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Hématologie
Physiologie de la coagulation
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

L’hémostase est le processus physiologique qui regroupe l’ensemble des phénomènes déclenchés par une lésion vasculaire et destinés à limiter les pertes sanguines au niveau d’une brèche vasculaire.

Dans un vaisseau intact, le sang reste fluide : ni les plaquettes ni les facteurs de coagulation ne sont activés par l’endothélium.

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Lorsqu’un traumatisme crée une brèche vasculaire, la continuité de la monocouche de cellules endothéliales est rompue et les structures sous-endothéliales sont exposées au contact du sang.

Ce contact entraîne l’adhésion et l’activation des plaquettes au site de la lésion ainsi que l’activation de la coagulation conduisant à la formation de fibrine : le thrombus fait de plaquettes agrégées et de fibrine comble la brèche vasculaire et arrête le saignement.

Lorsqu’une lésion entraîne la rupture de la continuité de la couche endothéliale, le sang vient au contact du sous-endothélium et le processus d’hémostase est déclenché avec les caractéristiques suivantes :

– il fait intervenir les plaquettes, le vaisseau et les protéines de la coagulation ;

– c’est un phénomène localisé, rapide grâce à une amplification locale, et régulé de façon à ne pas obstruer tout le vaisseau.

Schématiquement, on distingue : hémostase primaire (adhésion/ activation/agrégation des plaquettes) et activation de la coagulation plasmatique, mais les deux phénomènes sont simultanés et interdépendants.

Nous nous limitons, dans ce chapitre, aux mécanismes physiologiques de la coagulation, qui mettent en jeu des protéines plasmatiques dans une succession de réactions enzymatiques qui se déroulent à la surface de la brèche vasculaire et des plaquettes qui s’y sont fixées.

Structure et fonctions des protéines de la coagulation :

Les protéines de la coagulation sont des protéines plasmatiques qui incluent les facteurs de coagulation et les inhibiteurs physiologiques de la coagulation.

Une protéine membranaire présente dans la tunique externe du vaisseau, le facteur tissulaire, est l’élément déclenchant le processus de coagulation quand une lésion vasculaire l’amène au contact du sang.

A - FACTEURS DE COAGULATION :

Les facteurs de coagulation sont au nombre de 12.

Ce sont des protéines plasmatiques qui ont des noms qui leur sont propres, mais sont, pour la majorité d’entre elles, désignées dans la nomenclature internationale par des chiffres romains ; exemple : prothrombine = facteur II (F II).

Une fois activés, les facteurs de coagulation portent leur nom suivi du suffixe « a » ; exemple : facteur Xa (F Xa) désigne le facteur X activé. Les facteurs de coagulation peuvent être regroupés en différents groupes, selon leur structure et leur fonction.

1- Proenzymes ou zymogènes de sérine protéases :

Les facteurs II, VII, IX et X d’une part, les facteurs XI, XII et la prékallikréine d’autre part, sont les zymogènes de sérine protéases.

Dans tous les cas, la partie C terminale de la molécule porte le domaine sérine protéase avec un site catalytique caractéristique (triade Asp-His-Ser) masqué tant que la protéine n’est pas activée, et démasqué par scission protéolytique d’une ou deux liaison(s) peptidique(s).

Comme les prototypes de la famille à laquelle ils appartiennent (trypsine, chymotrypsine), les sérine protéases de la coagulation exercent leur activité protéolytique en clivant de façon élective des liaisons peptidiques Arg-X ou Lys-X sur leurs substrats, mais leur spécificité est beaucoup plus étroite.

Alors que la région C terminale porte le domaine catalytique, la région N terminale des zymogènes est essentielle pour le processus d’activation.

Dans le cas des facteurs II, VII, IX et X, la région N terminale est d’abord constituée d’un domaine riche en acide c-carboxyglutamique (Gla), acide aminé caractéristique des protéines vitamine K-dépendantes, impliqué dans la fixation calciumdépendante de ces protéines aux phospholipides acides des membranes de cellules activées.

Les domaines suivants sont différents selon la protéine considérée.

Les facteurs VII, IX et X portent deux domaines epidermal growth factor (EGF), et la prothrombine deux domaines kringle (K1 et K2).

Ces domaines permettent d’établir des interactions protéine-protéine, essentielles à la cohésion des complexes enzymatiques de la coagulation : par exemple, la liaison du facteur VII au facteur tissulaire est médiée par un des deux domaines EGF du facteur VII ; ou encore, un des deux domaines kringle du facteur II intervient dans la liaison de celui-ci au facteur Va.

Les facteurs XI, XII et la prékallikréine ne sont pas des protéines vitamine K-dépendantes et ne portent pas de domaine « Gla », mais possèdent aussi dans leur région N terminale des domaines qui leur permettent d’établir des interactions protéine-protéine.

2- Zymogène d’une transglutaminase :

Le facteur XIII est le zymogène d’une transglutaminase.

Il est présent dans la circulation sous forme d’un tétramère alpha2b2 : les deux sous-unités a portent le site catalytique et sont liées aux deux sousunités b de transport.

Le site catalytique est démasqué lors de l’activation par la thrombine. Le facteur XIIIa intervient pour stabiliser le caillot de fibrine en établissant des liaisons covalentes entre les monomères de fibrine.

3- Cofacteurs :

Le facteur V, le facteur VIII (facteur antihémophilique A) et le kininogène de haut poids moléculaire n’ont pas d’activité enzymatique mais jouent le rôle de cofacteur, c’est-à-dire qu’ils accélèrent l’interaction entre une enzyme et son substrat.

Le facteur V et le facteur VIII ont des structures proches, avec trois domaines A, deux domaines C et une région de connexion, très sensible à la protéolyse.

Pour acquérir leur fonction de cofacteur, ils doivent être au préalable activés par la thrombine (ou plus accessoirement par le facteur Xa) qui scinde des liaisons peptidiques et démasque ainsi des domaines de liaison à l’enzyme et au substrat de la réaction qui va être catalysée.

Sans les cofacteurs, les réactions enzymatiques sont très lentes.

4- Fibrinogène :

Le fibrinogène est une glycoprotéine composée de trois paires de chaînes polypeptidiques unies par de nombreux ponts disulfures intra- et interchaînes, présente dans la circulation sous la forme (Aa)2 (Bb)2 (c)2.

Le fibrinogène est à la fois indispensable pour l’hémostase primaire où il conditionne l’agrégation des plaquettes et pour la coagulation où la thrombine, enzyme produite lors de l’activation de la coagulation, le transforme de protéine soluble en un réseau insoluble.

B - INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION :

Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation sont des protéines plasmatiques qui appartiennent à différentes familles.

1- Serpines :

Les inhibiteurs de sérine protéases ou serpines sont des protéines monocaténaires qui possèdent dans leur région N terminale un centre réactif qui leur permet de se comporter comme un substrat suicide pour l’enzyme cible avec laquelle ils forment des complexes irréversibles.

Les serpines qui contrôlent la coagulation sont l’antithrombine (AT), le cofacteur II de l’héparine (HCII), et plus accessoirement l’a1-antitrypsine et le C1-inhibiteur.

L’AT et le HCII ont la particularité de posséder dans leur région N terminale des structures qui leur permettent de se fixer sur certains glycosaminoglycanes, dont l’héparine, propriété qui accélère considérablement leur interaction avec leur(s) enzyme(s) cible(s).

2- Protéine C et protéine S :

Ces deux protéines plasmatiques sont, comme les facteurs II, VII, IX et X, des protéines vitamine K-dépendantes.

La protéine C, comme ces facteurs de coagulation, est le zymogène d’une sérine protéase.

La protéine S, en revanche, n’a pas de domaine sérine protéase et n’est donc pas un zymogène, mais le cofacteur de la protéine C activée (PCa). L’activation de la protéine C est nécessaire au démasquage de son activité protéolytique.

3- « Tissue factor pathway inhibitor » (TFPI) :

Le TFPI est une protéine plasmatique monocaténaire qui porte trois domaines présentant des homologies avec les inhibiteurs de type Kunitz, c’est-à-dire des inhibiteurs qui se présentent comme de faux substrats vis-à-vis de leurs enzymes cibles.

Sa partie N terminale riche en acides aminés chargés positivement lui permet de se fixer aux glycosaminoglycanes de la paroi vasculaire.

C - FACTEUR TISSULAIRE :

Le facteur tissulaire est une glycoprotéine membranaire synthétisée de façon constitutive par les fibroblastes présents dans la tunique externe (adventice) des vaisseaux.

Il est distribué de façon très particulière, formant une enveloppe autour de l’arbre vasculaire, séparé du sang par l’endothélium mais prêt à intervenir en cas de lésion du vaisseau.

Il est inséré dans la bicouche lipidique des membranes des cellules qui l’expriment.

Il possède un domaine extramembranaire ayant des analogies de structure avec la famille des récepteurs pour les cytokines (interleukine [IL]10, interférons [IFN] a, b et c), un domaine transmembranaire et une partie intracytoplasmique courte.

C’est à la fois l’initiateur de l’activation de la coagulation sanguine et un vrai récepteur.

La fixation du facteur VII sur le facteur tissulaire et son activation déclenchent des signaux intracellulaires et des réponses qui participent au remodelage de la paroi vasculaire.

Synthèse des protéines de la coagulation :

Toutes les protéines plasmatiques de la coagulation sont synthétisées dans l’hépatocyte avant d’être sécrétées dans la circulation, à l’exception du TFPI qui est produit par l’endothélium vasculaire.

Le foie joue donc un rôle-clé dans le maintien d’une hémostase normale.

Toutefois, certaines des protéines de la coagulation ne sont pas exclusivement produites par le foie, mais aussi par d’autres organes : c’est le cas pour le facteur VIII, produit également par la rate, le poumon et la protéine S, produite également par l’endothélium vasculaire. Immédiatement après sa sécrétion dans la circulation, le facteur VIII se lie au facteur Willebrand qui le protège de la dégradation.

Certaines des protéines de la coagulation sont présentes non seulement dans le plasma mais aussi dans les plaquettes : il a été proposé qu’elles soient synthétisées dans le mégacaryocyte mais il est plus probable que leur présence soit le fait d’une endocytose à partir du pool plasmatique, comme cela a été démontré pour le fibrinogène.

Parmi les protéines synthétisées par le foie, certaines subissent des modifications post-traductionnelles vitamine K-dépendantes et ces modifications sont indispensables à l’acquisition de leur activité fonctionnelle.

Ce sont les facteurs II, VII, IX et X, et les protéines C et S.

La vitamine K est une vitamine essentielle apportée par l’alimentation (vitamine K1), en particulier par certains légumes verts (chou, brocolis, épinards), le thé vert, le foie.

Elle est également synthétisée par la flore microbienne intestinale (vitamine K2).

Absorbée dans l’intestin grêle, elle gagne l’hépatocyte où elle subit dans les microsomes un cycle d’oxydation-réduction.

La forme réduite (naphtohydroquinone) sert de cofacteur à une carboxylase qui permet la transformation post-traductionnelle de 9 à 12 résidus acide glutamique (Glu) situés dans la région N terminale des protéines vitamine K-dépendantes en acide c-carboxyglutamique (Gla).

Les résidus Gla sont indispensables à l’activité biologique de ces protéines : ils permettent leur fixation aux aminophospholipides des membranes cellulaires en présence de Calpha2+ qui est un prérequis pour l’activation des zymogènes de la coagulation.

Le cycle métabolique d’oxydation-réduction de la vitamine K peut être bloqué dans l’hépatocyte par des inhibiteurs compétitifs, les antagonistes de la vitamine K (AVK), médicaments utilisés pour la prévention des thromboses ou de leur extension.

En empêchant la carboxylation, les traitements par les AVK ralentissent la coagulation : les facteurs vitamine K-dépendants ne se fixent plus aux phospholipides membranaires et donc ne sont plus fonctionnels.

Conditions d’activation des zymogènes de la coagulation :

Les zymogènes de la coagulation sont activés par protéolyse.

La réaction enzymatique n’est efficace que lorsque l’enzyme et son substrat sont fixés sur une surface membranaire appropriée, et en présence d’un cofacteur protéique qui interagit à la fois avec l’enzyme et le substrat pour favoriser leur interaction.

A - ACTIVATION DES ZYMOGÈNES À LA SURFACE DES PLAQUETTES ACTIVÉES :

L’adhésion des plaquettes au sous-endothélium déclenche des signaux intracellulaires qui aboutissent à une série de réponses parmi lesquelles on observe un remaniement des phospholipides de la membrane plaquettaire, avec exposition en surface des aminophospholipides, essentiels au processus de coagulation.

Dans toutes les cellules au repos (y compris les plaquettes), les phospholipides membranaires sont répartis de façon asymétrique dans les deux feuillets de la membrane.

La phosphatidylsérine et la phosphatidyléthanolamine, deux aminophospholipides, sont séquestrés dans le feuillet interne, alors que le feuillet externe est constitué presque exclusivement de phosphatidylcholine et de sphingomyéline.

L’asymétrie de la membrane est contrôlée par plusieurs protéines.

– Une adénosine triphosphatase (ATPase) (ATP et Mg2+- dépendante) assure le transport des aminophospholipides de l’extérieur vers l’intérieur : cette aminophospholipide translocase (appelée aussi flippase) est active dans la cellule au repos et est inhibée lorsque la cellule est activée.

– Une scramblase, Calpha2+-dépendante, facilite le transport bidirectionnel de toutes les classes de phospholipides de part et d’autre de la membrane.

Elle est inactive dans la cellule au repos.

– Enfin, une troisième protéine (floppase) pourrait intervenir dans le transport des aminophospholipides du feuillet interne vers le feuillet externe, mais son rôle exact et sa spécificité sont mal connus.

Lors de l’activation des plaquettes, l’inhibition de la flippase et l’activation de la scramblase ont pour conséquence un transport rapide des aminophospholipides vers le feuillet externe de la membrane et leur exposition à la surface des plaquettes où ils vont servir de surface d’amarrage des protéines vitamine K-dépendantes pour la constitution des complexes enzymatiques de la coagulation.

B - ACTIVATION DES ZYMOGÈNES :

Les zymogènes sont activés par protéolyse et la réaction nécessite la participation d’un cofacteur protéique.

Fixé à la surface des plaquettes activées, un zymogène dépourvu d’activité catalytique est clivé par une enzyme avec libération d’un peptide inactif et démasquage du site catalytique.

C’est ainsi que, dans l’étape finale de la coagulation plasmatique, le facteur Xa (enzyme) scinde la prothrombine (zymogène) en thrombine (enzyme) et fragments 1 + 2 (peptide d’activation inactif).

Les réactions enzyme-substrat sont lentes en solution ; elles deviennent plus rapides si l’enzyme et le substrat sont fixés sur une surface phospholipidique comme décrit dans le paragraphe précédent, mais n’atteignent leur vitesse optimale qu’en présence d’un cofacteur protéique qui se lie d’une part aux phospholipides membranaires et d’autre part à la fois à l’enzyme et à son substrat, grâce à des domaines de reconnaissance spécifiques.

Dans l’exemple précédent, le facteur Va doit interagir avec les phospholipides, le facteur Xa et la prothrombine pour que la conversion de la prothrombine en thrombine soit rapide.

Dans le complexe d’activation formé par l’enzyme, le substrat, le cofacteur et les aminophospholipides, les phospholipides augmentent l’affinité de l’enzyme pour le substrat, tandis que les cofacteurs accélèrent (> 1 000 fois) la réaction.

La présence des deux éléments (phospholipides et cofacteurs) augmente considérablement l’efficacité catalytique de la réaction.

De plus, le complexe d’activation protège les enzymes de leur inhibiteur naturel, l’AT, qui ne pourra interagir avec les enzymes que lorsque celles-ci diffuseront à distance de la surface phospholipidique.

Différentes étapes de la coagulation :

A - INITIATION DE LA COAGULATION PAR LE FACTEUR TISSULAIRE :

Lors d’une lésion vasculaire, le facteur tissulaire présent dans la tunique externe du vaisseau est mis en contact avec le sang circulant.

Celui-ci contient à la fois le facteur VII et des traces de facteur VIIa.

Le facteur tissulaire exposé capte à la fois le facteur VII et le facteur VIIa et il en résulte une autoactivation immédiate du facteur VII .

Le complexe binaire facteur tissulaire/VIIa active ensuite les facteurs IX et X fixés à proximité sur les surfaces membranaires.

Cette voie d’activation de la coagulation, qui est primordiale, est désignée sous le nom de voie exogène.

Les monocytes sanguins ou les cellules endothéliales n’expriment pas normalement le facteur tissulaire.

Néanmoins, dans des conditions pathologiques, la synthèse du facteur tissulaire peut être induite dans ces cellules, en particulier sous l’effet de cytokines proinflammatoires ou du lipopolysaccharide bactérien.

Dans ces conditions, ces cellules peuvent initier la coagulation.

B - FORMATION DE LA THROMBINE ET AMPLIFICATION DU PROCESSUS :

Les facteurs IXa et Xa activent leurs substrats respectifs (facteurs X et II) à la surface des membranes des plaquettes activées.

Au terme de cet enchaînement de réactions, les premières molécules de thrombine sont formées.

La thrombine amplifie immédiatement sa propre formation.

– Elle va stimuler les plaquettes qui passent à proximité en se fixant sur son récepteur (PAR1) et en le clivant.

Elle permet ainsi le recrutement et l’activation de nouvelles plaquettes et l’accroissement du thrombus plaquettaire pour une exposition plus grande d’aminophospholipides membranaires, c’est-à-dire de surfaces catalytiques.

– Elle active les cofacteurs VIII et V leur permettant de remplir leur fonction : le facteur VIIIa vient accélérer l’activation du facteur X par le facteur IXa ; le facteur Va vient accélérer l’activation du facteur II par le facteur Xa.

– Elle est aussi capable d’activer le facteur XI (phénomène lent), renforçant les réactions qui mènent à sa propre production.

– La thrombine peut aussi activer d’autres types cellulaires que les plaquettes, en particulier les leucocytes et les cellules vasculaires.

Elle participe ainsi aux événements qui suivent une lésion vasculaire : réaction inflammatoire, remodelage vasculaire et cicatrisation.

C - ACTIVATION DU FACTEUR XI ET PHASE CONTACT :

Le facteur XI est activé lentement par la thrombine et va activer le facteur IX, ce qui entraîne la succession de réactions enzymatiques décrites et renforce la production de thrombine.

Mais il existe une autre voie d’activation du facteur XI (et donc d’initiation de la coagulation) dont l’importance est mineure comparée à l’initiation par le facteur tissulaire.

Elle est la conséquence du contact de protéines plasmatiques avec le sous-endothélium, faisant intervenir les protéines dites de la phase contact : le facteur XII et la prékallikréine qui sont des zymogènes de sérine protéases, et le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) qui joue le rôle de cofacteur.

La prékallikréine et le facteur XI circulent dans le sang liés au KHPM.

En cas de lésion de l’endothélium, le facteur XII et le KHPM (et par son intermédiaire, la prékallikréine et le facteur XI) se fixent au sous-endothélium.

La prékallikréine est alors transformée en kallikréine par une protéase de la paroi vasculaire.

La kallikréine active à son tour le facteur XII qui lui-même active le facteur XI.

Le facteur XIIa amplifie le processus en activant de façon rétroactive la prékallikréine.

Le rôle de cette voie d’activation (appelée voie endogène) dans la coagulation est mineur, et les déficits même sévères en facteur XII, prékallikréine ou KHPM, n’entraînent pas d’augmentation du risque hémorragique.

En revanche, la kallikréine active efficacement trois autres systèmes :

– elle clive le KHPM libérant un peptide vasoactif puissant : la bradykinine, qui entraîne hypotension, bronchoconstriction et augmentation de la perméabilité vasculaire ;

– elle active la pro-urokinase (scuPA) fixée sur son récepteur (uPAR), produisant l’urokinase (tcuPA) qui transforme le plasminogène en plasmine, une enzyme fibrinolytique ;

– elle active le système du complément, activé également directement par le facteur XIIa.

D - FORMATION DU CAILLOT DE FIBRINE :

Lorsque la concentration de thrombine formée atteint un certain seuil, la thrombine va convertir le fibrinogène soluble en fibrine insoluble.

La fibrine forme une solide enveloppe autour de l’agrégat de plaquettes pour réaliser le caillot.

1- Protéolyse du fibrinogène par la thrombine :

Le fibrinogène est constitué de trois paires de chaînes Aa, Bb et c.

La thrombine clive l’extrémité N terminale des chaînes Aa (Arg 18- Gly) et Bb (Arg 16-Gly) et sépare ainsi les fibrinopeptides A et B des monomères de fibrine.

2- Polymérisation de la fibrine :

La libération des fibrinopeptides donne naissance à de nouvelles séquences N terminales Gly Pro Arg sur les chaînes a et Gly His Arg sur les chaînes b des monomères de fibrine.

Ces séquences s’apparient avec des séquences complémentaires sur les chaînes a et b d’un monomère voisin, ce qui entraîne la formation d’un polymère de fibrine.

3- Stabilisation de la fibrine :

Le polymère de fibrine instable doit être stabilisé par le facteur XIIIa.

L’activation du facteur XIII est réalisée par la thrombine.

Cette activation est régulée par la présence de calcium et de fibrine qui sert de cofacteur. Le facteur XIIIa est une transglutaminase.

Il stabilise le caillot en créant des liaisons covalentes c-glutaminelysine entre les chaînes c de deux monomères de fibrine adjacents et entre les chaînes a de plusieurs monomères.

Cette liaison conduit à la formation d’un caillot de fibrine très solide.

Le facteur XIIIa pourrait intervenir aussi en amarrant le caillot de fibrine à des protéines du sous-endothélium comme la fibronectine et pourrait aussi, en liant l’alpha2-antiplasmine à la fibrine, retarder la destruction du caillot par la plasmine jusqu’à réparation des tissus.

Régulation de la coagulation :

L’extension des réactions de la coagulation à distance de la brèche vasculaire est limitée par l’effet de dilution, dû au flux sanguin, et par différents systèmes physiologiques, qui sont tous sous le contrôle de la cellule endothéliale.

Les systèmes de régulation négative ont une grande importance physiologique pour le maintien de la fluidité du sang.

En effet, les déficits constitutionnels, même modérés, en inhibiteurs physiologiques comme l’AT, la protéine C ou la protéine S, s’accompagnent très clairement d’une augmentation du risque de thrombose.

A - ANTITHROMBINE :

L’AT est une serpine qui comporte d’une part un site réactif dans sa partie C terminale qui se lie aux sérine protéases et d’autre part, dans sa région N terminale, un site de liaison aux héparane sulfates du vaisseau.

La liaison aux héparane sulfates entraîne un changement de conformation de l’AT lui permettant ainsi d’inhiber rapidement ses enzymes cibles.

Le changement de conformation de l’AT est dû à la liaison d’un motif particulier (cinq résidus : pentasaccharide) des héparane sulfates qui va se lier à des domaines spécifiques de l’AT en « hélice », présents dans la région N terminale.

Cette liaison entraîne l’exposition de la boucle réactive de l’AT.

Cette boucle qui contient une arginine est reconnue par les enzymes cibles qui clivent le pont Arg 393-Ser 394 (P1-P’1).

Après clivage, la boucle s’insère à l’intérieur de l’AT où elle vient former le sixième brin d’une structure en feuillet b (feuillet A).

De cette façon l’enzyme est inhibée de façon irréversible. Les enzymes de la coagulation ainsi inhibées par l’AT sont la thrombine et les facteurs Xa, IXa, XIa, et XIIa.

L’AT n’inhibe pas le VIIa de façon efficace.

Les mécanismes d’inhibition de la thrombine et du facteur Xa sont un peu différents selon l’enzyme cible : dans le cas de la thrombine, les héparane sulfates se lient à la fois à l’AT et à la thrombine, alors que dans le cas du facteur Xa, il n’y a pas d’interaction directe des héparane sulfates avec l’enzyme et seule l’interaction héparane sulfates-AT conditionne l’inhibition du facteur Xa.

Le complexe enzyme-AT est covalent, donc très stable : l’inhibition est irréversible. Une fois formé, le complexe se détache des héparane sulfates qui sont à nouveau disponibles.

Le complexe va se fixer sur un récepteur de l’hépatocyte (SEC receptor) pour être internalisé et dégradé par les lysosomes ; de cette façon, l’hépatocyte contribue à la clairance des complexes enzyme-serpine.

L’internalisation induit probablement la synthèse d’AT.

La propriété de l’AT de se lier aux héparane sulfates pour inhiber de façon immédiate les sérine protéases est la base du traitement anticoagulant par un analogue : l’héparine.

L’héparine est un glycosaminoglycane acide d’origine animale, composé d’une famille de chaînes polysaccharidiques de tailles et de structures différentes.

Comme les héparane sulfates de la paroi vasculaire, les héparines accélèrent l’inhibition des sérine protéases (facteur Xa, thrombine) en induisant un changement de conformation de l’AT.

Pour réduire certains effets secondaires dus à l’utilisation des héparines à longue chaîne (héparine standard), un effort a été concentré sur l’utilisation d’héparines à courtes chaînes (héparine de bas poids moléculaire ou HBPM), comportant le pentasaccharide responsable de la liaison à l’AT, catalysant l’interaction AT-facteur Xa, mais incapables de se lier à la thrombine et donc n’ayant pas ou peu d’activité inhibitrice vis-à-vis de la thrombine.

Les enzymes de la coagulation échappent au contrôle de l’AT tant qu’elles sont liées aux phospholipides de la membrane plaquettaire mais sont accessibles quand elles diffusent vers la phase liquide.

B - SECOND COFACTEUR DE L’HÉPARINE :

Le HCII est une autre serpine capable d’inhiber la thrombine.

Son action est potentialisée par un autre glycosaminoglycane : le dermatane sulfate, présent dans les matrices extracellulaires.

La dégradation des complexes enzyme-HCII se fait de la même façon que pour les complexes enzyme-AT.

C - AUTRES INHIBITEURS DE SÉRINE PROTÉASES :

D’autres serpines comme l’a1-antitrypsine et le C1-inhibiteur sont capables d’inhiber certaines des enzymes de la coagulation, mais leur rôle in vivo est peu important.

L’alpha2-macroglobuline (alpha2M), qui n’est pas une serpine, forme un complexe avec les endopeptidases de toutes les classes connues, en particulier la thrombine et la kallikréine, change de conformation et inactive l’enzyme.

Elle intervient pour environ 25 % dans l’inhibition de la thrombine.

Les complexes thrombine-alpha2M se fixent sur des récepteurs LRP/alpha2MR (membre de la famille des récepteurs low density lipoprotein [LDL]) pour être internalisés et dégradés.

D - SYSTÈME DE LA PROTÉINE C :

La protéine C est une protéine plasmatique dont l’activation est régulée par un récepteur membranaire de la cellule endothéliale : la thrombomoduline.

La thrombomoduline est présente en grande quantité dans la microcirculation.

Elle fixe la thrombine et modifie sa spécificité enzymatique en la rendant incapable de coaguler le fibrinogène et d’activer les cofacteurs V et VIII ou les plaquettes et en la transformant en activateur de la protéine C.

Il existe un deuxième récepteur (EPCR pour endothelial protein C receptor) dont la densité est très élevée dans les gros vaisseaux (aorte). Ce récepteur est capable de fixer la protéine C et d’accélérer son activation par le complexe thrombine-thrombomoduline.

Son rôle pourrait être de concentrer la protéine C sur des sites où la thrombomoduline est peu présente (gros vaisseaux).

La PCa, une sérine protéase vitamine K-dépendante, a besoin pour agir d’un cofacteur, la protéine S.

La protéine S circule dans le sang liée en partie à une protéine du système du complément, la C4b binding protein (C4bBp).

Seule la protéine S libre (soit environ 40 % de la protéine S totale) a une activité cofacteur.

La PCa, à l’aide de son cofacteur la protéine S, tous deux fixés sur les phospholipides membranaires, va exercer son effet anticoagulant en inactivant par protéolyse les facteurs Va et VIIIa.

Les complexes d’activation de la prothrombine et du facteur X ne peuvent plus se former efficacement puisque les cofacteurs Va et VIIIa ne sont plus actifs et la cinétique de production de la thrombine devient très lente.

Le système de la PC est lui-même régulé.

On connaît deux inhibiteurs de la PCa : le PCI (protein C inhibitor) est une serpine très efficace, de concentration faible ; l’a1-antitrypsine est moins efficace mais présente à une concentration élevée.

E - INHIBITION DE LA VOIE DU FACTEUR TISSULAIRE : TFPI

La voie du facteur tissulaire est régulée par un inhibiteur plasmatique produit par la cellule endothéliale, le TFPI.

Cet inhibiteur comporte trois domaines de type Kunitz. Le domaine 2 se lie au facteur Xa, le domaine 1 se lie au complexe facteur tissulaire/VIIa et le domaine 3 se lie aux lipoprotéines.

L’extrémité C terminale du TFPI se lie aux glycosaminoglycanes. Le rôle du TFPI devient important après la génération de faibles quantités de facteur Xa sur lequel se fixe le TFPI.

Il se forme ensuite un complexe quaternaire Xa-TFPI-VIIa-facteur tissulaire. Le complexe VIIa-facteur tissulaire est inhibé, bloquant ainsi la production de Xa et de IXa.

Le TFPI est présent à la fois dans le sang circulant et fixé sur les glycosaminoglycanes de la paroi vasculaire.

Cette fraction est probablement la plus importante à la fois quantitativement et qualitativement.

Elle peut être déplacée de la paroi vasculaire par l’héparine.

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