anticorps.

Les anticorps, et dans certains cas les cellulesBelles-mêmes par leur fonction présentatrice de l’antigène au lymphocyte T, jouent un rôle essentiel dans la destruction et/ou la neutralisation et l’élimination de différents pathogènes, en particulier bactériens à développement extracellulaire.

Aussi, les déficits de l’immunité humorale ont-ils pour principale conséquence la survenue d’infections bactériennes récurrentes, aboutissant à des lésions inflammatoires chroniques (sinusiennes, bronchopulmonaires avec DDB, intestinales...).

Sont également observées dans certains cas des infections virales particulières d’évolution chronique (arthrites, méningoencéphalites entérovirales), des manifestations auto-immunes variées, des manifestations allergiques et des néoplasies.

Ces complications peuvent être pour l’essentiel prévenues et combattues par la mise en oeuvre précoce d’un traitement incluant une substitution intensive et rigoureusement surveillée par des perfusions régulières d’Ig, l’utilisation raisonnée des antibiotiques tant en situation curative qu’en prophylaxie, la kinésithérapie respiratoire et, dans certains cas, le drainage chirurgical de foyers infectieux, en particulier sinusiens.

1- Intervention de l’immunité humorale dans les défenses immunitaires :

En réponse à une stimulation antigénique, la combinaison de plusieurs signaux cellulaires et moléculaires est nécessaire à l’activation lymphocytaire B et à la production d’Ig.

Celles-ci sont constituées de deux chaînes lourdes (µ, delta, alpha, gamma ou e) qui définissent l’isotype de l’Ig (respectivement M, G, A, D ou E) et de deux chaînes légères ou k, associées de manière covalente entre elles.

Lorsqu’elles sont exprimées à la membrane d’une cellule B, les chaînes lourdes et légères d’Ig sont associées de manière non covalente à deux protéines transmembranaires appelées Ig alpha et Igbêta, qui permettent la transmission intracytoplasmique des signaux d’activation.

La reconnaissance de l’antigène natif par les Ig membranaires permet, au terme d’un processus de transformation intracellulaire complexe, la présentation à la surface du lymphocyte B de peptides antigéniques.

Les lymphocytes T auxiliaires reconnaissent ces peptides antigéniques associés à des molécules d’histocompatibilité de classe II à la surface des cellules B et de cellules présentatrices monocytaires, dendritiques et macrophagiques.

Le lymphocyte T auxiliaire activé produit des cytokines et exprime à sa surface des molécules, telles le ligand de CD40, nécessaires à l’activation lymphocytaire B et à la commutation isotypique.

Les Ig produites lors d’une première stimulation antigénique sont des IgM, qui reconnaissent l’antigène avec une affinité relativement faible et ne diffusent qu’à l’intérieur du compartiment vasculaire.

Lors d’une nouvelle stimulation par le même antigène sont produites des Ig de différents isotypes, en particulier des IgG qui diffusent dans l’ensemble des espaces extravasculaires et ont une haute affinité pour l’antigène.

Les Ig interviennent essentiellement dans les défenses immunitaires contre les micro-organismes à développement extracellulaire. Au niveau des muqueuses, les IgAinhibent la fixation et la pénétration des agents infectieux.

Au niveau des organes lymphoïdes secondaires et du sang circulant, les Ig ont une action neutralisante directe vis-à-vis de certains pathogènes et un rôle indirect dans la destruction et l’élimination de la plupart des germes extracellulaires par activation du complément ou intervention de différentes cellules effectrices.

La neutralisation est un mécanisme de défense particulièrement crucial envers des virus dont la diffusion comporte sans doute une phase extracellulaire importante (entérovirus).

L’activation du système du complément sérique, de la phagocytose et des mécanismes de cytotoxicité anticorps-dépendante fait intervenir des propriétés effectrices portées par la région constante (fragment Fc) de certaines Ig.

Ainsi, les IgG2, IgG4 et IgA exercent une action chimiotactique sur les cellules effectrices de la réponse immune, alors que l’activation du complément est le fait essentiellement des IgM, IgG1 et IgG3.

Les Ig et certains produits d’activation du complément ont une action opsonisante par l’intermédiaire de récepteurs des cellules phagocytaires pour le fragment Fc et pour le C3b.

2- Diagnostic et bilan préthérapeutique d’un déficit primitif de l’immunité humorale :

* Circonstances du diagnostic :

+ Antécédents familiaux :

La reconnaissance d’une histoire familiale évocatrice peut permettre un diagnostic et une prise en charge thérapeutique précoces, qui déterminent en grande partie le pronostic à long terme.

Des antécédents familiaux d’infections bactériennes récurrentes, de décès précoces, d’auto-immunité et parfois d’affections malignes peuvent être retrouvés à l’interrogatoire chez un nombre important de patients.

L’arbre généalogique peut orienter le diagnostic étiologique en indiquant un mode de transmission particulier (hérédité liée à l’X, affection autosomique récessive avec parfois consanguinité).

La possibilité, dans certains cas, d’un diagnostic anténatal est discutée plus loin.

+ Infections bactériennes :

Un déficit primitif de l’immunité humorale doit être évoqué devant la survenue répétée, à partir du sixième mois de vie (disparition des Ig maternelles) ou parfois plus tardivement, d’infections bactériennes par des germes à parasitisme extracellulaire obligatoire, essentiellement des bactéries « pyogènes » encapsulées (Haemophilus influenzae, Pneumococcus, Streptococcus, Meningococcus, Staphylococcus) mais également Pseudomonas.

Ces infections concernent surtout les sphères ORL et bronchopulmonaire mais les localisations infectieuses peuvent être variées (cutanéomuqueuses, méningées, ostéoarticulaires, septicémies...).

L’atteinte digestive, fréquente, peut être d’origine infectieuse (Giardia...), auto-immune ou intriquée ; elle se traduit le plus souvent par une diarrhée chronique avec malabsorption et cassure staturopondérale.

Trop fréquemment encore, le diagnostic de déficit B n’est évoqué que devant l’existence de lésions constituées, en particulier de DDB inexpliquées.

+ Infections virales :

Bien que les défenses antivirales fassent intervenir essentiellement l’immunité cellulaire, un déficit purement humoral peut être incriminé dans deux situations particulières.

La première correspond à la survenue d’infections symptomatiques sans gravité particulière mais récurrentes à un même virus, témoignant d’un défaut de production d’anticorps protecteurs ; ainsi, le premier malade agammaglobulinémique rapporté par Bruton a présenté trois épisodes d’infection ourlienne.

La seconde situation correspond à la survenue d’infections sévères à certains virus, essentiellement de la famille des entérovirus, dont la neutralisation et l’élimination est anticorps-dépendante.

Le risque de survenue d’infections entérovirales sévères semble corrélé dans une certaine mesure à la profondeur du déficit de production d’Ig.

Ces infections peuvent se traduire par des arthrites récurrentes, une myocardite ou des manifestations de type dermatomyositiques.

Le tableau le plus sévère est celui d’une atteinte méningoencéphalitique subaiguë ou chronique responsable de divers symptômes neurologiques (troubles de la vigilance, tremblements, paresthésies, atteinte auditive, ataxie, syndrome pyramidal) ou extraneurologiques (fièvre, oedèmes, rash, atteinte hépatique).

Certains sérotypes d’échovirus sont fréquemment incriminés.

Enfin, toujours dans le cadre des infections entérovirales, des poliomyélites ont été rapportées au décours du vaccin antipoliomyélitique vivant atténué de type Sabin (antipolio oral), qui est de ce fait formellement contre-indiqué en cas de suspicion de déficit B.

+ Manifestations auto-immunes :

Des atteintes auto-immunes variées, en particulier des cytopénies autoimmunes et des manifestations rhumatologiques ou systémiques, peuvent être révélatrices de déficit B incomplet (déficit immunitaire commun variable, syndrome hyper-IgM...) ; elles sont absentes dans l’agammaglobulinémie liée à l’X.

Une fréquence particulièrement élevée de neutropénie est observée dans le syndrome hyper-IgM, avec une tendance à l’aggravation lors d’épisodes infectieux et à l’amélioration sous traitement substitutif et antibiothérapie.

La survenue d’une néoplasie n’est qu’exceptionnellement l’occasion de diagnostiquer un déficit B, hémopathies malignes et cancers ne survenant généralement qu’après 40 ans, de manière retardée par rapport aux manifestations infectieuses ou auto-immunes.

* Bilan initial :

+ Confirmation du diagnostic de déficit B :

Toute suspicion de déficit primitif de l’immunité humorale doit être étayée par le dosage pondéral des Ig sériques, réalisé par néphélométrie.

L’immunoélectrophorèse est trop peu sensible pour la mise en évidence de nombreux déficits incomplets.

L’interprétation des dosages d’Ig nécessite de se référer à des normes définies en fonction de l’âge.

La présence d’IgG sériques d’origine maternelle au cours des 6 et surtout des 3 premiers mois de vie rend délicate l’interprétation des dosages à cet âge.

Il faut noter d’ailleurs que les taux sériques d’IgG sont alors plus bas chez l’enfant né prématurément car le transfert des IgG de la mère au foetus (IgG1, 2 et 3) se fait pour l’essentiel au cours des dernières semaines de gestation.

Chez l’enfant normal, le taux sérique d’IgG passe par un nadir entre le troisième et le sixième mois et n’atteint en général les valeurs de l’adulte que vers l’âge de 6 ans.

Les IgM, très basses à la naissance, atteignent les taux adultes avant la fin de la première année de vie.

L’apparition d’IgA sériques est plus lente, les lymphocytes B producteurs d’IgA ne venant peupler les muqueuses (en particulier intestinales) qu’au cours des 6 premiers mois de vie.

Les taux adultes d’IgA sont atteints entre l’âge de 4 ans et la puberté mais l’absence d’IgA sériques détectables chez un enfant de 12 mois permet déjà de suspecter fortement un défaut de production.

Les autres examens à réaliser de première intention sont la recherche d’allohémagglutinines anti-A et/ou anti-B chez les sujets non AB, le dosage d’anticorps postvaccinaux ou postinfectieux et la numération des lymphocytes B circulants par anticorps immunofluorescents anti-IgM de membrane, anti-CD19 ou anti-CD20.

Devant un contexte clinique évocateur de déficit B associé à des dosages d’Ig sériques normaux ou modérément perturbés, plus encore en cas de déficit apparemment isolé en IgA, un dosage des différents isotypes (ou « sousclasses ») d’IgG peut être indiqué ; il doit être réalisé dans un laboratoire expérimenté.

+ Recherche d’un déficit associé de l’immunité cellulaire :

Le bilan minimal pour exclure ou mettre en évidence un déficit associé de l’immunité cellulaire comporte un interrogatoire et un examen clinique à la recherche de manifestations évocatrices de déficit T, des tests intradermiques, une numération formule sanguine (recherchant une éventuelle lymphopénie), la numération des sous-populations T CD4 et CD8 et des tests de proliférationTin vitro en présence de mitogènes et d’antigènes.

+ Recherche d’un déficit immunitaire secondaire :

Certaines foetopathies virales, en particulier la rubéole, peuvent entraîner un déficit prolongé, voire définitif, de production d’Ig ; les sérologies maternelles et surtout la recherche d’IgM spécifiques chez l’enfant permettent de porter le diagnostic étiologique.

Des infections bactériennes récurrentes évococatrices de déficit primitif B, associées dans certains cas à une hypogammaglobulinémie, peuvent également révéler une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

L’infection à virus d’Epstein-Barr (EBV) est incriminée dans la survenue de certaines hypogammaglobulinémies prolongées.

Un déficit immunitaire primitif doit cependant être suspecté, en particulier un syndrome de Purtilo chez les sujets masculins (déficit sélectif vis-à-vis de l’EBV de transmission liée à l’X).

Des carences symptomatiques en Ig peuvent compliquer un tableau de malnutrition, un traitement immunosuppresseur, une fuite protéique urinaire (syndrome néphrotique) ou digestive (entéropathie exsudative).

Une entéropathie exsudative d’origine infectieuse et/ou auto-immune peut cependant être secondaire à un déficit immunitaire primitif.

+ Évaluation du retentissement de la maladie :

Le retentissement général du déficit immunitaire doit être apprécié par l’évaluation clinique et biologique de l’état nutritionnel (en recherchant également l’existence d’une diarrhée chronique et d’une malabsorption), par la reconnaissance d’une asthénie secondaire à des infections récurrentes ou chroniques, par l’analyse chez l’enfant des courbes de croissance staturopondérale et du développement psychomoteur, par la recherche de difficultés scolaires ou professionnelles en lien souvent avec un absentéisme important.

La recherche de foyers infectieux chroniques, en particulier bronchopulmonaires et sinusiens, justifie la réalisation d’un bilan extensif devant tout point d’appel clinique.

Ainsi, des bronchites récurrentes et a fortiori une expectoration chronique nécessitent la réalisation d’une scanographie thoracique avec coupes millimétriques à la recherche de DDB (intérêt des scanners spirale ou imatron, surtout chez l’enfant qui ne peut que difficilement maintenir une inspiration prolongée).

De même, des céphalées chroniques, un jetage nasal purulent et/ou une obstruction nasale uni- ou bilatérale avec souvent hypo-osmie et agueusie secondaire doivent faire réaliser un scanner des sinus de la face avec coupes axiales et coronales à la recherche d’une atteinte sinusienne souvent diffuse.

D’autres foyers infectieux sont recherchés de principe (foyers dentaires) ou devant une symptomatologie clinique évocatrice (foyers ostéoarticulaires, digestifs, hépatobiliaires, endocardiques...).

L’évaluation de la fonction respiratoire nécessite de préciser l’importance d’une éventuelle dyspnée d’effort ou de repos.

Des épreuves fonctionnelles respiratoires doivent être réalisées systématiquement lorsque l’âge et l’état clinique du patient le permettent.

La recherche de manifestations allergiques est importante car elles peuvent participer à la constitution de lésions inflammatoires chroniques nasosinusiennes ou bronchiques.

Le bilan d’auto-immunité doit être orienté par les données cliniques et d’éventuelles anomalies de la numération formule sanguine.

En pratique, le dosage des principales fractions du complément sérique et de certains autoanticorps est réalisé de manière systématique dans les déficits B incomplets.

L’existence d’anomalies de l’examen neurologique ou de céphalées tenaces inexpliquées nécessite un avis spécialisé pour imagerie cérébrale et analyse du liquide céphalorachidien avec notamment recherches d’entérovirus.

+ Enquête génétique et familiale :

La réalisation d’un caryotype sanguin est recommandée dans les déficits B incomplets (déficits immunitaires communs variables, déficits en sousclasses d’IgG avec ou sans déficit en IgA) à la recherche d’anomalies pouvant orienter vers un diagnostic particulier, comme celui d’ataxie-télangiectasie ou de syndrome ICF (association d’une dysmorphie faciale, de cassures chromosomiques anormales au niveau des centromères et d’un déficit immunitaire).

Après constitution d’un arbre généalogique le plus complet possible, un avis spécialisé est requis pour orienter les examens génétiques qui pourront éventuellement être proposés au patient et à certains apparentés.

La reconnaissance pour différentes affections des mutations causales permet notamment de détecter les sujets à risque de transmettre l’affection et de proposer le cas échéant un diagnostic anténatal (recherche de la mutation sur biopsie de trophoblaste, cellules amniotiques ou sang foetal).

Le prérequis à de telles investigations est d’établir un diagnostic précis de la mutation chez au moins un des sujets atteints dans la famille considérée, ce qui peut être réalisé à partir d’un simple prélèvement sanguin.

Dans certaines familles, conseil génétique et diagnostic anténatal reposent sur des analyses génétiques de ségrégation de différents marqueurs chromosomiques polymorphiques (analyses de liaison).

Dans quelques familles enfin, la mutation en cause n’est pas connue et on ne dispose pas de marqueurs chromosomiques suffisamment informatifs.

Dans l’agammaglobulinémie liée à l’X (maladie de Bruton), l’étude du profil d’inactivation du chromosome X peut alors être indiquée pour détecter les femmes transmettrices (inactivation non au hasard de l’X portant la mutation dans les cellules B), mais il s’agit d’une technique dont la réalisation est délicate et la sensibilité imparfaite.

Chez le foetus, le diagnostic peut nécessiter l’analyse des marqueurs de surface des cellules B matures sur sang du cordon.

B - Principaux déficits primitifs de l’immunité humorale :

Dans ces différentes affections, l’immunité cellulaire est normale ou peu altérée, à l’exception notable du syndrome hyper-IgM de transmission liée à l’X, dû à un déficit en ligand de CD40, qui est classé parmi les déficits de l’immunité cellulaire alors que dans sa forme autosomique récessive, il s’agit bien d’un déficit de l’immunité humorale.

1- Agammaglobulinémie liée à l’X (maladie de Bruton) :

Reconnue dès 1952, cette affection est caractérisée par un déficit purement humoral de transmission récessive liée à l’X.

L’incidence dans la population générale serait de l’ordre de 1 garçon sur 100 000.

On observe un bloc sélectif de maturation lymphocytaire B intramédullaire au stade de lymphocyte pré-B, lié à des mutations du gène de la Bruton tyrosine kinase (Btk), protéine intervenant dans la transmission intracellulaire de signaux d’activation.

Le diagnostic est généralement évoqué devant la survenue précoce, dès la première année de vie, chez un garçon, d’infections bactériennes répétées, surtout ORL et bronchopulmonaires, à germes extracellulaires.

Classiquement, les taux sériques des différents isotypes d’Ig sont nuls ou très bas, le nombre de lymphocytes circulants est normal mais le pourcentage de cellules B matures est inférieur ou égal à 1 %, les réponses anticorps sont nulles ou extrêmement faibles, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes secondaires ne contiennent aucun lymphocyte B mature ni plasmocyte, l’examen histologique des ganglions ne révèle aucun follicule lymphoïde.

En l’absence de prise en charge thérapeutique appropriée, la morbidité et la mortalité précoce observées sont le fait essentiellement d’infections sévères ou récurrentes et des lésions inflammatoires chroniques qui en résultent (DDB se constituant souvent dès l’enfance, insuffisance respiratoire chez l’adolescent ou l’adulte jeune, arthrites et méningoencéphalites entérovirales...).

Des manifestations allergiques ou auto-immunes ont été décrites mais elles sont généralement au second plan.

L’incidence des néoplasies semble proche de celle de la population générale.

Chez une proportion encore indéterminée de patients, le tableau clinique et immunologique est moins sévère, avec des taux sériques d’Ig plus modérément diminués et des pourcentages de cellules B matures circulantes pouvant dépasser 5 %.

Ces patients sont souvent considérés comme porteurs d’un déficit immunitaire commun variable.

La mise en évidence de mutations du gène Btk ou l’absence de détection de la protéine btk dans les monocytes par immunofluorescence ou par western blot permet de corriger le diagnostic.

De ce fait, la recherche de ces mutations pourrait être indiquée de manière relativement large à l’avenir chez tout sujet masculin présentant un déficit purement humoral, a fortiori si l’arbre généalogique est évocateur d’une transmission liée à l’X.

Des phénotypes partiels ont été rapportés pour des mutations très diverses, affectant l’une ou l’autre des différentes régions du gène Btk.

Aucune corrélation définitive n’a pu être établie à ce jour entre le type de mutation et la profondeur du déficit immunitaire ; une même mutation peut être associée à un phénotype sévère ou à un phénotype partiel chez des sujets différents, y compris au sein d’une fratrie.

La reconnaissance du diagnostic d’agammaglobulinémie liée à l’X justifie la mise en oeuvre précoce d’un traitement substitutif par perfusions d’Ig.

La reconnaissance précise de la mutation en cause facilite la recherche dans la famille des femmes transmettrices et permet de proposer un éventuel diagnostic prénatal.

Dans certaines familles, le conseil génétique et le diagnostic anténatal reposent sur des analyses génétiques de liaison ou sur l’étude du profil d’inactivation de l’X.

2- Agammaglobulinémie autosomique récessive :

Dans certaines familles, des sujets de sexe féminin présentent un tableau clinique et immunologique comparable à celui de l’agammaglobulinémie liée à l’X, avec dans certains cas un bloc de maturation lymphocytaire plus précoce au stade de lymphocyte pro-B, par un déficit en chaînes delta ou µ.

3- Syndrome hyper-IgM de transmission autosomique récessive :

Dans le syndrome hyper-IgM de transmission autosomique récessive, des anomalies de la transmission intracellulaire du signal induit par l’interaction de CD40 et de son ligand sont probablement en cause.

On n’observe pas en général d’infections opportunistes.

Le diagnostic différentiel des syndromes hyper-IgM concerne certains patients porteurs d’une maladie de Bruton ou d’un déficit immunitaire commun variable, qui peuvent également présenter des IgM normales, voire élevées, avant traitement substitutif et anti-infectieux, témoignant probablement d’un certain degré de réponse anticorps primaire aux agents infectieux avec défaut associé de commutation isotypique.

Sous traitement, le taux d’IgM s’effondre.

4- Déficits immunitaires communs variables :

Sous cette appellation sont regroupés les déficits incomplets de production d’Ig, qui correspondent à un ensemble relativement hétérogène d’affections encore insuffisamment caractérisées.

Certaines relèvent probablement, en partie au moins, d’un déficit T auxiliaire.

Des altérations de l’immunité cellulaire, le plus souvent modestes mais tendant à s’accentuer avec l’âge, sont objectivées chez environ 50 % des patients.

Les deux sexes sont atteints avec une fréquence similaire et différents modes de transmission sont observés.

Dans certaines familles sont également observés des déficits sélectifs en IgA et une association avec certains haplotypes du complexe majeur d’histocompatibilité de classe III a été rapportée.

Les taux sériques d’Ig sont abaissés de manière variable d’un patient à l’autre et, chez un même malade, d’une période à l’autre.

La réponse anticorps aux antigènes infectieux ou vaccinaux est également affectée de façon variable.

Le taux de lymphocytes B matures circulants est généralement normal ou peu diminué.

Les manifestations pathologiques peuvent débuter dans l’enfance ou à l’âge adulte.

Dans plusieurs grandes séries rétrospectives de patients substitués par Ig intramusculaires ou tardivement par Ig intraveineuses, pratiquement tous présentaient après quelques années d’évolution des infections chroniques (notamment sinusiennes et bronchopulmonaires) ou récurrentes et plus de 20 % des manifestations auto-immunes.

L’atteinte digestive est fréquente.

Ainsi, parmi 240 patients ayant un déficit immunitaire commun variable, une diarrhée chronique était retrouvée dans 96 cas, dont plusieurs présentaient des signes de malabsorption digestive et deux une maladie coeliaque ; dans une série de 103 autres patients, dix présentaient un syndrome de malabsorption digestive.

Une hyperplasie nodulaire lymphoïde du grêle était retrouvée chez plusieurs malades, de même que des adénopathies diffuses, périphériques et profondes, une splénomégalie et, chez certains patients, des lésions granulomateuses de localisations variées.

Une prévalence élevée de lymphomes malins non hodgkiniens, particulièrement chez les femmes, et de cancers, notamment gastriques, a été rapportée par différents auteurs.

5- Déficits en IgA :

Le déficit en IgA est le déficit immunitaire le plus fréquent dans la population caucasienne, où l’on estime qu’il atteint un sujet sur 700.

Comme évoqué précédemment, des déficits immunitaires communs variables et des déficits en IgA de transmission autosomique récessive peuvent être observés dans une même famille.

Le déficit sélectif en IgA est le plus souvent asymptomatique.

La survenue d’infections récurrentes ou de manifestations auto-immunes doit faire rechercher un déficit associé en sous-classes d’IgG (IgG2 et IgG4).

Dans ce dernier cas, un traitement substitutif par Ig est indiqué, en utilisant des préparations d’Ig pauvres en IgA et en surveillant l’apparition d’anticorps anti-IgA, qui peuvent causer des réactions anaphylactiques sévères.

6- Déficits en sous-classes d’IgG :

* Déficit en IgG1 :

Ce déficit est le plus souvent symptomatique, avec infections récurrentes à pyogènes, et s’accompagne généralement d’une diminution nette du taux sérique d’IgG, les IgG1 en étant la composante principale.

Il peut être associé à un déficit en IgG impliquant d’autres sous-classes, parfois à un déficit en IgM et en IgA (déficit immunitaire commun variable).

* Déficit en IgG2 :

Un déficit en IgG2 doit être évoqué devant la survenue d’infections récurrentes à pneumocoque, Haemophilus influenzae et pyocyanique, car les anticorps dirigés contre ces trois germes sont essentiellement des IgG2.

Ces infections affectent surtout les sphères ORL et bronchopulmonaires et peuvent évoluer vers des lésions inflammatoires à type de sinusites chroniques réfractaires, de fibrose pulmonaire ou de DDB.

Le défaut de production d’anticorps antipolysaccharidiques peut être objectivé par l’absence de production d’anticorps après vaccination antipneumococcique ou anti-Haemophilus (vaccin non conjugué).

Cependant, avant l’âge de 2 ans, la production d’anticorps antipolysaccharidiques est faible, les IgG2 étant synthétisées plus tardivement que les autres sous-classes d’IgG.

L’association à un déficit en IgG4 et/ou en IgA est fréquente.

* Déficit en IgG3 :

Un déficit isolé en IgG3 peut être compliqué d’infections bronchopulmonaires récurrentes avec constitution de DDB.

Parfois est associé un déficit en IgG1, avec défaut de production d’anticorps antiprotéiques (IgG1 et IgG3) après vaccination par anatoxine tétanique ou diphtérique.

* Déficit en IgG4 :

Ce diagnostic est souvent controversé car les concentrations sériques d’IgG4 sont faibles, cette Ig étant essentiellement présente au niveau des secrétions muqueuses.

L’association à un déficit en IgG2 et en IgA est fréquente.

7- Hypogammaglobulinémie transitoire du nourrisson :

Chez certains enfants, la production d’Ig peut être retardée, avec en conséquence des taux sériques d’Ig bas au-delà du nadir habituellement observé entre le troisième et le sixième mois de vie (disparition des Ig maternelles), voire au-delà des 2 ou 3 premières années.

Il ne s’agit pas véritablement d’un déficit immunitaire, dans la mesure où les réponses anticorps aux antigènes infectieux ou vaccinaux sont normales et les complications infectieuses de ce fait exceptionnelles.

Des IgA sont par ailleurs détectables avant l’âge de 12 mois. Aucun traitement substitutif n’est indiqué chez ces enfants.

8- Autres déficits de l’immunité humorale :

– Hypo- ou agammaglobulinémie liée à l’X avec déficit en hormone de croissance, avec ou sans mutations de Btk.

– Syndrome de Purtilo (ou de Duncan) ou déficit immunitaire sélectif vis-àvis de l’EBV, de transmission récessive liée à l’X.

En réponse à une primoinfection EBV, les sujets atteints sont incapables de développer une réponse anticorps normale (absence en particulier d’anticorps anti-EBNA) et décèdent le plus souvent dans un tableau aigu de lymphoprolifération B.

Les survivants présentent en général une hypogammaglobulinémie profonde et développent de manière retardée un lymphome B.

– Déficit en transcobolamine II, associant anémie mégaloblastique, hypogammaglobulinémie et anomalie de la phagocytose, pouvant être traité par administration intramusculaire de vitamine B12.

– Déficit sélectif en IgM.

– Déficit en chaînes lourdes d’Ig par délétion chromosomique (en 14q32), pouvant être associé chez certains individus homozygotes à des infections récurrentes à pyogènes.

– Déficit en chaînes légères , associé dans une famille à des mutations ponctuelles du gène , avec présence uniquement de chaînes delta au niveau des Ig membranaires et circulantes, et des réponses anticorps variables.

– Déficits sélectifs de production d’anticorps sans hypogammaglobulinémie, le défaut de réponse s’exprimant essentiellement vis-à-vis d’antigènes polysaccharidiques, avec parfois, mais inconstamment, diminution des IgG2.

L’association à une drépanocytose, une asplénie, un syndrome de Wiskott-Aldrich ou de Di George doit être recherchée.

Un déficit isolé en réponse anticorps antipolysaccharidique peut se compliquer d’atteinte sinusienne et bronchopulmonaire chronique et justifier un traitement substitutif par Ig.

– Hypogammaglobulinémies associées à des anomalies caryotypiques, pouvant s’intégrer à diverses pathologies dont l’ataxie-télangiectasie ou le syndrome ICF ; le déficit affecte en général également l’immunité cellulaire.

C - Prise en charge thérapeutique :

1- Traitement substitutif par perfusions d’Ig :

* Généralités :

+ Objectifs :

L’administration d’Ig chez les patients ayant un déficit primitif B vise à compenser le défaut de production d’anticorps, à restaurer ainsi les mécanismes de défense et de régulation immunitaire anticorps-dépendants et à prévenir ou traiter les principales complications infectieuses et auto-immunes.

+ Données biologiques et pharmacocinétiques :

Les préparations d’Ig actuellement sur le marché comportent des IgG de différents isotypes, dans des proportions comparables à celles du sujet sain, et intactes (partie variable avec les deux fragments Fab, partie constante avec le fragment Fc).

Le spectre anticorps est large et comporte des concentrations plusieurs fois supérieures à celles du plasma de départ d’anticorps spécifiques des principaux agents infectieux incriminés dans la morbidité des patients ayant un déficit humoral (anti-Pneumococcus, anti-Haemophilus influenzae, antistreptolysine, antipolio, antihépatite B...).

La demi-vie sérique des IgG perfusées est de l’ordre de 3 à 5 semaines.

+ Données concernant la sécurité virologique :

Des transmissions d’hépatites par des préparations d’Ig ne présentant pas les garanties de celles actuellement commercialisées ont été documentées.

La sécurité virologique est assurée par la sélection des donneurs, une batterie de tests biologiques (transaminases sériques) et sérologiques (hépatites B et C, VIH1 et 2, human T-cell lymphoma virus [HTLV] 1 et 2), des procédés d’élimination et d’inactivation virale divers.

Malgré l’ensemble de ces mesures, les Ig restent un produit dérivé du sang dont le risque de transmission d’agent infectieux ne pourra jamais être complètement nul.

+ Données cliniques :

Diverses études, le plus souvent rétrospectives, ont montré chez les sujets traités une diminution du nombre d’épisodes infectieux aigus sévères, d’infections ORL ou bronchopulmonaires récurrentes, d’arthrites symptomatiques, de diarrhées chroniques, de décès précoces et de journées d’hospitalisation.

L’efficacité préventive du traitement substitutif sur l’ensemble de ces complications semble corrélée à l’obtention de taux résiduels d’IgG élevés, supérieurs à 5g/L.

L’administation intraveineuse de fortes doses d’Ig à des intervalles suffisamment rapprochés (plus de 300 ou 400 mg/kg toutes les 3 semaines) semble préférable à de plus faibles doses ou à la voie intramusculaire.

La fréquence des méningoencéphalites entérovirales semble plus faible chez les patients précocement et correctement substitués par perfusions intraveineuses d’Ig.

Des méningoencéphalites entérovirales ont toutefois été documentées chez quelques patients parfaitement substitués, avec des taux résiduels d’Ig constamment supérieurs à 6 g/L.

Une alternative à la voie intraveineuse consiste en l’administration sous-cutanée d’Ig, qui est réalisée dans certains pays de manière continue, en ambulatoire, par minipompe portable.

* Indications du traitement substitutif dans les déficits primitifs B :

Les déficits B complets, agammaglobulinémie liée à l’X ou autosomique récessive, sont une indication formelle à débuter précocement la substitution, avant même la survenue des premières complications infectieuses.

Les syndromes hyper-IgM, avec absence ou très faibles taux d’Ig d’autres isotypes, sont également une indication formelle au traitement par Ig.

Les déficits B partiels, tels les hypogammaglobulinémies à expression variable et les déficits en sous-classes d’IgG, sont une indication aux Ig dès lors qu’apparaissent des complications infectieuses récurrentes ou sévères ou des manifestations auto-immunes.

La profondeur du déficit de production d’Ig, son aggravation progressive et l’existence de complications sévères liées au déficit chez des parents du patient sont également à prendre en compte pour initier précocement un traitement substitutif.

L’association à un déficit en IgA d’un déficit en sous-classes d’IgG (IgG2 et IgG4) symptomatique (infections récurrentes) est une indication à un traitement par des perfusions d’Ig appauvries en IgA.

L’hypogammaglobulinémie transitoire du nourrisson n’est pas une indication au traitement substitutif.

* Contre-indications :

La principale et pratiquement seule contre-indication est le déficit isolé en IgA, pour lequel existe un risque important d’anaphylaxie par immunisation vis-à-vis des IgA présentes dans les préparations d’Ig.

* Effets indésirables :

La survenue d’un choc anaphylactique est un événement exceptionnel.

Des réactions méningées et des méningites aseptiques ont été décrites.

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont des réactions de type hyperthermie-frissons, des rashs cutanés, des céphalées, des sensations de malaise ou d’oppression thoracique, des douleurs lombaires ou abdominales.

Ces effets s’atténuent ou disparaissent le plus souvent lorsque est diminué le débit de perfusion, mais peuvent parfois nécessiter la prescription d’un traitement préventif par antihistaminiques ou corticoïdes, voire un changement de préparation d’Ig.

Certains effets indésirables sont liés à la présence au sein des préparations d’Ig d’agrégats pouvant être à l’origine de la formation de complexes immuns circulants avec activation du complément.

Le taux d’agrégats est très faible dans les préparations d’Ig actuellement disponibles.

La recherche d’anticorps anti-IgA est indiquée en cas d’effets indésirables liés aux perfusions d’Ig et doit être systématique et répétée chez les patients ayant un déficit B incomplet avec hypo-IgA.

La présence de tels anticorps est en effet une indication à l’utilisation de préparations d’Ig dépourvues d’IgA.

* Modalités du traitement substitutif :

Le traitement substitutif doit être institué en milieu spécialisé après qu’aient été réalisés les prélèvements nécessaires à l’évaluation précise du déficit immunitaire.

Dès lors que l’indication est posée, le traitement doit être commencé le plus précocement possible, idéalement avant l’installation de complications chroniques, en particulier sinusites ou DDB.

Les Ig sont généralement administrées sous forme de perfusions intraveineuses en hôpital de jour.

L’organisation de perfusions à domicile peut être discutée dans certains cas.

La voie sous-cutanée, relativement peu utilisée en France, est une alternative intéressante.

La voie intramusculaire, d’efficacité bien moindre, ne doit plus être employée.

L’administration d’une dose de charge est recommandée, afin d’obtenir rapidement des taux sériques résiduels d’IgG supérieur à 8 g/L.

Une des modalités possibles est l’administration de deux ou trois perfusions de 400 à 500 mg/kg espacées de 7 à 15 jours.

Les doses administrées par la suite et l’intervalle entre deux perfusions sont adaptés en vue d’obtenir :

– des taux résiduels d’IgG constamment supérieurs ou égaux à 6-8 g/L, les taux de 5 g/L recommandés dans la littérature étant probablement insuffisants pour la prévention de certaines infections bactériennes et virales chroniques ;

– une prévention efficace des épisodes infectieux aigus et une régression des symptômes en rapport avec une infection chronique ou récurrente, ainsi que des manifestations auto-immunes ;

– une prévention efficace des lésions infectieuses et inflammatoires chroniques (DDB, sinusites chroniques, entéropathie exsudative, arthrites récurrentes, méningoencéphalite...) ;

– une évolution satisfaisante de l’état général et nutritionnel, de la croissance staturopondérale, de la fonction respiratoire (réalisation d’épreuves fonctionnelles respiratoires tous les 2 à 3 ans, plus fréquemment en cas de perturbations), du développement neurologique et psycho-intellectuel, de la scolarité.

En pratique, les doses nécessaires sont généralement de l’ordre de 300 à 400 mg/kg toutes les 3 semaines.

Doivent également être surveillées la tolérance du traitement (prise en compte des effets indésirables liés aux perfusions d’Ig) et sa bonne compréhension par le patient, gage de compliance à long terme (importance de la relation soignants-malade, en particulier au moment de l’adolescence).

* Traitements associés :

+ Antibiothérapie :

Tout épisode infectieux nécessite une antibiothérapie précoce et prolongée, tenant compte des antécédents infectieux du patient, active sur les germes le plus couramment en cause (Pneumococcus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas dans certains cas...), adaptée secondairement si possible aux résultats microbiologiques (prélèvements multiples pour isolement du germe, antibiogramme).

L’association au déficit humoral d’un déficit de l’immunité cellulaire, comme dans le syndrome hyper-IgM par déficit en ligand de CD-40, nécessite une prophylaxie anti-infectieuse par cotrimoxazole à vie.

La pénicilline V au long cours reste à ce jour l’antibiothérapie indiquée chez les patients splénectomisés, en dehors de situations particulières (portage de streptocoque résistant...).

+ Kinésithérapie respiratoire :

Elle est indiquée en cas de bronchite traînante, de bronchite chronique, de DDB.

Éradication ou drainage chirurgical d’un foyer infectieux chronique

Elle est à discuter au cas par cas avec une attention particulière pour les foyers sinusiens, certains gestes chirurgicaux exposant à des risques qui doivent être clairement évalués.

+ Vaccinations :

Le vaccin antipoliomyélitique oral (Sabin) est contre-indiqué en raison du risque de poliomyélite vaccinale.

Les autres vaccins constitués de virus vivants atténués (rougeole, oreillons, rubéole) et le BCG ne sont contre-indiqués qu’en cas de déficit associé de l’immunité cellulaire.

De même que les vaccins inactivés et les préparations antigéniques, leur efficacité est inconstante et dépend de la profondeur et du type de déficit B.

Ainsi, les vaccinations sont sans effet chez les patients agammaglobulinémiques.

En cas de déficit en IgG2, on note une absence de réponse aux vaccins polysaccharidiques (vaccin anti-Pneumococcus, vaccin anti-Haemophilus influenzae non conjugué).

Lorsqu’elles peuvent être utiles, les vaccinations doivent être réalisées à distance des perfusions d’Ig, en pratique à 10 jours d’une perfusion en cas de substitution toutes les 3 semaines.

+ Prise en charge psychologique et médicosociale :

La chronicité de ces maladies justifie que soit pris en compte leur retentissement psychologique sur les patients et leur famille.

Une écoute médicale de qualité instaurant un climat de confiance permet une bonne compliance au traitement (à vie le plus souvent) qui détermine, en grande partie, le pronostic à long terme.

Bien souvent, il est nécessaire de mettre en place une prise en charge pluridisciplinaire, en coordination avec les différents intervenants médicaux (pédiatre ou médecin généraliste, hôpital de proximité, médecins spécialistes, kinésithérapeute, parfois service d’hospitalisation à domicile), l’école, l’environnement familial et social.

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