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Gynécologie
Cytomégalovirus
Cours de Gynécologie
 
 
 

1- Généralités et épidémiologie :

Le cytomégalovirus (CMV) est un virus à ADN du groupe des Herpèsvirus, le réservoir est humain et plusieurs souches virales existent.

Schématiquement, le cycle infectieux passe par une primo-infection (apparition des IgM et excrétion virale) suivie d’une période de latence, puis de périodes de réactivation (même souche) ou de réinfestation (souches différentes, excrétion virale moins importante et prédominance d’IgG).

 

 

 

 

 

 

 

Le virus est ensuite présent très longtemps (des années) dans l’organisme. Le réservoir du virus est l’être humain, et la contamination peut se faire de façon suivante : par contact rapproché (salive, sécrétions génitales, lait de la mère…) ; par voie sanguine (transfusion…) ; par voie transplacentaire.

Il s’agit d’une infection virale potentiellement grave pour le foetus ; elle n’est pas recherchée systématiquement en cours de grossesse, hormis quelques protocoles de dépistage systématique. L’infection maternelle est le plus souvent asymptomatique (90 %).

Le risque d’infection maternofoetale à CMV en cours de grossesse peut être considéré comme un véritable problème de santé publique ; le pourcentage de la population immunisée dépend des conditions sociales et varie en fonction de la géographie ; ainsi, si en France environ 60 % des patientes en âge de procréer ne sont pas immunisées contre le CMV, on estime que 1 % des naissances vivantes ont fait l’objet d’une infection à CMV in utero (à des degrés de gravité variable).

Environ 1 500 enfants par an en France seraient concernés, soit par un décès, soit par des séquelles neurosensorielles plus ou moins graves.

• La séroconversion ( primo-infection) à CMV s’accompagne d’une virémie maternelle et éventuellement de signes cliniques.

Le passage foetal se produit dans environ 40 % des cas, il est constant quel que soit le terme, mais ses conséquences semblent plus graves en début de grossesse.

• Les signes d’appel de l’infection en cours de grossesse sont soit cliniques (maternels) soit échographiques (foetaux).

Les signes échographiques le plus souvent rencontrés sont le retard de croissance intra-utérin et les anomalies cérébrales.

Le diagnostic biologique maternel repose bien évidemment sur la sérologie conventionnelle (IgG et IgM) mais doit être complété par les tests d’avidités des IgG qui permettent de mieux dater la primo-infection.

Le risque d’infection foetale en cas de réinfection ou de réactivation maternelle est considéré comme très inférieur à celui d’une primo infection qui est notre préoccupation principale.

2- Situation « à risque » d’infection à CMV en cours de grossesse :

• La plupart des primo-infections sont asymptomatiques (90 % des cas). Si le risque d’atteinte foetale est maximal en cas de primo-infection, il n’est cependant pas nul en cas de réinfection (10 à 15 fois moindre) menant le plus souvent à des formes «minimes» avec des atteintes séquellaires neurosensorielles (surdités unilatérales…).

• Le taux de femmes immunisées pour le CMV varie en fonction des conditions socio-économiques, très important dans les milieux défavorisés des pays en voie de développement (~90 %) et dans les pays où le taux d’immunisation est très élevé (Japon), il peut n’être que de 40 % dans des études occidentales.

• Toute femme enceinte séronégative vis-à-vis du CMV risque de s’infecter en cours de grossesse, ce risque est nettement majoré si la patiente travaille au contact de jeunes enfants (crèche, infirmière en milieu pédiatrique…) ou au contact de malades précaires ou immunodéprimés (volontiers réservoir du virus).

Il en est de même pour les mères de famille avec des enfants en crèche. De même toute immunodépression maternelle est une situation à risque.

Il conviend de dépister les situations ou les métiers à risque pour permettre des comportements prophylactiques de la part de l’intéressé : éviter les contacts rapprochés (baisers) ; éviter les contacts avec les sécrétions (salive…) ; se protéger avec un masque ; changer provisoirement de poste de travail ; ne pas finir les plats des enfants ; éviter tout contact avec les sécrétions de l’enfant en particulier la salive (nettoyer les jouets) ; se laver les mains après chaque change d’enfant…

L’efficacité de ces mesures a fait l’objet d’une évaluation précise qui montre un effet positif de celle-ci sans toutefois obtenir de résultats significatifs dans une étude cas-témoins.

3- Circonstances du diagnostic de l’infection à CMV :

• Situation clinique : tout épisode grippal important en cours de grossesse devra dans un premier temps faire vérifier la sérologie CMV maternelle (il en est de même en cas de syndrome mononucléosique ou d’hépatite).

Si les IgG sont négatifs avec des IgM négatifs la patiente peut être rassurée, elle reste cependant susceptible de s’infecter.

Si les IgG sont positifs avec des IgM négatifs la patiente est immunisée.

Si les IgG et les IgM sont franchement positifs (ou avec des IgG négatifs ou faiblement positifs), il s’agit d’une séroconversion en cours (la conduite à tenir est détaillée plus bas).

Parfois, on est en présence d’un taux d’IgG positif associé à un taux faible d’IgM, dans ce cas seul, un test d’avidité des IgG permet de déterminer s’il s’agit d’un taux résiduel témoin d’une infection ancienne (au moins supérieur à 3 mois) en cas d’avidité élevée, ou témoin d’une réinfection) ou d’une séroconversion récente (avidité faible).

Lorsqu’à l’examen clinique une hypotrophie foetale est suspectée, une échographie de contrôle la confirmera ou non.

• Lors d’une échographie (morphologie ou croissance), les éléments suivants peuvent êtres retrouvés : un retard de croissance intra-utérin associé ou non à une anomalie de liquide amniotique sans anomalie des doppler utérins ni ombilicaux ; une atteinte du système nerveux central (dilatation ventriculaire, calcifications intracrâniennes périventriculaires, microcéphalie, anomalie de la gyration, images en candélabre liées à une hyperechogénicité des vaisseaux lenticulo-striés…) ; une atteinte digestive détectée sur une image intra-abdominale (« calcifications » hépatiques, intestinales, ascite, hyperéchogénicité du grêle…) ; un tableau d’anasarque (dissocié ou non) ; un hydramnios.

Devant l’un de ces signes (isolé ou associé), on devra proposer à la patiente une recherche d’infection virale (en particulier à CMV).

On peut préciser que les signes échographiques sont probablement tardifs et témoins d’une infection sévère, à l’origine soit de mort foetales in utero soit de formes graves et symptomatiques à la naissance.

On peut estimer qu’en dehors de signes échographiques et de symptômes cliniques, la majeure partie des infections foetales (probablement les moins graves) échappent à notre surveillance obstétricale.

Lorsque des signes échographiques sont constatés, les IgM ont en général disparu ; on aura alors recours à des dosages sur des sérums antérieurs et aux tests d’avidité qui permettent de mieux dater l’infection.

4- Diagnostic de l’infection à CMV :

• La sérologie maternelle : peut être extrêmement difficile à interpréter (d’autant plus que la présence d’IgM peut être résiduelle, liée à une activation polyclonale non spécifique, ou à une réinfection par le même virus).

En cas d’IgM faiblement positif seul un test d’avidité élevé des IgG permettra de qualifier l’infection d’ancienne.

Dans la mesure du possible, en cas de sérologie positive détectée en cours de grossesse, il faut entreprendre une étude comparative avec des sérums du début de grossesse ou antérieurs à celle-ci.

En fait, en cas de signes échographiques majeurs l’étude des sérologies sera d’un faible secours, et seuls les prélèvements foetaux permettront de progresser dans le diagnostic.

• Prélèvements foetaux : ne doivent être faits qu’en dehors de l’épisode de virémie maternelle, ce qui en pratique est difficile à déterminer.

La virémie persiste quelques semaines à quelques mois après le début de l’infection, et la détection de virémie en cas de primo-infection est inconstante.

On considère que l’amniocentèse ne doit être pratiquée que 4 semaines après la date supposée de séroconversion maternelle afin d’éviter les faux négatifs (délai d’infection foetale), les faux positifs par contamination maternelle et une hypothétique contamination du foetus.

– Prélèvement sur liquide amniotique : l’amniocentèse permet les examens suivants : recherche d’un fragment du génome CMV par PCR (méthode très sensible et spécifique, dont la qualité première est la rapidité) ; mise en évidence du virus par culture cellulaire (c’est la méthode de référence dont les délais de réponse sont plus longs).

Malgré tout, une recherche négative n’exclut pas formellement une atteinte foetale.

Si l’on compare les résultats de l’amniocentèse (PCR) à la virurie à la naissance, la sensibilité est de 71 % (30 % des enfants avec une virurie positive avaient une PCR négative), la spécificité est de 98,5 %, la VPP de 94,4 %, la VPN de 90,4 %.

– Prélèvement sur sang foetal : la sérologie CMV, du fait de l’immaturité immunitaire foetale, est de peu de secours, par exemple l’absence d’IgM (cette recherche est peu spécifique) n’élimine absolument pas une infection foetale.

Le dosage de l’interféron donne une indication non spécifique d’infection virale la numérationformule sanguine-plaquette et le bilan hépatique (ASAT, ALAT, gamma GT....) peuvent permettre de documenter une foetopathie pour établir un pronostic en cas d’absence d’anomalie à l’échographie.

En conclusion, actuellement le diagnostic de certitude repose sur la PCR dans le liquide amniotique.

5- Prise en charge en cas de diagnostic positif :

Au cours d’une primo-infection maternelle, le risque de transmission au foetus est en moyenne de 40 %.

Les foetus contaminés vont devenir excréteurs de virus et seront viruriques dès la naissance.

Le schéma suivant explicite le risque d’atteinte foetale (hors évaluation échographique, et en ne tenant pas compte du terme).

Sur 1 000 séroconversions, 400 foetus seront atteints :

– 90 % (360) seront asymptomatiques à la naissance,

- 10 % (36) développeront dans les années suivantes des séquelles neurosensorielles (retard mental modéré, surdité…) ;

– 10 % (40) des enfants seront symptomatiques (maladie des inclusions cytomégaliques),

- 20 % (8) décéderont, - 90 % (29) des survivants auront de graves séquelles neurologiques et sensorielles (microcéphalie, choriorétinite avec cécité, surdité bilatérale).

On rappellera aussi que plus le terme de l’infection est précoce, plus celle-ci est grave, avec un risque de séquelles plus élevé.

Par contre, l’âge gestationnel ne semble pas influencer le taux de transmission.

Les taux de séquelles neurosensorielles en fonction du terme de contamination sont les suivants : 1er trimestre : 35-45 % ; 2e trimestre : 8-25 % ; 3e trimestre : 0-7 %.

• La présence de signes échographiques associés à une PCR (+) signe la foetopathie, l’attitude la plus courante est alors de proposer une interruption médicale de grossesse.

En cas de signes échographiques cérébraux frustes, ou devant l’existence par exemple d’une hyperéchogénicité abdominale isolée avec une PCR (+) ; une imagerie par résonance magnétique cérébrale foetale peut être demandée dans le but d’affiner le pronostic.

Dans ces situations intermédiaires, une biologie foetale peut être pratiquée au cordon toujours dans le but d’affiner le pronostic. Mais un retard de croissance intra-utérin isolé peut n’être que le seul symptôme d’une foetopathie grave et être à lui seul un signe de mauvais pronostic.

• La présence de signes biologiques [ PCR (+) ou culture (+) dans le liquide amniotique] isolément après une séroconversion maternelle, et en l’absence de signe échographique (en particulier eutrophie foetale) et de signes à l’imagerie par résonance magnétique, pose pour certaines équipes l’indication d’une biologie sur sang foetal ; si celle-ci est positive, une interruption médicale de grossesse pourrait être proposée; pour d’autres cette attitude est plus discutable.

En l’absence d’anomalies biologiques sur le sang foetal, le pronostic est difficile à établir ; dans ces cas, le suivi échographique, si le terme le permet, est indispensable associé à une imagerie par résonance magnétique foetale.

Cette attitude est modulable en prenant en compte le terme supposé de l’infection puisque plus celle-ci est précoce, plus le risque de séquelles est important .

Cependant, il faut noter que cette prise en charge pourrait entraîner une interruption médicale de grossesse chez 50 % de foetus indemnes.

De plus, il faut se souvenir que 5 à 15 % des nouveau-nés en maternités sont viruriques dans les jours qui suivent la naissance et sont totalement asymptomatiques.

• À l’accouchement, si après l’évaluation anténatale il est décidé de laisser se poursuivre la grossesse ou si les parents ont décliné une proposition d’interruption médicale de grossesse ; l’enfant devra impérativement bénéficier d’une prise en charge pédiatrique adaptée avec la réalisation d’examens complémentaires comprenant en particulier : une recherche de virurie (effectuée dans les 15 jours qui suivent la naissance) ; une echographie transfontanellaire, un fond d’oeil ; une recherche de potentiel évoqué auditif…

Une prise en charge spécifique immédiate ou différée, associée à un suivi au long cours, devra être assurée en fonction des premières constatations cliniques et paracliniques.

6- Quel dépistage proposer ?

L’opportunité du dépistage systématique reste en suspens, d’authentiques infections in utero existent comme en témoigne le pourcentage de nouveau-nés viruriques à la naissance qui sont totalement asymptomatiques, et l’échographie permet de repérer les infections graves en anténatal.

• Protocole de dépistage intensif qui consiste en l’attitude suivante : sérologie systématique au début de la grossesse, puis suivi sérologique mensuel des femmes séronégatives. Déclenchement des investigations invasives en cas de séroconversion.

Les principales conclusions sont les suivantes :

– ce protocole est très anxiogène pour les patientes et difficile à gérer pour l’équipe médicale en cas d’amniocentèse positive (PCR) sans autre anomalie associée ;

– des cas de foetus avec PCR négative en anténatal et virurie positive en postnatal immédiat ont été trouvés ;

– la valeur de l’amniocentèse est bonne pour prédire la virurie à la naissance mais mauvaise pour prédire une atteinte foetale.

Seule l’échographie semble pouvoir prédire une pathologie foetale de façon fiable ;

– le problème n’est pas résolu car cette attitude est à l’origine d’examens invasifs et d’interruption médicale de grossesse non justifiés a posteriori (comme en témoignent les examens foetopathologiques) ;

– partant du principe qu’il n’existe pas de traitement anténatal et que le suivi échographique habituel permet de repérer les anomalies les plus graves justifiant d’une interruption médicale de grossesse, les résultats plaident pour un allègement du protocole.

• Protocole « allégé » :

– sérologie en début de grossesse ;

– en cas de sérologie négative mesures prophylactiques ;

– suivi clinique et échographique standard (12, 22 et 32 semaines d’aménorrhée) ;

- éventuellement sérologie en fin de grossesse ; – investigation anténatale si séroconversion dépistée sur signes d’appels cliniques ou échographiques ;

– à la naissance, recherche de virurie néonatale ; en cas de virurie positive, bilan complet et suivi pédiatrique (au moins jusqu’à 6 ans) ;

– cette attitude permettrait de mieux connaître le pourcentage et le pronostic des infections congénitales asymptomatiques dépistées sur la virurie néonatale et nous paraît être une proposition acceptable de dépistage.

Ce dépistage des enfants asymptomatiques à la naissance permettrait de repérer plus tôt, pour une meilleure prise en charge, des séquelles à type de surdité.

7- Mesures de prévention :

Toute transfusion doit être faite avec un sang CMV(-) et déleucocyté même si la femme enceinte est CMV(+).

Des antiviraux (potentiellement embryotoxiques et foetotoxiques : Ganciclovir, Foscarnet…) ont déjà été utilisés chez des nouveau-nés avec certains succès.

Leur utilisation en anténatal n’est pas encore d’actualité. Les vaccins anti-CMV ne sont pas encore suffisamment efficaces et ne mettraient pas forcément à l’abri d’une réinfection.

Cependant compte tenu du faible risque en cas de réinfection, l’idée est séduisante. Cette solution pourrait être une voie d’avenir.

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