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Hépatologie
Cirrhose biliaire primitive
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

La cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie chronique cholestatique de cause inconnue, le plus souvent diagnostiquée chez les femmes d’âge mûr.

Sur le plan morphologique, la maladie est caractérisée par une inflammation portale et une nécrose des cellules des canaux biliaires de petit et de moyen calibre.

La maladie se traduit, sur le plan biochimique, par un syndrome de cholestase longtemps anictérique et, sur le plan immunologique, par la présence quasi constante d’anticorps antimitochondries (AMA).

La CBP est une maladie le plus souvent progressive, dont la vitesse de progression est très variable d’un patient à un autre.

La phase terminale est caractérisée par une hyperbilirubinémie et, sur le plan morphologique, par une cirrhose.

Bien qu’inapproprié, le terme de « cirrhose » biliaire primitive est consacré par l’usage.

Épidémiologie :

Les études épidémiologiques ont montré que la prévalence de la maladie était de l’ordre de 10 à 20/100 000 habitants, avec une forte prédominance féminine (10 : 1), un âge médian de survenue entre 50 et 55 ans.

Fait particulier, la maladie, à notre connaissance, n’a pas été décrite dans l’enfance ou dans l’adolescence.

La prévalence de la maladie dans les familles de patients ayant une CBP est de l’ordre de 4 %, c’est-à-dire considérablement plus élevée que celle de la population générale.

De même, d’autres pathologies auto-immunes ou d’autres anomalies de l’immunité sont fréquentes chez les relatifs de premier degré des patients atteints de CBP. Une association faible de la maladie avec l’antigène human leucocyte antigen (HLA) DR8, dont la fréquence ne dépasse jamais 30 %, a été observée.

De même, il a été trouvé une fréquence anormale de l’haplotype C4AQ0.

Pathophysiologie et anomalies immunologiques :

La lésion initiale est une destruction segmentaire et focale des canaux biliaires interlobulaires.

Il en résulte une cholestase chronique qui progresse vers la cirrhose biliaire.

De nombreuses anomalies immunologiques sont présentes au cours de la maladie : les plus caractéristiques sont l’élévation des immunoglobulines M (IgM), la présence d’autoanticorps, en particulier d’AMA et antinucléaires, une diminution de l’activité des lymphocytes T suppressive, une diminution de la fonction macrophagique.

A - ANTICORPS ANTIMITOCHONDRIES ET AUTRES ANTICORPS :

Les AMA sont présents chez la majorité des patients atteints de CBP.

Il s’agit d’anticorps non spécifiques d’organe, non spécifiques d’espèce. Ils peuvent être détectés par immunofluorescence indirecte, à l’aide de test enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) ou par western blot.

Les déterminants antigéniques des AMA sont des composants des complexes de la pyruvate déshydrogénase (PDH) ou des 2-oxoacides déshydrogénases.

D’autres autoanticorps sont fréquemment détectés chez les patients ayant une CBP. Les anticorps antinoyaux sont présents chez environ 70 % des patients.

Dans 10 à 15 % des cas, il s’agit d’anticorps anticentromères, le plus souvent associés à un CREST syndrome (calcinose sous-cutanée [C], syndrome de Raynaud [R], dysfonction de l’oesophage [E], sclérodactylie [S] et télangiectasies [T]).

nviron 20 % des patients ont des autoanticorps ayant un aspect cerclé en immunofluorescence.

Chez un petit nombre de ces patients, ces anticorps sont dirigés contre le récepteur de la lamine B, une protéine constitutive de la membrane nucléaire interne. Chez 15 à 20 % d’entre eux, ces anticorps sont dirigés contre une protéine de 210 kDa des pores du noyau.

L’expression clinique de la maladie n’est pas différente, que ces autoanticorps soient présents ou non. Un troisième type d’autoanticorps observé dans la CBP donne un aspect moucheté en immunofluorescence, mais différent des anticorps anticentromères.

Ces autoanticorps réagissent avec une protéine nucléaire de 100 kDa (Sp100).

Ces autoanticorps sont présents chez environ 20 % des patients, indépendamment du fait qu’ils aient ou non des AMA positifs.

B - EFFECTEURS IMMUNS ET ÉPITOPES IMPLIQUÉS DANS LA RÉACTION IMMUNE CONDUISANT À LA NÉCROSE DES CELLULES BILIAIRES :

Les principales cibles de la réaction immune sont les cellules épithéliales biliaires. De nombreux arguments suggèrent que les AMA ne sont pas cytotoxiques.

La destruction des canaux biliaires par nécrose ou apoptose est liée à l’activation des lymphocytes CD4 et à la cytotoxicité des CD8, ou secondaire aux cytokines produites par ces deux types de lymphocytes.

Le réseau de cytokines impliquées est extrêmement mal défini et des résultats contradictoires ont été publiés.

Il existe de nombreux arguments suggérant que l’(les) antigène(s) reconnu(s) par les AMA pourrai(en)t être la cible de l’attaque des cellules biliaires par les lymphocytes T.

En effet, le composé E2 de la PDH, ou une molécule ayant une réaction croisée, est hyperexprimée sur les cellules biliaires, en particulier au pôle luminal, que les malades aient ou non des AMA.

Les lymphocytes T des patients ayant une CBP ont une activité cytotoxique vis-à-vis des cellules biliaires autologues.

Les cellules CD4 spécifiques de la PDH sont présentes dans l’infiltrat inflammatoire portal.

Le mécanisme conduisant à l’hyperexpression de l’épitope M2 au pôle luminal de l’épithélium biliaire est inconnu.

Les mécanismes expliquant la réponse immune ne sont pas connus.

Comme dans d’autres affections inflammatoires chroniques, des arguments en faveur d’une étiologie bactérienne ou virale ont été avancés.

Diagnostic et évolution :

A - SYMPTÔMES ET EXAMEN CLINIQUE :

Pendant une longue période allant de 5 à 10 ans, voire plus, la maladie est asymptomatique.

Elle est reconnue par la découverte d’une hépatomégalie ou d’anomalies des tests hépatiques soit fortuitement, soit à l’occasion de manifestations extrahépatiques connues comme pouvant être associées à une CBP.

Environ 90 % des patients sont des femmes.

L’expression clinique de la sévérité de la maladie est similaire dans les deux sexes.

Le prurit est observé chez environ 50 % des patients au moment du diagnostic.

Il est généralement intermittent, survient surtout le soir et la nuit.

Chez 5 à 10 % des patients, le prurit est observé lors des 3 derniers mois d’une grossesse et soulève le diagnostic différentiel de cholestase gravidique.

Les arguments contre ce diagnostic sont la persistance du prurit et des anomalies biologiques hépatiques après l’accouchement.

L’ictère précède exceptionnellement le prurit.

Actuellement, dans près de la moitié des cas, le diagnostic de CBP est porté en l’absence de tout symptôme, en présence d’altération des tests enzymatiques hépatiques, en particulier une élévation de l’activité des transaminases (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]), de la gammaglutamyltranspeptidase (cGT) ou des phosphatases alcalines.

Chez certains patients, le diagnostic de CBP est fait à l’occasion du bilan d’une maladie auto-immune : syndrome sec, phénomène de Raynaud, maladie de la thyroïde...

Dans environ 10 % des cas, la CBP est diagnostiquée devant un tableau de cirrhose : hépatomégalie, splénomégalie, ascite, hémorragie digestive. L’examen physique est d’une grande importance, certains signes ayant une valeur pronostique et traduisant la sévérité de la maladie : ictère, hépatomégalie, splénomégalie, ascite, oedèmes.

Les autres signes habituellement observés sont : l’hyperpigmentation, les zones de lichénification liée au prurit, le xanthélasma.

B - TESTS BIOCHIMIQUES :

La grande majorité des patients ont des tests hépatiques caractérisés par une élévation modérée de l’activité des ALAT et des ASAT, une élévation marquée de l’activité cGT et des phosphatases alcalines, une élévation des Ig prédominant sur les IgM.

L’augmentation de la vitesse de sédimentation est constante (ou moyenne, aux alentours de 60 à la première heure).

L’importance des modifications des tests biochimiques est en partie liée au stade de la maladie et aux lésions histologiques élémentaires.

Dans notre expérience, le degré d’élévation des phosphatases alcalines et des cGT est lié au degré de ductopénie.

L’élévation des aminotransférases et des IgG reflète le degré de nécrose et d’inflammation périportale et lobulaire, l’élévation de la bilirubine est présente lorsqu’il existe une cirrhose.

La thrombopénie (plaquettes < 150 000/µL) est le témoin précoce de l’installation de l’hypertension portale.

L’altération du taux de prothrombine (celui-ci est supérieur à la normale au stade non cirrhotique de la maladie) et de l’albuminémie est observée à la phase terminale de la maladie.

Comme dans d’autres maladies chroniques cholestatiques, il existe fréquemment une hypercholestérolémie marquée par une franche augmentation du high density lipoprotein (HDL) cholestérol.

C - HISTOPATHOLOGIE :

La lésion caractéristique est la lésion de cholangite non suppurative affectant les canaux biliaires interlobulaires et septaux.

L’infiltrat inflammatoire est composé principalement de lymphocytes et de cellules mononucléées en contact direct avec la membrane basale des cholangiocytes en voie de nécrose.

L’inflammation portale peut prendre l’aspect de granulomes épithélioïdes.

Ceux-ci sont plus fréquents (50 %) aux stades initiaux de la maladie.

Il n’y a pas de lésion artérielle.

En revanche, les veinules portales sont souvent comprimées et occluses par la réaction inflammatoire.

Cette nécrose biliaire aboutit à la destruction des canaux biliaires et à la paucité qui est, au mieux, appréciée par la présence ou l’absence de canaux biliaires rapportée à la présence d’une branche de l’artère hépatique.

Dans le foie normal, 70 à 80 % des artères portales sont accompagnées de canaux biliaires.

La paucité est définie par un pourcentage supérieur à 50 % d’artères portales non accompagnées de canal interlobulaire. Une paucité sévère est définie comme supérieure à 70 %.

Il s’agit d’un signe de mauvais pronostic.

L’évolution est caractérisée par une augmentation de l’inflammation et de la fibrose portale et leur extension dans les régions périportales.

Les régions périportales deviennent irrégulières, contenant des hépatocytes en nécrose entourés de cellules inflammatoires et de macrophages.

Les lésions de piecemeal necrosis sont en général modérées, parfois sévères, telles que celles observées au cours des hépatites auto-immunes (10 à 30 %).

La prolifération de ductules biliaires au contact des espaces portes est tout à fait caractéristique.

Cette prolifération ductulaire semble être la conséquence d’une métaplasie des hépatocytes périportaux et de leur acquisition graduelle de caractéristiques phénotypiques des cellules épithéliales biliaires.

À un stade de plus, il apparaît une distorsion de l’architecture hépatique caractérisée par la présence de septa fibreux, de lésions de cholestase périportale.

Enfin, se constitue progressivement une véritable cirrhose, définie par l’existence de nodules de régénération.

Les lésions histologiques sont traditionnellement divisées en quatre stades :

– le stade I est caractérisé par des lésions d’inflammation portale et de lésions florides des canaux biliaires ; à ce stade il n’y a pas de lésion lobulaire et périportale ;

– le stade II est caractérisé par l’existence de lésions périportales : prolifération ductulaire, piecemeal necrosis et fibrose ;

– le stade III est caractérisé par l’existence de nombreux septa fibreux, voire des lésions de bridging, sans cirrhose constituée ;

– le stade IV est caractérisé par l’existence d’une cirrhose constituée.

Ce système de classification par stades a des limitations importantes.

En effet, il est souvent difficile de distinguer un stade I d’un stade II, un stade II d’un stade III et un stade III d’un stade IV.

Fréquemment, la progression des lésions hépatiques est focale et peut évoluer à différentes vitesses dans différentes parties du foie.

D - DIAGNOSTIC :

Le diagnostic de CBP ne pose généralement pas de problème. Pour établir le diagnostic de CBP, les critères suivants sont impératifs :

– signes biochimiques de cholestase, c’est-à-dire habituellement une élévation à la fois de l’activité des phosphatases alcalines et de la cGT ;

– présence d’AMA à un titre supérieur ou égal à 1/100 par immunofluorescence ;

– signes histopathologiques de cholangite non suppurative et destruction des canaux biliaires de petite ou moyenne taille.

La taille de la biopsie hépatique est critique.

En effet, la probabilité d’observer une cholangite et une destruction des canaux biliaires augmente avec le nombre d’espaces portes en raison de la distribution hétérogène des lésions.

Pour apprécier correctement la cholangite et la ductopénie, au moins 15 espaces portes et plusieurs sections devraient être examinés.

Chez environ 5 à 10% des patients, les AMA sont absents ou présents à un titre faible (£ 1/100 par immunofluorescence).

Chez ces patients, des anticorps antinoyaux, anti-GP210 et/ou anti-SP100 peuvent être présents.

Cependant, leur recherche n’est actuellement faite que dans certains laboratoires spécialisés.

Chez la majorité des patients ayant des AMA négatifs en immunofluorescence, les AMA sont positifs en western blot.

E - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :

– Certains patients ont à la fois les caractéristiques de la CBP et de l’hépatite auto-immune de type 1 (overlap syndrome).

Chez de tels patients, l’activité des transaminases n’est pas toujours anormalement élevée, il existe des lésions de piecemeal necrosis modérées à sévères, c’est-à-dire des lésions inflammatoires dépassant la lame bordante dans la majorité des espaces portes ou touchant plus de 50 % du périmètre du pourtour des espaces portes, une élévation anormalement élevée des IgG, voire des anticorps antiactine ou antinucléaires, souvent homogènes.

Chez certains patients, les caractéristiques de l’hépatite auto-immune apparaissent alors que le patient se présentait initialement comme ayant une CBP typique.

Ces formes mixtes doivent être bien reconnues car elles justifient non seulement un traitement par acide ursodésoxycholique (AUDC), mais aussi corticostéroïdes ou autres immunosuppresseurs.

– Certains médicaments peuvent induire une cholestase, une cholangite et une ductopénie.

Les médicaments le plus souvent incriminés sont les phénothiazines, l’halopéridol, l’imipramine, l’amoxicilline et l’acide clavulanique.

Ces patients n’ont généralement qu’une forme aiguë de cholestase, parfois avec prurit, résolutive plusieurs semaines ou plusieurs mois après l’arrêt du traitement.

Les AMA sont absents.

Une ductopénie, une fibrose, voire une cirrhose peuvent se constituer.

– La cholangite sclérosante primitive est une inflammation chronique et une fibrose pouvant toucher les voies biliaires intra- ou extrahépatiques.

Dans cette circonstance, les AMA sont négatifs, l’aspect cholangiographique est tout à fait caractéristique, la biopsie hépatique montre une fibrose péricanalaire concentrique conduisant à l’atrophie progressive, voire à la disparition des canaux biliaires.

– La sarcoïdose peut poser un réel problème diagnostique.

Généralement, sarcoïdose et CBP ont des caractéristiques distinctes qui permettent une distinction facile des deux entités.

Cependant, la sarcoïdose peut être compliquée de cholestase chronique sévère et d’hypertension portale, une forme clinique qui mime tout à fait la CBP. Enfin, la sarcoïdose et la CBP peuvent, semble-t-il, coexister chez un même patient.

– La ductopénie idiopathique de l’adulte est un terme proposé par Ludwig et al pour décrire une forme de cholestase chronique d’étiologie inconnue survenant à l’âge adulte et associée à une disparition des canaux biliaires intrahépatiques.

Chez ces patients, les AMAsont négatifs, il n’y a pas de prise médicamenteuse connue, la cholangiographie montre un arbre biliaire normal.

– Certains lymphomes peuvent se révéler exceptionnellement par un syndrome de cholestase, une inflammation portale et une ductopénie. Les anticorps antimitochondries sont négatifs.

F - MALADIES ASSOCIÉES :

La sclérodermie, surtout dans sa forme mineure, est observée chez environ 10 % des patients (sclérodactylie ou CREST syndrome). Les formes systémiques sont souvent limitées à des anomalies motrices oesophagiennes mineures ou à une diminution de la capacité de diffusion de l’oxyde de carbone dans les poumons.

Le syndrome de Sjögren est fréquent au cours de la CBP, mais souvent sous une forme mineure.

Les atteintes auto-immunes de la thyroïde sont présentes chez environ 15 % des patients.

L’hyperthyroïdie peut donner lieu à une hyperbilirubinémie et une aggravation du syndrome de cholestase réversible.

L’atrophie villositaire due à une intolérance au gluten a été quelquefois rapportée au cours de la CBP (1 à 3 % des cas).

Dans notre expérience, l’association est inférieure à 1 % des cas.

La CBP doit être suspectée chez un patient ayant une maladie coeliaque et ayant des tests hépatiques anormaux, a fortiori un syndrome de cholestase.

À noter que la maladie coeliaque a également été rapportée au cours de la cholangite sclérosante.

Dans cette situation, et contrairement à ce qui est observé au cours de la CBP, les lésions hépatiques peuvent régresser avec le régime sans gluten.

La fréquence de la lithiase biliaire a été estimée entre 30 et 40 %.

Elle est plus fréquente lorsque les patients ont une cirrhose.

La migration des calculs peut donner lieu à une aggravation de la cholestase et un ictère.

Dans ce contexte, il faut noter que le traitement de l’hypercholestérolémie par les fibrates peut conduire à la formation de calculs qui peuvent disparaître à l’arrêt du traitement.

Une sursaturation de la bile en calcium a été rapportée au cours des traitements au long cours par la cholestyramine.

L’atteinte pulmonaire n’est pas rare mais généralement infra-clinique.

Une fibrose pulmonaire peut être observée chez les patients ayant un CREST syndrome ou un syndrome de Sjögren.

Le syndrome hépatopulmonaire, caractérisé par une hypoxémie et une dilatation vasculaire, peut être observé en cas de CBP avancée.

Une hypertension artérielle pulmonaire peut se développer chez les patients ayant une CBP comme dans d’autres formes de cirrhose.

L’atteinte pulmonaire peut poser le problème d’une sarcoïdose.

Les caractéristiques distinctives de ces deux affections sont indiquées ciaprès.

Les néphropathies : une acidose tubulaire rénale est classiquement observée à l’état latent.

Une susceptibilité anormale aux infections urinaires a été rapportée, mais non confirmée par certaines études.

Les neuropathies et les affections neuropsychiatriques.

Certaines études suggèrent que les neuropathies touchent à la fois le système nerveux périphérique et autonome.

Dans la plupart des cas, les manifestations (anxiété, fatigue, dépression) sont infra-cliniques et s’observeraient lorsqu’il existe un syndrome de Sjögren.

Les maladies cancéreuses : le cancer du sein serait plus fréquent au cours de la CBP.

Cependant, l’incidence des autres cancers ne diffère pas des fréquences attendues.

Grossesse et cirrhose biliaire primitive : la survenue de manifestations cliniques et biologiques de cholestase au cours d’une grossesse peut témoigner d’une CBP latente. Une aggravation du syndrome de cholestase est fréquemment mais non constamment observée en cas de grossesse chez les femmes atteintes de CBP.

G - COMPLICATIONS :

Le prurit est présent chez environ 40 à 50 % des patients.

Il est habituellement modéré mais peut être sévère ou très gênant dans environ 5 % des cas.

La pathogénie du prurit n’est pas connue. Les antagonistes opiacés modulent la perception du prurit et induisent un syndrome de manque chez les patients atteints de CBP, suggérant un rôle possible des endorphines.

L’ostéopénie est principalement due à une ostéoporose alors que l’ostéomalacie est rare.

L’ostéopénie est présente chez 10 à 35 % des patients au moment du diagnostic. Cette fréquence ne semble pas différente de celle observée au cours d’autres maladies du foie.

Les déficits en vitamines A, D et K, lorsqu’ils sont présents, surviennent généralement dans les formes sévères de la maladie.

Ce déficit est principalement dû à une malabsorption. Les manifestations cliniques du déficit sont très rares.

Le déficit en vitamine A doit être corrigé avec précaution car un surdosage peut aggraver l’atteinte hépatique et, en particulier, la fibrose.

Le déficit en vitamine D doit toujours être recherché et corrigé, compte tenu du risque d’ostéopénie.

L’hypertension portale est fréquente au cours de l’évolution de la CBP.

Elle se développe généralement lorsque se constitue la cirrhose.

L’hypertension portale ou la rupture de varices oesophagiennes peut être une manifestation initiale de la maladie, mais tout à fait exceptionnelle (dans moins de 5 % des cas).

L’hypertension portale peut survenir en l’absence de cirrhose, elle peut être alors la conséquence d’une hypertension présinusoïdale (peut-être secondaire à l’inflammation portale et à la compression des petites veinules portales).

Les patients ayant une CBP et une hypertension portale compliquée d’hémorragie digestive doivent être traités en premier lieu par les bêtabloquants et, en cas d’échec, par la sclérose ou la ligature de varices.

Si ces mesures sont un échec, une transplantation hépatique doit être préférée au shunt portocave.

Le carcinome hépatocellulaire apparaît comme une complication très rare.

Il survient lorsque le foie est cirrhotique.

La raison généralement avancée pour expliquer la faible incidence du carcinome hépatocellulaire est la formation relativement tardive, dans le cours de la maladie, des nodules de régénération.

Histoire naturelle et pronostic de la maladie :

Sur une période de 4 ans, 10 à 30 % des patients initialement asymptomatiques deviennent symptomatiques.

Bien que la durée de la phase asymptomatique de la maladie soit extrêmement variable, on peut estimer qu’elle est en moyenne de 6 ans. La survie à 5 ans des patients asymptomatiques est de 90 %.

Celle-ci est significativement plus faible que celle d’une population contrôle appariée.

La durée de la phase symptomatique est également extrêmement variable d’un patient à un autre et peut atteindre 10 ans.

La survie moyenne à 5 ans des patients symptomatiques est de l’ordre de 50 % avec des extrêmes allant de 30 à 70 %.

La phase terminale de la maladie est traditionnellement définie lorsque la bilirubinémie dépasse 100 µmol/L, avec ou sans signes d’hypertension portale (hémorragie digestive à type d’encéphalopathie).

En 1979, Shapiro et al montraient l’importance de la bilirubinémie comme facteur pronostique de survie chez les patients atteints de CBP.

Les auteurs notaient qu’après une phase relativement stable, la bilirubinémie augmentait brutalement dans les mois qui précédaient le décès.

Les patients ayant un taux de bilirubine supérieur à 34 µmol/L avaient un délai moyen de survie de 4 ans, ceux ayant un taux supérieur à 102 µmol/L de 2 ans, et ceux atteignant un taux de 170 µmol/L ou plus de 1,4 an.

L’extraordinaire importance de la bilirubine, pour apprécier à court et à long terme la survie, a été confirmée par toutes les études ultérieures.

Des modèles ont été proposés pour améliorer la valeur pronostique de la bilirubine.

Ces modèles, du fait de leur complexité ou de l’absence de supériorité par rapport à la bilirubine seule, ne sont pas entrés dans la pratique courante.

Il est important de noter que la valeur pronostique de la bilirubine reste identique, que les patients soient traités ou non, en particulier par l’AUDC.

Traitement médical et transplantation hépatique :

Le traitement de base est représenté par l’AUDC.

Après administration orale, l’AUDC est absorbé dans l’intestin, il est conjugué dans le foie à la glycine et à la taurine et sécrété dans la bile.

Il subit ensuite une circulation entérohépatique par réabsorption active au niveau de l’intestin terminal.

Administré à la dose de 10 à 15 mg/kg/j, cet acide biliaire devient l’acide biliaire prédominant dans le sérum et dans la bile.

La base rationnelle de l’utilisation de cet acide biliaire et la première démonstration de ses effets bénéfiques dans la cirrhose biliaire primitive ont été montrées en 1987.

L’hypothèse qui a conduit à l’utilisation de cet acide biliaire dans les maladies cholestatiques, et en particulier dans la CBP, peut être résumée de la manière suivante : les lésions hépatiques et la progression de la maladie peuvent être en partie expliquées par la toxicité des acides biliaires vis-à-vis des cellules biliaires et hépatiques.

En effet, de nombreux arguments expérimentaux montrent que les acides biliaires sont capables, à concentration élevée, d’induire une cholestase, une nécrose hépatocellulaire et une cirrhose.

L’AUDC est un acide biliaire hydrophile, non toxique, capable de prévenir expérimentalement les lésions hépatiques induites par les acides biliaires endogènes (acide cholique, chénodésoxycholique et lithocholique).

Nous avons donc postulé que les modifications de la composition des acides biliaires endogènes pourraient conduire à une amélioration des fonctions hépatiques et des lésions élémentaires au cours de certaines maladies cholestatiques.

De nombreux travaux expérimentaux et cliniques ont eu pour but de préciser les mécanismes d’action de l’AUDC et ses applications dans le traitement des maladies cholestatiques, et en particulier de la CBP.

Les données actuelles suggèrent que les effets anticholestatiques de l’AUDC sont expliqués par les mécanismes suivants : diminution des concentrations sanguines et hépatiques des acides biliaires toxiques par un effet combiné sur la réabsorption des acides biliaires endogènes, et augmentation de leur sécrétion biliaire canaliculaire ; effet direct protecteur vis-à-vis des membranes cellulaires ; l’AUDC a également un rôle immunomodulateur : il diminue en particulier l’expression des molécules HLA au niveau des hépatocytes et des cellules biliaires.

Enfin, il a été montré récemment que l’AUDC prévenait la mort cellulaire par apoptose, que celle-ci soit induite par des toxiques ou par des mécanismes immunologiques.

L’effet antiapoptotique est observé aussi bien vis-à-vis des hépatocytes que des cellules biliaires.

Au cours de la CBP, l’administration d’AUDC améliore les tests biochimiques, en particulier l’activité des transaminases, des cGT, des phosphatases alcalines, de la bilirubinémie, ainsi que le taux des Ig, en particulier les IgM.

Cet effet est observé dès les 6 premiers mois de l’administration.

Une amélioration du prurit est également observée.

Au plan histologique, l’AUDC améliore principalement les lésions inflammatoires biliaires et prévient l’aggravation de la paucité biliaire.

La progression de la fibrose est ralentie, surtout dans les stades précoces.

Ces modifications expliquent que l’AUDC ralentit la progression de la maladie et l’apparition des complications sévères, et diminue ainsi le recours à la transplantation comme cela a été montré par l’analyse combinée de trois des principaux essais thérapeutiques portant sur 548 malades.

Dans les formes précoces de la maladie (stades histologiques I-II) et sans altération majeure de la bilirubinémie (bilirubinémie < 34 µmol/L), l’AUDC peut être prescrit d’emblée à la dose de 10 à 15 mg/kg/j et poursuivi sans interruption.

En revanche, dans les formes sévères (stades III et IV histologiques ou avec hyperbilirubinémie supérieure à 34 µmol/L) ou avec prurit, il convient de débuter le traitement par des doses de 200 mg/j avec le but d’atteindre la dose optimale de 1 g/j ou plus après le troisième mois, et en prenant soin de vérifier régulièrement les tests hépatiques, la bilirubinémie et, si possible, la concentration sérique des acides biliaires individuels.

A - ÉVOLUTION ET AUTRES CHOIX THÉRAPEUTIQUES :

Chez environ la moitié des malades, l’AUDC normalise complètement ou quasi complètement la biologie hépatique.

Dans 25 % des cas, elle est fortement améliorée (phosphatases alcalines inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale), transaminases normales ou faiblement élevées. Dans 25 % des cas environ, les malades ont peu ou pas d’amélioration.

Dans cette circonstance, une cause de résistance à l’AUDC doit être recherchée : mauvaise compliance au traitement.

La non-compliance étant écartée, il faut rechercher une maladie coeliaque associée, une sclérodermie et surtout l’existence d’un overlap syndrome associant à la fois hépatite auto-immune et CBP.

Le meilleur critère pour affirmer l’overlap est histologique.

L’existence d’une nécrose parcellaire modérée à sévère, d’autant qu’elle est associée à une élévation marquée des IgG et des transaminases, doit inciter à adjoindre au traitement par AUDC une thérapeutique adjuvante anti-inflammatoire ou immunosuppressive.

Le traitement que nous proposons dans ces cas est la prednisone ou la prednisolone à la dose de 15 mg/j pour une durée minimale de 6 mois.

Chez certains patients, la résistance est liée à une ductopénie sévère (plus de 75 % des espaces portes sont dépourvus de canaux biliaires).

Ces formes ne répondent ni à l’AUDC ni à l’association AUDC-corticoïdes, ou exceptionnellement.

Il faut souligner que les ductopénies sévères sont habituelles au cours des cirrhoses évoluées, mais peuvent se voir également en l’absence de fibrose sévère.

Enfin, chez certains patients, l’administration d’AUDC n’induit aucune modification de la circulation entérohépatique des acides biliaires et modifie peu ou pas les tests biologiques sans qu’il y ait d’explication actuellement claire. Un petit nombre de patients ont un prurit invalidant.

Chez ces patients, l’administration de rifampicine peut être recommandée (300 mg/j pendant 3 mois ou plus).

L’effet antiprurigineux pourrait être dû à la fois à la capacité de ce médicament de favoriser l’excrétion des acides biliaires par le rein et un effet immunosuppresseur et anti-inflammatoire proche de celui des corticostéroïdes.

Lorsque le prurit persiste, on peut proposer l’administration de cholestyramine dont l’efficacité est généralement modeste.

Un prurit invalidant est exceptionnellement une indication à la transplantation hépatique. Les médicaments immunosuppresseurs, azathioprine, corticostéroïdes, ciclosporine, méthotrexate et colchicine ne sont pas actuellement utilisés seuls dans la CBP.

Les associations AUDC et corticostéroïdes ou méthotrexate font actuellement l’objet d’une évaluation dans des essais cliniques.

B - PLACE DE LA TRANSPLANTATION HÉPATIQUE :

L’hypertension portale et les hémorragies digestives par hypertension portale obéissent aux mêmes règles thérapeutiques qu’au cours des autres maladies hépatiques, en l’absence d’hyperbilirubinémie. La transplantation hépatique est la seule option thérapeutique pour les malades ayant atteint le stade terminal de la CBP.

Ce stade terminal se définit par l’existence d’une cirrhose compliquée d’ascite, d’hypertension portale sévère et d’hyperbilirubinémie.

Une transplantation doit être envisagée lorsque deux de ces trois complications sont réunies. Une hyperbilirubinémie supérieure à 100 µmol ou croissante définit l’entrée dans la phase terminale de la maladie devant faire porter l’indication de la transplantation.

Si les indications sont correctement posées, la survie à 1 an dépasse actuellement 75 % dans la plupart des centres ; un taux de survie de 71 % a été rapporté dans une des plus grandes séries.

La plupart des décès se produisent dans les 3 premiers mois et ont pour cause soit le rejet, soit l’infection.

L’ostéodystrophie tend à s’aggraver au cours des 3 premiers mois après la transplantation, puis la perte osseuse s’arrête et la masse osseuse se restaure quasi normalement dans les 2 années suivantes.

Chez une grande proportion des patients, les anomalies telles qu’une élévation de la concentration des IgM ou du titre des AMA persistent, mais tendent à diminuer.

On admet qu’il existe une récidive de la maladie après transplantation ; cependant, cette récidive semble mineure, sans implication clinique majeure.

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