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Pharmacologie
Corticostéroïdes
Cours de pharmacologie
 


 

Depuis leur première utilisation thérapeutique en 1948, les glucocorticoïdes demeurent une arme thérapeutique anti-inflammatoire de premier ordre.

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Leurs dérivés thérapeutiques (corticoïdes), plus anti-inflammatoires que le cortisol, soulèvent essentiellement un problème de tolérance lié au mode d’administration et à la susceptibilité individuelle.

La compréhension de leurs actions permet, aujourd’hui, une meilleure maîtrise du rapport bénéfice-risque et explique leur utilisation pratiquement quotidienne.

Principes d’utilisation :

A - Bases pharmacologiques :

1- Produits :

Les corticoïdes sont des dérivés synthétiques du cortisol, principale hormone glucocorticoïde sécrétée par la surrénale.

Ils partagent, avec elle, le noyau de base stérane (stéroïdien) auquel des manipulations moléculaires ont été apportées pour accroître le pouvoir anti-inflammatoire et diminuer le pouvoir minéralocorticoïde.

Une action voisine peut être obtenue par l’utilisation des propriétés de stimulation surrénale de l’ACTH (adreno-cortico trophic hormone).

Cette action est utilisable en thérapeutique grâce aux ACTH de synthèse dépourvues de la partie C terminale du peptide pour en améliorer la tolérance.

Ces peptides provoquent la libération de cortisol de façon immédiate (30 à 60 minutes pour le Synacthène immédiat), ou 24 à 36 heures (pour la forme retard).

En pratique, ces produits sont moins utilisés que les corticoïdes car ils ne sont pas administrables par voie buccale, leur effet est difficile à contrôler, et ils conservent des effets secondaires obligatoires (effet minéralocorticoïde et mélanostimulant).

Les corticoïdes disponibles se différencient par le niveau de leur action anti-inflammatoire, leur pouvoir minélacorticoïde et, surtout, leur durée d’action.

2- Pharmacocinétique :

Bien absorbés par voie digestive, les corticoïdes ont une biodisponibilité voisine de 90 %.

Ils sont bien absorbés aussi par la conjonctive, la peau, la synoviale et peuvent être administrés par voie intramusculaire ou intraveineuse à l’état d’esters hydrosolubles.

Ils sont liés dans l’organisme à une protéine spécifique de façon réversible, la transcortine, glycoprotéine de forte affinité mais de faible capacité.

À forte posologie, lorsque cette protéine spécifique est saturée, ils se lient alors aux albumines de faible affinité mais de forte capacité.

La forme libre, active, est une résultante de l’équilibre de liaison et donc dose-dépendante.

Les circonstances qui modifient le taux d’albumine plasmatique peuvent influencer, de ce fait, leur action.

Leur métabolisme, essentiellement hépatique, aboutit à la formation d’hydrodérivés et de produits conjugués inactifs, excrétés par la bile et surtout les urines. Comme pour le cortisol, seules les formes 11-hydroxylées sont actives.

Enfin, les perturbations métaboliques hépatiques peuvent intervenir sur leur cinétique (grossesse, insuffisance hépatique par exemple).

Cette cinétique confère aux corticoïdes une demi-vie plasmatique courte, variant d’une demi-heure à 5 heures, non corrélée avec la durée de leur action qui met en jeu des récepteurs intracellulaires largement répandus.

Des interactions médicamenteuses peuvent être déduites de ces considérations : diminution d’efficacité des corticoïdes associés aux inducteurs enzymatiques hépatiques (barbituriques, phénytoïne, rifampicine), augmentation de la demi-vie d’élimination liée à l’augmentation du taux de transcortine par certains stéroïdes (oestroprogestatifs, oestrogènes au cours de la grossesse), induction de leur propre métabolisme au long cours, perturbation du métabolisme de la ciclosporine. Les autres interactions sont liées à leurs propriétés stéroïdiennes et à leurs actions (interactions avec la vitamine D, les hypoglycémiants, la digitaline, les salicylés).

La posologie des corticoïdes n’influence que peu leur cinétique.

À très fortes doses (assaut cortisonique), la fraction libre directement disponible est cependant nettement majorée.

La voie d’administration, enfin, peut également modifier cette cinétique en augmentant la durée de diffusion (voies intramusculaire, intra-articulaire, percutanée).

Dans tous les cas, la diffusion systémique existe et peut parfois être importante.

B - Effets thérapeutiques :

Les corticoïdes sont utilisés en thérapeutique, pour leurs propriétés anti-inflammatoires essentiellement, mais aussi immunosuppressives et antiallergiques, et éventuellement, aussi, antalgiques et antipyrétiques lorsqu’elles sont liées à un processus inflammatoire.

1- Récepteur cellulaire :

Les corticoïdes agissent sous forme libre, 11-hydroxylée, au niveau de récepteurs spécifiques intracytosoliques.

Après pénétration cellulaire, le corticoïde forme avec ce récepteur un complexe qui, activé, migre au niveau du noyau cellulaire où il est fixé à l’ADN (séquence spécifique) et induit la transcription d’ARN.

En fonction du contexte chromosomique et de facteurs de régulation, l’action sera une inhibition ou une stimulation génétique avec synthèse de protéines biologiquement actives, responsables des effets.

L’action ainsi décrite nécessite un temps de latence de plusieurs heures, voire plusieurs jours.

Enfin, certaines actions rapides à apparaître (lors d’assauts cortisoniques par exemple) pourraient faire appel à des modifications de structure et de perméabilité membranaire.

2- Effets métaboliques :

Les effets métaboliques des corticoïdes sont, à l’exception d’un pouvoir minéralocorticoïde moindre, proches de ceux du cortisol.

Résultant de leur action cellulaire, ils ont des effets hyperglycémiant avec stimulation de la néoglycogenèse et action antagoniste périphérique vis-à-vis de l’insuline, catabolique protéique, de rétention sodée, de fuite potassique, et interfèrent avec la vitamine D dans le métabolisme phosphocalcique.

La résultante de ces effets métaboliques s’exprime au niveau tissulaire sous la forme d’effets obligatoires pouvant être néfastes, intéressant l’ensemble de l’organisme.

Au niveau de l’hypophyse, ils interviennent dans la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) en freinant les centres hypothalamo-hypophysaires comme le fait le cortisol.

C’est la durée de ce freinage qui est généralement prise comme durée d’action, et qui est différente de la demi-vie plasmatique.

L’organisation nycthémérale de cet axe, liée aux variations de sensibilité au freinage des centres hypathalamohypophysaires, mérite d’être respectée.

3- Effets anti-inflammatoires, antiallergiques, et immunosuppresseurs :

Ces effets, exploités en thérapeutique, sont liés à l’action des corticoïdes au niveau de cibles cellulaires et de chaînes métaboliques complexes et multiples.

Classiquement, on admet que l’effet anti-inflammatoire est lié, en partie, à l’effet d’inhibition de la phospholipase A2 par la lipocortine, protéine induite par eux. Ainsi, ils interfèrent avec le métabolisme des prostaglandines et leucotriènes impliqués dans l’inflammation.

Ils ont aussi une action inhibitrice sur la cyclo-oxygénase

2- L’effet antiallergique passe, en partie, par l’inhibition de la dégranulation des basophiles et mastocytes, même lorsqu’ils ont été activés.

L’effet immunosuppresseur, lié aux conséquences de modifications de la réponse immunitaire, est complexe (intervention dans la reconnaissance antigénique, modification des réponses lymphocytaires, inhibition des cytokines, modification des fonctions phagocytaires et chimiotactiques).

L’action anti-inflammatoire et antiallergique s’exerce dès les faibles posologies.

L’action immunosuppressive est plus liée à la dose et à la durée du traitement.

C - Effets indésirables :

À côté des effets exploités en thérapeutique, les effets indésirables apparaissent, pour la majorité d’entre eux, comme des effets obligatoires non désirés et liés à l’action hormonale.

Ils peuvent être nettement atténués ou prévenus par des règles strictes d’utilisation prenant en compte les propriétés pharmacologiques des corticoïdes.

Schématiquement, ces effets néfastes sont liés soit à un surdosage, soit au freinage de l’axe et donc à une insuffisance hormonale.

1- Effets de surdosage :

Ces effets apparaissent obligatoirement dès que la posologie dépasse l’équivalent du taux de sécrétion journalier du cortisol, soit au-dessus de 7,5 mg/j en équivalent prednisone. Dose-dépendants, ils surviennent avec d’autant plus d’intensité que la posologie est forte, que la durée du traitement est longue, et que le sujet est prédisposé par une fragilité constitutionnelle ou pathologique.

Ils réalisent, à l’extrême, un syndrome de Cushing à surrénale atrophique associant à des degrés variables les manifestations classiques de ce syndrome.

• Troubles digestifs : à côté de rares cas de pancréatites induites ou de perforations coliques, les corticoïdes ont été longtemps accusés d’être ulcérogènes.

Les essais contrôlés et publiés, ainsi que les méta-analyses effectuées, poussent à rediscuter la relation de causalité.

L’incidence des ulcères gastriques ou duodénaux ne paraît pas plus élevée sous corticothérapie ; en revanche, par leur action, ils sont susceptibles d’atténuer les signes de perforations digestives et d’en retarder le diagnostic, et de même, d’ajouter à un choc hémorragique une participation surrénale.

Dans ces conditions, la prescription systématique d’un traitement anti-ulcéreux n’est pas justifiée, mais la prudence est de mise.

• Troubles neuropsychiques : liés à l’action neuronale des corticoïdes, ces troubles peuvent être représentés par de l’euphorie, de la boulimie, un état maniaque, une bouffée délirante, un réveil de comitialité.

On peut en rapprocher certains états dépressifs, voire certains syndromes confusionnels.

Survenant souvent sur terrain prédisposé, ils incitent à la prudence.

Il faut rechercher minutieusement les antécédents de cet ordre.

• Troubles infectieux : liés à l’action des corticoïdes sur la fonction immunitaire, ils sont représentés par le réveil d’une infection latente ou par l’évolution rapide d’une infection intercurrente, qu’il s’agisse de risque pyogène, tuberculeux, viral ou mycosique, voire parasitaire.

À noter la gravité possible de varicelle, herpès, rougeole sous corticothérapie, et la fréquence des candidoses digestives.

Généralement, la corticothérapie ne doit pas être arrêtée brutalement dans ces cas et l’infection doit être traitée énergiquement pour son propre compte.

Le risque infectieux doit être minutieusement évalué avant toute corticothérapie au long cours.

• Troubles cutanés : liés aux perturbations métaboliques, ils associent une adiposité par surcharge faciotronculaire avec souvent faciès typique (bouffissure, érythrose, acné, hirsutisme) à une atrophie cutanée avec vergetures, pseudo-cicatrices stellaires, purpura de type sénile, ecchymoses, fragilité cutanée, lenteur de cicatrisation, hypertrichose.

Ces troubles, liés au temps de traitement, sont plus difficiles à prévenir, d’autant qu’ils sont souvent liés aussi à l’affection traitée au long cours.

• Troubles locomoteurs : ils résultent des actions métaboliques au niveau musculaire et osseux.

Une véritable myopathie cortisonique peut apparaître, à prédominance rhizomélique, souvent prononcée et confinant à l’impotence fonctionnelle.

Plutôt apanage des produits fluorés, elle doit être surveillée chez les personnes âgées et atténuée par la diminution des doses dès que possible, et par une kinésithérapie.

Les troubles osseux sont représentés par l’ostéoporose, le retard de croissance et l’ostéonécrose aseptique.

L’ostéoporose, liée à la dépression ostéoblastique, à la diminution de l’absorption calcique et à l’hyperparathyroïdisme réactionnel, doit être traitée pour son propre compte, si elle apparaît, car elle est volontiers sévère et évolutive [bisphosphonates : étidronate (Didronel), alendronate (Fosamax)].

Elle peut être prévenue par le dépistage des sujets à risque (antécédents de fracture, ménopause précoce, masse osseuse abaissée, sédentarité) et l’association d’un traitement ostéotrope dans ces cas (bisphosphonates), l’association au calcium et à la vitamine D seuls n’ayant pas démontré son intérêt préventif.

Le retard de croissance apparaît chez l’enfant rapidement dès l’utilisation de doses supérieures à 7 à 8 mg/j en équivalent prednisone.

Réversible tant que les cartilages de croissance ne sont pas soudés, il peut être atténué par les prescriptions 1 jour sur 2 mais, pour préserver l’efficacité, des posologies journalières les plus faibles possibles sont préférables.

L’ostéonécrose aseptique est l’un des rares effets néfastes qui peuvent survenir même pour des doses faibles et des durées de traitement limitées.

Atteignant volontiers la tête fémorale à la hanche, et souvent bilatérale, voire multiple, elle doit être redoutée chez les sujets obèses, diabétiques, hypertriglycéridémiques particulièrement.

• Troubles oculaires : ils sont essentiellement représentés par une cataracte postérieure sous-capsulaire qui n’a pas tendance à régresser à l’arrêt des corticoïdes, et le glaucome à angle ouvert, rare mais souvent sévère (peut-être plus fréquent en cas de diabète et de myopie).

Enfin, du fait de l’incidence immunodépressive, l’atteinte infectieuse locale doit être surveillée.

• Troubles endocriniens : à côté du pouvoir freinateur hypothalamo-hypophysaire qui conditionne les phénomènes de sevrage, des perturbations du cycle menstruel et de la fonction sexuelle sont possibles.

• Troubles biologiques représentés par :

– une rétention sodée responsable d’oedème et d’hypertension artérielle qui est possible aux fortes posologies ;

– une hypokaliémie qui doit être corrigée ;

– une hyperglycémie qui peut démasquer un état diabétique latent ou représenter la décompensation d’un diabète connu ;

– une augmentation de la créatininémie et de l’azotémie qui peut apparaître chez l’insuffisant rénal ;

– une polynucléose par démargination cellulaire, fréquente, en dehors de tout contexte infectieux ou inflammatoire ; de même une éosinopénie et une tendance à l’hypercoagulabilité peuvent s’observer.

2- Effet de sevrage :

Liés au freinage hypothalamo-hypophysaire, ils apparaissent à la diminution ou à l’arrêt du traitement si celui-ci a été longtemps prolongé à une posologie supérieure à 7 ou 8 mg/j en équivalent prednisone, ou si l’organisation nycthémérale de l’axe n’a pas été respectée (administration en fin de journée au long cours).

Ces effets peuvent s’exprimer sous la forme de l’insuffisance surrénale, du rebond ou du syndrome dit de sevrage.

• Insuffisance surrénale : souvent masquée pendant le traitement, elle peut apparaître soit lors de son arrêt brutal, soit à l’occasion d’un stress traumatique ou chirurgical ou d’une affection intercurrente en évolution (infection par exemple).

Elle peut s’exprimer sous la forme de l’insuffisance surrénale aiguë, redoutable, dont le diagnostic et le traitement doivent être mis en oeuvre sans retard, ou sous la forme d’une insuffisance surrénale lente chronique liée à la nonrécupération de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénal.

La prévention de cette affection passe par l’augmentation des doses ou la supplémentation en hydrocortisone en cas de stress (2 à 4 fois le taux de sécrétion pendant quelques jours), par la diminution lente de la corticothérapie en cas d’arrêt et par le respect des règles de prescription préservant l’axe au long cours.

La relance surrénale par les dérivés de l’ACTH n’a pas d’intérêt.

• Phénomène de rebond : il est caractérisé par la reprise évolutive de l’affection en cause lors de l’arrêt brutal ou de la diminution trop rapide de la corticothérapie et cède à la reprise thérapeutique.

• Syndrome de sevrage : il est dominé par une asthénie à l’arrêt de la corticothérapie, il correspond à un état de dépendance psychique à l’action des corticoïdes sur le système nerveux central.

Il s’atténue à la reprise du traitement.

Il doit être différencié d’une insuffisance surrénale chronique, et peut être prévenu par une diminution très progressive des posologies (même lorsqu’elles sont faibles).

Règles d’utilisation et posologie de la corticothérapie :

Le rapport bénéfice sur risque de cette thérapeutique peut valablement augmenter au profit du bénéfice si l’on respecte les règles élémentaires de prescription et les modalités d’administration définies.

Selon le but recherché, et donc l’indication, 3 modalités d’administration sont classiquement possibles.

A - Assaut cortisonique :

Cette modalité consiste à administrer en une perfusion lente (3 h) sous surveillance électrocardiographique et après vérification du bon équilibre ionique et glycémique, 250 mg à 1 g de méthylprednisolone injectable (Solu-Médrol) par jour, 1 à 3 jours de suite.

Elle est indiquée dans les poussées graves de maladies systémiques (maladie lupique, périartérite noueuse, maladie de Wegener, maladie de Behçet, polychondrite atrophiante) ; la polyarthrite rhumatoïde ; la sclérose en plaques ; certaines glomérulonéphrites ; les rejets de greffes d’organe.

De façon comparable, une corticothérapie intraveineuse à forte dose (> 1 g/j) peut être indiquée dans certains états d’urgence (accidents allergiques graves, état de mal asthmatique, oedèmes cérébraux, épiglottites et laryngites sous-glottiques).

On utilise alors volontiers un produit nettement anti-inflammatoire.

L’hydrocortisone et la cortisone par voie parentérale sont essentiellement réservées au traitement de l’insuffisance surrénale aiguë. Ainsi conçu, l’assaut cortisonique est bien toléré habituellement s’il n’est pas répété plus de 3 à 4 fois par an à plusieurs mois d’intervalle.

B - Corticothérapie en cure courte :

Corticothérapie de brève durée, inférieure à 15 jours, elle utilise des doses matinales rapidement dégressives, commençant à 1 mg/kg/j, en diminution par paliers tous les 2 à 3 jours, pour aboutir à l’arrêt rapide.

Si elle respecte les règles de dépistage des sujets à risque et de surveillance, cette modalité est habituellement bien tolérée.

Elle s’avère efficace dans le domaine des névralgies communes hyperalgiques et pour permettre de maîtriser des poussées inflammatoires aiguës ou allergiques.

En matière de pathologie infectieuse, son utilisation n’est pas souhaitable et peut être dangereuse si l’infection n’est pas maîtrisée.

C - Corticothérapie au long cours :

Cette modalité d’administration prolongée est celle qui expose le plus aux risques d’effets néfastes.

Pour être bien tolérée, elle doit obligatoirement utiliser les produits d’action courte (Cortancyl, Médrol, Solupred), à faible posologie (au maximum 0,1 mg/kg/j), en administration orale le matin.

Cette modalité doit être expliquée avec soin aux patients pour obtenir une observance de qualité, indispensable à la bonne tolérance des corticoïdes au long cours.

Dans les cas où la symptomatologie oblige à une phase d’attaque à posologie plus forte et en administration pluriquotidienne, dès la disparition des signes de gravité il faut diminuer les doses en commençant par celles du soir pour aboutir, le plus rapidement possible, au schéma chronothérapeutique précédent.

Si ce schéma est respecté, la tolérance de cette modalité est bonne et permet d’utiliser la corticothérapie dans de nombreux domaines de la médecine dont les rhumatismes inflammatoires chroniques, la maladie lupique, la pseudopolyarthrite rhizomélique et l’artérite de Horton, la sarcoïdose, certains purpuras thrombopéniques et anémies hémolytiques, les pemphigus malins et pemphigoïdes bulleuses, certaines uvéites, l’exophtalmie oedémateuse, certains asthmes, certaines rectocolites hémorragiques et maladies de Crohn, certaines néphropathies chroniques, certaines greffes d’organes.

Dans cette modalité d’administration prolongée, une étude préthérapeutique et un suivi minutieux doivent être institués.

Avant traitement doivent être évalués : poids, taille, pression artérielle, antécédents à risque, numération formule plaquettes sanguines, kaliémie, créatininémie, glycémie, calcémie, intradermoréaction tuberculinique, radiographie pulmonaire, électrocardiogramme et au moindre doute densitométrie osseuse et état lipidique.

Le diabète et l’hypertension artérielle ne sont pas une contre-indication à condition d’en assurer le contrôle par un traitement adapté.

Pendant toute la durée du traitement, une adaptation posologique est effectuée en cherchant toujours à administrer la dose la plus faible compatible avec une bonne évolution.

La surveillance de la tolérance doit être clinique sur le poids, la pression artérielle et la vue, et biologique en contrôlant l’évolution de la kaliémie, de la glycémie et de la créatininémie les premiers mois au moins.

À ces doses, s’il faut traiter les affections intercurrentes pour leur propre compte, les mesures hygiénodiététiques souvent proposées n’ont pas démontré leur nécessité.

Les interactions médicamenteuses avec les corticoïdes sont nombreuses compte tenu de la multiplicité des effets métaboliques des corticoïdes, mais elles n’ont pas toutes des conséquences cliniques.

Les associations nécessitant des précautions d’emploi sont, avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antihypertenseurs, les diurétiques hypokaliémiants et les anticoagulants.

Une corticothérapie longtemps poursuivie ne doit pas être arrêtée brutalement, sous risque d’apparition d’une insuffisance surrénale.

Si le traitement corticoïde peut être arrêté, une évaluation de la fonction surrénale est indispensable pour dépister les insuffisances surrénales latentes et les traiter.

Dans tous les cas, la diminution des doses doit être très progressive et la surveillance renforcée pendant les 6 mois suivant l’arrêt définitif du traitement.

Conclusion :

Du fait des progrès effectués dans la compréhension du mécanisme d’action des corticoïdes, de la nature et des conditions d’apparition de leurs effets néfastes, une amélioration considérable du rapport bénéfice sur risque peut être obtenue.

En choisissant convenablement la modalité d’administration, on peut dire que, lorsqu’une corticothérapie est indispensable, elle est pratiquement toujours réalisable, en assurant la surveillance nécessaire aux adaptations souhaitables et en s’entourant d’avis spécialisés.

À ces conditions, les corticoïdes demeurent une arme thérapeutique d’un intérêt considérable dans le vaste domaine de l’inflammation.

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