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Infectieux
Pathologies dues au CMV chez un patient infecté par le VIH
Cours d'infectieux
 


 

Le cytomégalovirus (CMV) est un virus à ADN de la famille des Herpesviræ.

L’infection à cytomégalovirus est fréquente dans la population générale (50 à 70 % des adultes jeunes possèdent des anticorps).

La primo-infection passe le plus souvent inaperçue mais le virus persiste à l’état latent dans de nombreuses cellules.

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Chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), la réactivation endogène de l’infection est favorisée par l’immunodépression.

Elle apparaît lorsque les lymphocytes CD4 sont inférieurs à 50/mm3 et touche environ 20 % des malades avant l’introduction des antiprotéases.

Depuis la fin de l’année 1996, l’incidence de l’infection par le cytomégalovirus a été divisée par 2 grâce à la généralisation des trithérapies.

En effet l’utilisation d’associations de différentes molécules antirétrovirales a permis une restauration immunitaire avec ascension du taux de lymphocytes CD4 chez de nombreux malades.

Cette infection reste un critère de sida et sa découverte signifie l’entrée du patient séropositif dans la maladie.

Diagnostic clinique :

La rétinite et les atteintes digestives sont les manifestations les plus fréquentes et dominent le pronostic fonctionnel mais d’autres atteintes viscérales (neurologiques, pulmonaires) ont été rapportées.

A - Rétinite :

Cette infection opportuniste oculaire n’est pas rare puisqu’elle touche 10 à 15 % des patients ayant des CD4 inférieurs à 50/mm3.

C’est aussi la localisation la plus fréquente de l’infection par le cytomégalovirus (80 %).

Dans près de la moitié des cas, elle est asymptomatique.

Les signes fonctionnels, lorsqu’ils existent, ne sont en rien spécifiques.

L’apparition d’un flou visuel, d’une baisse de l’acuité visuelle, d’une altération du champ visuel (apparition d’un scotome) ou de myodésopsies chez un malade séropositif pour le virus de l’immunodéficience humaine doit faire pratiquer un examen du fond d’oeil en urgence.

La rétinite est bilatérale d’emblée dans 20 % des cas et elle le devient au cours de l’évolution dans 50 % des cas.

Le fond d’oeil est l’examen clé et permet d’affirmer le diagnostic.

Non invasif, il doit être réalisé tous les mois chez les patients très immunodéprimés (CD4 < 50/mm3).

Typiquement, il montre un exsudat floconneux associé à des plages de nécrose hémorragique dans lesquelles il existe des engainements vasculaires témoignant de la propagation de l’infection le long des vaisseaux (dissémination hématogène).

Cette atteinte rétinienne peut s’accompagner d’une uvéite.

L’angiographie rétinienne confirme le diagnostic et permet de suivre l’évolution des lésions sous traitement.

Sans traitement, les lésions évoluent de façon centrifuge et peuvent se compliquer de décollement de rétine, d’atrophie optique ou d’occlusions vasculaires entraînant la cécité.

Les diagnostics différentiels se discutent surtout lorsque les lésions sont précoces et peu évoluées.

La choriorétinite toxoplasmique est devenue rare depuis l’introduction d’une prophylaxie systématique.

Des nodules cotonneux peuvent s’observer au cours du sida.

Ils sont souvent découverts lors d’un examen systématique et ne nécessitent pas de traitement car ils régressent spontanément en 4 à 6 semaines.

La rétinite nécrosante due aux herpesvirus ou au virus varicelle-zona est le principal diagnostic différentiel.

L’angiographie rétinienne permet souvent de faire le diagnostic.

Enfin, des causes plus exceptionnelles doivent être évoquées : rétinite syphilitique, choriorétinite à Pneumocystis carinii, foyer tuberculeux et candidose ou cryptococcose oculaire.

B - Infections digestives :

Les atteintes digestives à cytomégalovirus sont retrouvées chez environ 10 % des patients séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine.

Elles surviennent lorsque le taux de CD4 est inférieur à 100/mm3 et peuvent toucher l’ensemble du tractus digestif.

Elles s’accompagnent souvent de fièvre. Le diagnostic est affirmé par la présence d’inclusions à cytomégalovirus dans les cellules du chorion et de l’endothélium digestif.

1- Atteinte oesophagienne :

L’oesophagite à cytomégalovirus représente environ 30 % des oesophagites ulcérées.

La symptomatologie clinique n’est pas spécifique et peut associer dysphagie, brûlures rétrosternales, odynophagie, épigastralgies, nausées et vomissements.

Ces manifestations doivent conduire à réaliser une fibroscopie oeso-gastro-duodénale qui retrouve une ou plusieurs ulcérations superficielles ou creusantes, bien limitées et souvent linéaires.

L’existence d’une candidose oesophagienne peut gêner le diagnostic qui est affirmé par la présence d’inclusions virales à CMV sur les biopsies réalisées sur les berges et au fond d’une ulcération.

2- Gastrite et entérite :

Ces atteintes sont moins fréquentes (6 à 10 % des localisations digestives).

Elles se manifestent par des troubles digestifs (nausées, vomissements), des douleurs épigastriques et peuvent être responsables de malabsorption.

L’endoscopie montre des lésions très inflammatoires et des ulcérations géantes pouvant faire supposer un lymphome.

L’examen histologique avec immunomarquage anti-cytomégalovirus est indispensable.

3- Colite :

C’est l’atteinte digestive la plus fréquente. Le tableau clinique n’est pas spécifique.

La diarrhée est souvent au premier plan (2 à 20 selles par jour) associée à des douleurs abdominales à type de crampes.

Elle s’accompagne d’une altération de l’état général avec amaigrissement de plusieurs kilogrammes.

Elle peut se compliquer d’hémorragie ou de perforation digestive.

D’authentiques syndromes appendiculaires à cytomégalovirus ont été décrits.

L’examen endoscopique montre des ulcérations superficielles ou des atteintes plus importantes à type d’ulcérations nécrotiques profondes faisant craindre la perforation ou le lymphome.

L’examen histologique de biopsies étagées confirme le diagnostic en retrouvant des cellules contenant des inclusions virales à cytomégalovirus.

Il permet aussi d’éliminer la responsabilité d’autres agents pathogènes opportunistes (cryptosporidies, microsporidies, mycobactéries).

Des localisations rectales et anales sont possibles et font discuter une infection à herpesvirus.

4- Atteintes hépatiques et biliaires :

Le cytomégalovirus peut être responsable d’hépatites.

Le diagnostic repose sur la ponction-biopsie hépatique.

Des atteintes spléniques et pancréatiques ont été décrites.

L’atteinte des voies biliaires par le cytomégalovirus peut se traduire par une cholangite (douleur de l’hypocondre droit, fièvre et cholestase biologique) ou être asymptomatique.

Elle survient tardivement au cours de l’évolution de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine.

L’échographie abdominale et l’écho-endoscopie confirment l’atteinte des voies biliaires en montrant un épaississement et (ou) une dilatation des voies biliaires, un aspect crénelé des parois des voies biliaires et souvent une sténose papillaire.

La confirmation histologique de l’infection par le cytomégalovirus par biopsie endobiliaire est rarement réalisable.

Il convient d’éliminer une cryptosporidiose, une microsporidiose ou une infection à mycobactérie atypique avant de traiter le cytomégalovirus.

C - Atteintes neurologiques :

L’atteinte du système nerveux par le cytomégalovirus est exceptionnelle en dehors du sida.

Il existe 3 principaux types d’atteinte neurologique qui représentent 5 à 10% des atteintes viscérales du cytomégalovirus : l’encéphalite, la myéloradiculite ou polyradiculonévrite et la neuropathie périphérique.

Leur fréquence a diminué depuis l’introduction des trithérapies antirétrovirales.

1- Encéphalite :

La fréquence de l’encéphalite à cytomégalovirus dans les séries autopsiques est d’environ 25 %.

Cette infection est souvent asymptomatique ou masquée par l’association avec d’autres complications neurologiques centrales (toxoplasmose, leuco-encéphalite multifocale progressive, encéphalite due au VIH) qui rendent le diagnostic difficile.

Dans la moitié des cas, elle survient chez un patient ayant un contexte d’infection à cytomégalovirus (rétinienne ou digestive).

Lorsqu’elle se manifeste cliniquement, on distingue 2 tableaux : la forme subaiguë associant des troubles mnésiques, un syndrome démentiel d’installation progressive et un déficit moteur inconstant aboutissant à un état grabataire en quelques mois ; et la forme plus aiguë de méningo-encéphalite associant fièvre, signes déficitaires touchant surtout le tronc cérébral (atteinte d’une paire crânienne, nystagmus), convulsions et troubles de la conscience.

Les examens complémentaires sont peu contributifs.

Le scanner cérébral est souvent normal ou ne montre qu’une atrophie cortico-sous-corticale non spécifique.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) révèle parfois une ventriculite évocatrice (hypersignal périventriculaire en T2).

L’étude du liquide céphalo-rachidien (LCR) montre une hyperleucocytose (< 100/mm3) à prédominance de polynucléaires neutrophiles, une hypoglycorachie et une hyperprotéinorachie modérée.

La culture est positive pour le cytomégalovirus dans 15 à 25 % des cas et l’amplification génomique dans 90 % des cas.

Le diagnostic de certitude repose sur la biopsie cérébrale stéréotaxique qui n’est discutée qu’au cas par cas.

La coexistence d’une autre atteinte viscérale à CMV doit être recherchée.

2- Myéloradiculite :

C’est l’atteinte neurologique la plus fréquemment reconnue.

Elle touche surtout les membres inférieurs.

Les signes apparaissent en quelques semaines, associant des paresthésies, une parésie ou une paralysie flasque des membres inférieurs, une aréflexie tendineuse et des troubles sphinctériens.

Ils peuvent coexister avec des signes de neuropathie périphérique, mais les troubles sphinctériens doivent faire évoquer le diagnostic d’infection par le cytomégalovirus.

Une fois constitué, le tableau évoque un syndrome de la queue de cheval ou une atteinte du cône terminal de la moelle.

L’association à une atteinte du système nerveux central (ventriculite) est possible.

L’imagerie par résonance magnétique de la moelle peut montrer une prise de contraste de l’espace méningé entourant le cône médullaire et les racines de la queue de cheval.

L’analyse du liquide céphalo-rachidien retrouve une hypercellularité à polynucléaire, inconstante mais évocatrice.

Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du virus dans le liquide céphalorachidien, soit par culture, soit par amplification génomique de l’ADN du cytomégalovirus.

3- Neuropathie périphérique :

Les lésions du système nerveux périphérique surviennent toujours à une phase très avancée du sida.

Leur traduction clinique est une neuropathie sensitivo-motrice asymétrique sévère, évoluant en quelques semaines.

Parfois, le tableau est moins sévère, associant des troubles sensitifs subjectifs, des douleurs et une amyotrophie.

Le diagnostic est confirmé par la détection de l’ADN viral dans le liquide céphalo-rachidien et la biopsie neuromusculaire.

D - Pneumopathie :

Peu fréquente, elle représente 1 à 5% des manifestations dues au cytomégalovirus.

La difficulté consiste à affirmer sa réalité et à différencier une infection latente d’une maladie pulmonaire évolutive.

La présence de cytomégalovirus dans le liquide du lavage broncho-alvéolaire (LBA) est fréquente et un malade peut être porteur de cytomégalovirus intrapulmonaire sans que celui-ci soit responsable de maladie respiratoire.

Il faut donc éliminer toutes les autres causes de pneumopathies fébriles hypoxémiantes avant de retenir ce diagnostic.

Le tableau associe fièvre, toux sèche non productive, dyspnée et image de pneumopathie interstitielle diffuse sur la radiographie de thorax.

Il existe des formes graves avec insuffisance respiratoire aiguë et aspect de poumons blanc radiologique.

Le lavage broncho-alvéolaire oriente le diagnostic en montrant la présence d’inclusions virales et en éliminant d’autres agents pathogènes (Pneumocystis carinii, Hæmophilus influenzæ, Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniæ).

L’étude histologique de biopsies pulmonaires retrouve ces inclusions.

Le diagnostic repose surtout sur un faisceau d’arguments associant des manifestations respiratoires cliniques et radiologiques, la positivité du lavage broncho-alvéolaire en culture, la présence d’inclusions virales caractéristiques dans les cellules de celui-ci et l’absence d’autres agents pathogènes.

L’association à une autre atteinte viscérale à cytomégalovirus est un argument supplémentaire.

E - Autres atteintes :

La localisation surrénale du cytomégalovirus, souvent asymptomatique, peut donner un tableau d’insuffisance surrénale aiguë.

Des pancytopénies peuvent survenir, l’atteinte médullaire étant authentifiée par la présence d’inclusions à cytomégalovirus sur la biopsie médullaire.

Diagnostic biologique :

La principale difficulté consiste à différencier l’infection latente à cytomégalovirus (présence du virus dans l’organisme) de la maladie à cytomégalovirus qui témoigne de la pathogénicité du virus.

Le diagnostic repose sur la virologie et l’anatomopathologie.

A - Diagnostic sérologique :

La recherche d’anticorps spécifiques anti-cytomégalovirus n’apporte aucune information diagnostique excepté lors de la primo-infection où l’on détecte la présence d’immunoglobulines de classe M.

Elle permet cependant de connaître le statut immunitaire d’un patient et de savoir s’il a eu un contact ancien avec le virus.

Lorsqu’elle est positive il existe un risque potentiel de réactivation.

Si la sérologie est négative, un contrôle annuel est nécessaire.

B - Diagnostic virologique direct :

Tous les types de prélèvements peuvent être analysés (liquides biologiques, biopsies, écouvillonnages).

Plusieurs méthodes sont utilisées.

1- Culture cellulaire lente :

C’est la méthode de référence.

Compte tenu de la fragilité du virus, le prélèvement doit être acheminé rapidement au laboratoire.

Il est inoculé à des cellules adhérentes de type fibroblastique.

La réplication du virus entraîne un effet cytopathique caractéristique après 1 à 4 semaines.

Cette technique lente n’est pas utilisée en pratique courante.

2- Culture rapide :

Cette technique est plus rapide que la précédente car la présence du virus est décelée avant que n’apparaisse l’effet cytopathique caractéristique, grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux en immunofluorescence ou immunoperoxydase.

Après 48 h de culture, les cellules sont fixées sur un support et un immunomarquage spécifique permet la visualisation des cellules infectées.

La virémie, positive dans 40 à 80 % des manifestations viscérales dues au cytomégalovirus, est un élément d’orientation diagnostique.

Sa négativité n’élimine pas le diagnostic.

Lorsqu’elle est positive à plusieurs reprises, elle est prédictive d’une atteinte viscérale dans 60 % des cas environ.

3- Détection des antigènes viraux :

La détection de la protéine pp65 par des techniques d’immunomarquage dans les leucocytes sanguins, appelée antigénémie pp65, est la technique la plus utilisée.

Cette méthode est simple, rapide (résultat en quelques heures) et très spécifique.

Sa valeur pronostique ne paraît pas supérieure à la culture virale.

Plusieurs études suggèrent que le risque de développer une localisation viscérale à cytomégalovirus est d’environ 50 % en cas d’antigénémie positive.

Cet examen doit donc être répété chez les patients ayant un taux de CD4 inférieur à 50/mm3 lorsqu’on suspecte une infection à cytomégalovirus.

4- Amplification génomique :

La détection de fragments d’ADN viral par amplification génomique peut se faire dans les cellules (ADN leucocytaire) ou dans le plasma (ADN plasmatique).

Le résultat obtenu est une charge virale que l’on peut quantifier.

Plusieurs études ont montré que le risque de voir apparaître une maladie à cytomégalovirus était corrélé à la positivité de l’ADN du cytomégalovirus.

Ce risque semble d’autant plus grand que la charge virale est élevée (une augmentation de la charge virale d’un log 10 est associé à une augmentation du risque relatif de maladie à CMV de 3,1 %).

L’utilisation de ce marqueur dans le suivi de l’évolution de la maladie sous traitement est en cours d’évaluation.

La détection d’ARNm tardifs dans les cellules est un bon marqueur d’infection active.

C - Diagnostic anatomopathologique :

L’infection par le cytomégalovirus se traduit par un effet cytopathique caractéristique, observé sur les prélèvements cytologiques ou les coupes histologiques, associant une cytomégalie, une volumineuse inclusion intranucléaire oxyphile et des inclusions intracytoplasmiques inconstantes.

Des techniques d’immunomarquage permettent la détection de protéines ou d’antigènes viraux sur les prélèvements biopsiques.

Elles ont l’avantage d’être rapides (résultat en quelques heures).

Évolution :

La réactivation de l’infection à cytomégalovirus survient lorsque l’immunodépression est sévère (CD4 < 50/mm3).

L’atteinte viscérale est précédée d’une phase virémique qui nécessite la mise en route d’un traitement par voie systémique.

En l’absence de traitement, la rétinite évolue vers la cécité, secondaire à la nécrose rétinienne et aux complications (décollement de rétine, occlusions vasculaires).

L’atteinte digestive se complique de cachexie extrême et parfois d’hémorragies ou de perforations digestives.

L’évolution des myélopathies est constamment défavorable, aboutissant au décès en quelques semaines ; l’atteinte du système nerveux central conduit inéluctablement à un état grabataire.

L’évolution sous traitement est variable.

La cicatrisation de la rétine se fait en 3 à 6 semaines.

En l’absence de traitement d’entretien, la récidive survient dans 100% des cas dans un délai moyen de 3 semaines.

Lorsque le traitement d’attaque est suivi d’un traitement d’entretien, le délai moyen de récidive est de 12 semaines.

On observe malgré tout une progression de la rétinite par rechutes successives qui aboutit le plus souvent à la cécité.

Lorsque l’atteinte est unilatérale, l’utilisation de traitements systémiques empêche le développement d’une rétinite controlatérale. Les atteintes digestives cicatrisent en 3 semaines environ.

Un traitement d’entretien n’est pas nécessaire au départ mais est discuté après une ou plusieurs rechutes.

L’efficacité des traitements sur les atteintes neurologiques est variable.

L’évolution est le plus souvent défavorable à moyen terme.

Principes du traitement :

L’impossibilité d’éliminer totalement le cytomégalovirus de l’organisme rend nécessaire l’utilisation de traitements systémiques prolongés, exposant à des problèmes de tolérance, de toxicité et d’émergence de résistance.

On dispose actuellement de 3 antiviraux efficaces : le ganciclovir, le foscarnet et le cidofovir.

Seul le ganciclovir peut être administré par voie orale.

Pour les rétinites un traitement local est possible (injection intravitréenne ou implant).

L’efficacité du ganciclovir et du foscarnet étant quasiment identique, le choix est fonction de la toxicité et de la tolérance de chaque molécule (myélotoxicité surtout pour le ganciclovir et néphrotoxicité pour le foscarnet).

A - Traitement de la rétinite :

Il comporte un traitement d’attaque par voie intraveineuse utilisant le ganciclovir (10 mg/kg/j) ou le foscarnet (180 mg/kg/j) pendant une durée de 15 à 21 j, correspondant au temps de cicatrisation de la rétinite.

Lorsqu’il existe une contre-indication à l’utilisation de ces 2 molécules, le cidofovir peut être prescrit (5 mg/kg/semaine).

Le traitement d’attaque est toujours suivi d’un traitement d’entretien par voie intraveineuse, ou par voie orale en l’absence d’atteinte de la macula.

L’administration intraveineuse quotidienne d’un traitement d’entretien nécessite le recours à une voie veineuse centrale (cathéter ou chambre implantable).

Les infections et septicémies résultant de leur manipulation quotidienne sont fréquentes et constituent un inconvénient majeur des traitements intraveineux.

L’utilisation du ganciclovir per os permet d’éviter cet inconvénient.

Malheureusement son efficacité n’est pas équivalente à la forme intraveineuse et le taux de récidive est plus rapide et important.

Ce traitement est donc réservé aux formes peu sévères.

Les traitements locaux remplacent avantageusement les traitements systémiques lorsque ceux-ci sont contreindiqués.

Des injections intravitréennes de ganciclovir ou la mise en place d’implants avec dispositif à relargage prolongé sont possibles.

Ces techniques ne préviennent pas la survenue d’une atteinte rétinienne controlatérale ou d’autres localisations viscérales de l’infection par le cytomégalovirus.

B - Traitement des atteintes digestives :

Le traitement fait appel au ganciclovir ou au foscarnet par voie intraveineuse pendant une durée de 14 à 21 j.

La survenue de récidives étant plus tardive que dans la rétinite (3 à 4 mois en moyenne), un traitement d’entretien systématique n’est pas indiqué.

Il sera discuté en cas de rechutes rapprochées et fréquentes.

C - Traitement des localisations neurologiques :

Peu de données sont disponibles sur l’efficacité du ganciclovir ou du foscarnet dans les atteintes neurologiques.

Compte tenu de la mauvaise diffusion de ces molécules dans le liquide céphalo-rachidien et de leur action synergique, leur association semble intéressante.

Plusieurs cas de guérison de polyradiculonévrites ont été rapportés si le traitement est débuté précocement.

D - Traitement des pneumopathies :

Le traitement ne diffère pas de celui des autres localisations du cytomégalovirus.

La difficulté réside surtout dans l’indication du traitement (rôle pathogène certain du virus).

E - Prophylaxie primaire :

La fréquence élevée des atteintes dues au cytomégalovirus avant l’apparition des trithérapies justifiait la mise en route d’une prophylaxie primaire chez des patients ayant un taux de CD4 inférieurs à 100/mm3.

Le ganciclovir oral (à la dose de 3 g/j) a été évalué dans une étude randomisée contre placebo et a permis une réduction de 50 % de l’incidence de la maladie à cytomégalovirus.

Le taux d’échec important de cette prophylaxie (50 % environ) et la possibilité d’un meilleur contrôle de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine par les antirétroviraux ont freiné l’intérêt de cette approche prophylactique.

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