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Cancérologie
Chimiothérapies anticancéreuses (hormonothérapie incluse)
Cours de cancérologie
 

La spécificité de la plupart des médicaments anticancéreux est faible. Cela explique :

– leur toxicité importante comparée à celle des autres médicaments 

– leur maniement délicat et dangereux, la marge entre dose efficace et dose toxique étant souvent étroite.

Les effets toxiques aigus de la chimiothérapie sont les plus spectaculaires et sont généralement bien connus, mais les effets toxiques chroniques doivent également être considérés dans le choix d’une chimiothérapie, et dans ses modalités d’administration dès lors qu’une guérison est possible ou probable.

 

Les médicaments anticancéreux groupés sous le terme de chimiothérapie constituent un groupe hétérogène aux modes d’action complexes. Ils n’interagissent pas avec un système physiologique de l’organisme mais sont des poisons cellulaires. Cette action toxique s’exerce par interaction avec des protéines intracellulaires, ou avec les acides nucléiques composants du système génétique acide désoxyribonucléique (ADN) et acide ribonucléique (ARN).

Leur mode d’action est souvent complexe avec plusieurs sites d’interaction.

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Classification selon le mécanisme d’action :

MEDICAMENTS AYANT POUR CIBLE UNIQUE UNE ENZYME :

Certains médicaments (antimétabolites) ont pour cible unique une ou plusieurs enzymes intracellulaires impliquées dans la synthèse des bases nucléiques ou dans le fonctionnement de la machinerie génétique.

Ces médicaments agissent par inhibition du site enzymatique ; ils n’agissent sur l’enzyme que pendant la durée de leur présence et ne laissent à distance que les conséquences du dysfonctionnement temporaire de l’enzyme.

Ils n’interviennent pas directement sur la structure du génome.

On peut concevoir selon l’analyse biochimique des réactions impliquées des potentialisations ou des détoxications en modifiant la nature ou la concentration des substrats ou co-substrats impliqués.

Les enzymes inhibées peuvent être nécessaires à la synthèse des bases (une seule ou une famille), mais peuvent aussi interagir avec des enzymes impliquées dans les modifications structurelles de l’ADN au moment de la duplication (topo-isomérases I et II).

MÉDICAMENTS AYANT POUR CIBLE LE GÉNOME :

D’autres médicaments appartenant à plusieurs classes ont pour cible la machinerie génétique elle même. Ils réagissent avec l’ADN, par des réactions covalentes (alkylants), avec parfois des réactions biphasiques (liens chimiques covalents réalisant un pont entre les deux brins de l’ADN : alkylants biphasiques) ; ou bien ils introduisent des liaisons covalentes multiples avec plusieurs motifs de la double hélice introduisant une modification structurale (une coudure) dans l’édifice macromoléculaire (intercalants).

D’autres médicaments provoquent des ruptures des brins d’ADN semblables à celles provoquées par la radiothérapie, peut-être par génération de radicaux libres lors des réactions intracellulaires provoquées par ces médicaments.

Toutes les réactions décrites sont des modifications biochimiques covalentes de l’ADN et peuvent être définitives si elles ne sont pas supprimées par les systèmes de réparation de l’ADN.

On conçoit qu’elles comportent un risque de mutation beaucoup plus grand (modifications définitives de l’ADN).

MÉDICAMENTS AGISSANT SUR L'APPAREIL MICROTUBULAIRE DE LA MITOSE :

Certains médicaments exercent un effet antimitotique par empoisonnement de l’appareil microtubulaire de la mitose ; ils sont classés en 3 familles (poisons du fuseau, épipodophyllotoxines, taxanes).

Beaucoup d’entre eux exercent cependant plusieurs types d’effets distincts, tous capables d’exercer un effet antimitotique ou cytotoxique. Par exemple les anthracyclines sont des médicaments intercalants, provoquent la génération de radicaux libres et sont des inhibiteurs de la topoisomérase II, enzyme nécessaire aux modifications structurales de l’ADN pendant la réplication.

Classification cinétique :

Les médicaments anticancéreux ont été classés en 3 groupes selon leurs effets différentiels sur la moelle hématopoïétique et sur un lymphome de la souris.

MÉDICAMENTS CYCLES-INDÉPENDANTS :

Ces médicaments sont toxiques, que la cellule soit ou non en cours de prolifération (nitrosourées, méchlorétamine).

MÉDICAMENTS CYCLES-DÉPENDANTS :

Ces médicaments ne sont actifs que sur les cellules en division, indépendamment de la phase du cycle cellulaire dans laquelle les cellules se trouvent.

Les médicaments de chimiothérapie des deux classes précédentes ont une courbe effet dose linéaire : la proportion de cellules tuées s’accroît de façon linéaire avec la dose délivrée.

MÉDICAMENTS PHASES-DÉPENDANTS :

Ces médicaments, parce qu’ils agissent sur une enzyme ou un système enzymatique précis, ne sont actifs qu’à certaines phases du cycle cellulaire.

Ce sont les antimétabolites et les poisons du fuseau.

Ils ont une courbe effet dose particulière : lors d’une administration en flash, l’effet augmente de façon linéaire avec la dose au début puis au-delà d’une certaine concentration un plateau est atteint.

Tous les sites enzymatiques sont alors occupés, et un effet supplémentaire ne peut pas être obtenu par un accroissement de la dose administrée.

Pour augmenter l’effet, il faut prolonger l’administration dans le temps : d’autres cellules entrent alors dans la phase du cycle sensible.

Cette prolongation de la durée d’administration du médicament entraîne une augmentation de leur efficacité et de leur toxicité.

Loi de la cinétique du premier ordre :

L’interaction entre le médicament anticancéreux et les cellules tumorales cibles est liée au hasard des interactions biochimiques.

La loi qui relie le pourcentage de cellules survivantes en fonction de la concentration est donc une exponentielle descendante.

Une certaine concentration de médicaments ne peut tuer qu’une certaine proportion de cellules.

Il existe obligatoirement une proportion de cellules échappant à l’action du médicament et la chimiothérapie ne peut jamais détruire la totalité des cellules. Lorsqu’un cancer est guéri par chimiothérapie seule il est donc nécessaire de postuler l’existence d’un mécanisme supplémentaire.

Médicaments anticancéreux :

Le catalogue présenté est basé uniquement sur les modes d’action.

Contrairement à d’autres classifications, il ne considère pas à part les antibiotiques (substances d’origine naturelle), puisque ces substances sont représentées dans plusieurs classes de mécanismes d’action différents.

La distinction substances naturelles substances synthétiques tend à devenir artificielle, et certains dérivés sont semisynthétiques.

ANTIMÉABOLITES :

Les antimétabolites sont des analogues structuraux de composés ayant un rôle clé dans le métabolisme cellulaire. Se substituant aux composants normaux, ils interfèrent avec la synthèse des bases nucléiques ou avec la synthèse protéique. Certains sont utilisés en clinique depuis plus de 40 ans.

1. Méthotrexate :

Le méthotrexate (Méthotrexate, Ledertrexate) inhibe la dihydrofolate réductase qui a pour rôle essentiel de maintenir le pool des folates intracellulaires sous la forme réduite de tétrahydrofolates, ces dernières servant au transport de groupements carbonés dans la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques.

Finalement, le méthotrexate inhibe donc la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques.

À ce titre, son action est, comme celle de tous les antimétabolites, phase dépendante, maximale en phase S, et il existe une relation dose effet. Le méthotrexate a la particularité de posséder un antidote, l’acide folinique, qui prévient la toxicité hématologique et digestive du méthotrexate en venant grossir le pool intracellulaire des folates réduits.

Le méthotrexate est généralement administré par voie intraveineuse, mais peut également être administré par voie intrathécale dans le traitement de certaines hémopathies malignes.

2. Fluoropyrimidines :

Les fluoropyrimidines sont des analogues structuraux de l’uracile. Le 5-fluorouracile (5FU), est le plus utilisé.

Le 5-fluoro-2’-déoxyuridine a un métabolisme hépatique prépondérant qui le rend intéressant en injection intra-artérielle hépatique, mais il n’a pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France.

Le 5FU est utilisé en perfusion intraveineuse.

Dans la cellule, le 5FU peut suivre 3 voies métaboliques différentes, expliquant que les fluoropyrimidines agissent à la fois sur l’ARN et sur l’ADN.

3. Cytarabine :

La cytarabine (Aracytine, Cytarbel) est un analogue de la déoxycytidine qui inhibe la DNA-polymérase-a, et donc la réplication de l’ADN. Comme les autres antimétabolites, c’est un agent phase dépendant.

4. 6-mercaptopurine et 6-thioguanine :

Ces deux antimétabolites, analogues des bases puriques, sont surtout utilisés en hématologie.

La 6-mercaptopurine (6-MP) est un analogue de l’hypoxanthine, et la 6-thioguanine (6-TG) un analogue de la guanine.

Tous deux inhibent la synthèse de novo des bases puriques.

5. Hydroxyurée :

L’hydroxyurée (ou hydroxycarbamine, Hydréa) est surtout utilisée dans le traitement des syndromes myéloprolifératifs, principalement la leucémie myéloïde chronique.

Elle est également parfois utilisée en tant que radio-sensibilisant dans le traitement de certaines tumeurs solides.

La ribonucléotide réductase est l’enzyme cible de l’hydroxyurée, responsable de la conversion des ribonu-cléotides diphosphates dans la forme déoxyribose correspondante.

L’hydroxyurée est donc surtout active sur les cellules en phase S, et la résistance à ce médicament est liée à une surexpression de la ribonucléotide réduc-tase, résultant d’une amplification génique ou d’une anomalie post-transcriptionnelle.

L’hydroxyurée est administrée oralement, à une dose de l’ordre de 20 à 30 mg/kg par jour, et est principalement éliminée par voie rénale.

Certaines interactions médicamenteuses peuvent être dangereuses, l’hydroxyurée augmentant l’anabolisme de la cytarabine et des fluoropyrimidines. L’hydroxyurée est tératogène, hématotoxique, peut être responsable de rashs cutanés, d’une hyperpigmentation, de nausées, vomissements, d’une anorexie, d’une élévation des transaminases et de la bilirubinémie.

6. Raltitrexed :

Le raltitrexed (Tomudex) est un antifolate inhibiteur spécifique de la tymidylate synthase.

Cette inhibition provoque une déplétion en d TTP, nécessaire à la réparation et à la synthèse de l’ADN.

Les mécanismes de résistance au Tomudex comprennent une diminution du transport cellulaire, une diminution de la poly-glutamation, et une surexpression de la thymidylate synthase.

Le Tomudex est utilisé en monothérapie dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques à la dose de 3 mg/m2 toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse de 15 minutes.

L’élimination du Tomudex est rénale. Son efficacité est voisine de celle de l’association 5FU/acide folinique, du moins en termes de réponses tumorales. Les toxicités principales du Tomudex sont la fatigue, l’anorexie, la diarrhée, la toxicité hématologique, et une élévation transitoire des transaminases.

7. Gemcitabine :

La gemcitabine (2’, 2’-difluorodéoxycytidine, Gemzar) est un analogue de la déoxycytidine.

Elle inhibe la synthèse de l’ADN. Par rapport à la cytarabine, la gemcitabine a un spectre d’activité plus large.

Elle est utilisée dans le traitement des cancers bronchiques, et des cancers du pancréas, mais semble également prometteuse pour d’autres types de tumeur.

Elle est généralement utilisée en perfusions intraveineuses de 30 minutes une fois par semaine, 3 semaines sur 4, à la dose de 1 000 mg/m2.

Ce médicament doit être d’abord phosphorylé par la déoxycytidine kinase. Une délétion de cette enzyme a donc pour conséquence une résistance à la gemcitabine.

La principale toxicité doselimitante de la gemcitabine est hématologique. Les autres toxicités sont une élévation des transaminases, des nausées et vomissements, une protéinurie modérée, une hématurie, des éruptions cutanées, un syndrome pseudogrippal, et un œdème périphérique.

Dyspnée, alopécie, somnolence, diarrhée, constipation, et mucites sont beaucoup plus rares. Des bronchospasmes ont été rapportés.

AGENTS ALKYLANTS:

Les agents alkylants interagissent directement avec l’ADN, par l’intermédiaire de réactions covalentes, avec parfois des réactions biphasiques. Même s’ils constituent une classe assez hétérogène, tous sont des composés électrophiles, introduisant dans les molécules avec lesquelles ils interagissent une molécule alkyle.

Ils sont cycle dépendants.

1. Moutardes :

* Méchlorétamine (ou chlorméthine, Caryolysine) : elle appartient à la famille des moutardes azotées. C’est le « M » du MOPP (méchlorétamine, oncovin, procarbazine, prednisone), la classique chimiothérapie de la maladie de Hodgkin.

* Busulfan (Misulban) : c’est un agent alkylant bifonctionnel qui a la particularité d’être bien absorbé après administration per os.

* Chlorambucil : ce composé (Chloraminophène) est lui aussi très bien absorbé par le tube digestif.

C’est le médicament le plus utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique, mais il est également souvent utilisé dans le traitement du cancer du sein.

* Melphalan (ou L-phénylalanine, Alkéran) : dérivé de la phénylalanine. Il a été initialement mis au point pour être capté préférentiellement par les tumeurs produisant de la mélanine, et qui utilisent donc activement la phénylalanine ou la tyrosine.

* Cyclophosphamide (Endoxan) : il doit être activé par le foie pour acquérir son pouvoir antitumoral. Cette première étape conduit à la formation de la 4-hydroxycyclophos-phamide.

Ce produit doit subir une deuxième transformation après passage transmembranaire, aboutissant à deux composés : le radical phosphoramide et l’acroléine, tous deux actifs.

L’acroléine sera éliminée par voie urinaire. Le cyclophosphamide est un des éléments majeurs du traite-ment du cancer du sein, également largement utilisé en hématologie.

* Ifosfamide (Holoxan) : c’est un agent très proche du cyclophosphamide, et qui doit subir le même type de transformation avant d’être actif. Il est beaucoup utilisé dans le traitement des sarcomes des tissus mous. Il semble moins hématotoxique que le cyclophosphamide, mais peut être responsable d’encéphalites.

* Dacarbazine (ou DTIC, Déticène) : elle a été synthétisée dans le but de mettre au point un nouvel antimétabolite, mais possède essentiellement des propriétés alkylantes. Elle est utilisée dans le traitement de la maladie de Hodgkin, du mélanome malin et des sarcomes des tissus mous.

* Hexaméthylène mélamine : ce composé (Hexastat), de structure originale, est habituellement rattaché au groupe des agents alkylants. Il est en particulier souvent utilisé dans le traitement du cancer de l’ovaire, et est administré per os.

* Thiotépa (Thiotépa) : puissant agent alkylant bipha-sique.

2. Nitrosourées :

Les nitrosourées ont en commun la même structure (ce sont des chloroéthylnitrosourées).

Ils sont cycle indépendants.

Le chef de file en est le CCNU. D’autres composés ont récemment été synthétisés, dans le but de diminuer la toxicité hématologique du CCNU ou d’en augmenter l’efficacité.

Les nitrosourées entraînent une déplétion en glutathion, inhibent la réparation de l’ADN, et altèrent la maturation de l’ARN. Leurs propriétés alkylantes sont les plus importantes.

Elles expliquent également leur haut pouvoir mutagène.

Du fait de leur grande liposolubilité, les nitrosourées passent la barrière hématoméningée, et peuvent être utilisées dans le traitement des tumeurs cérébrales.

Elles ont une certaine activité contre le mélanome, mais aussi les tumeurs digestives, le cancer bronchique et certaines hémopathies malignes.

La toxicité hématologique des nitrosourées est particulière car elle survient après une latence relativement longue.

* CCNU (ou lomustine, Bélustine) : surtout utilisé dans le traitement des tumeurs cérébrales (primitives ou métastatiques), et dans le traitement des formes évoluées de la maladie de Hodgkin.

Il est donné par voie orale. Sa principale toxicité est hématologique. Elle peut être prolongée, et dépend de la dose cumulée administrée. Une néphrotoxicité est également possible.

* BCNU (ou carmustine, BICNU) : composé très voisin, mais qui ne peut être administré qu’en perfusion intraveineuse. Il est utilisé en particulier en hématologie. Une toxicité pulmonaire (fibrose) est parfois rencontrée lors d’administrations prolongées, et une maladie veino-occlusive du foie après administration à très forte dose.

* Fotémustine (Muphoran) : elle semble intéressante pour le traitement des mélanomes malins évolués. Elle peut être administrée par voie intraveineuse ou intra-artérielle.

* Streptozotocine (Zanosar) : elle est plus hydrophile que les autres nitrosourées. Elle peut interférer avec la néoglucogenèse, et induire un diabète. La streptozotocine a une activité en clinique à l’encontre des tumeurs endocrines et carcinoïdes du pancréas. Elle doit être administrée par voie veineuse. Sa principale toxicité dose limitante est rénale, et non hématologique.

3. Sels de platine :

Les sels de platine ont une place majeure en clinique (cancers du testicule, cancers de l’ovaire, cancers bronchiques, cancers de la tête et du cou, etc.). Comme les autres agents alkylants, les sels de platine forment des liaisons covalentes au niveau de l’ADN.

Ils interagissent également avec l’ARN. Ils sont cycle dépendants.

* Cisplatine (Cisplatyl, Cisplatine) : chef de file de cette classe médicamenteuse. Il est administré par voie intraveineuse, ou par instillations locales (intrapéritonéales par exemple).

Il est fréquemment utilisé en tant que radio-sensibilisant. Ses toxicités, en particulier sa toxicité rénale en font un produit difficile à manier, et ont conduit au développement de nouveaux composés.

* Carboplatine (Paraplatine) : nouveau dérivé du platine, qui présente l’avantage d’être moins néphrotoxique.

* Dérivé 1.2-Diaminocyclohexane (DACH) : l’oxaliplatine possède une activité antitumorale sur des tumeurs habituellement résistantes au cisplatine.

Ce composé semble en fait appartenir à une famille distincte des autres sels de platines.

L’oxaliplatine est utilisé dans le traitement des cancers colorectaux métastasiques, le plus souvent en association avec le 5FU modulé par l’acide folinique, et à raison d’une injection intraveineuse toutes les 3 semaines.

Il est beaucoup moins néphrotoxique que le cisplatine.

Sa principale toxicité dose limitante est la neurotoxicité qui peut prendre 2 formes : dysesthésies des extrémités, débutant rapidement après la perfusion, et résolutives en quelques jours,et neuropathie périphérique,apparaissant avec la répétition des injections.

À noter également une certaine toxicité digestive (nausées,vomissements),alors que la toxicité hématologique est faible.

4. Mitomycine C :

Bien que la mitomycine (Amétycine) soit souvent rangée dans la classe des antibiotiques, ses propriétés alkylantes sont dominantes.

La mitomycine C provoque en effet une alkylation et des ponts au niveau de l’ADN, et une inhibition de sa synthèse.

Elle est surtout utilisée dans le traitement des tumeurs digestives.

Sa principale toxicité est hématologique.

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