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Hépatologie
Chimiothérapie des cancers du pancréas
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

En France, l’incidence du cancer du pancréas est estimée à 2 700 nouveaux cas par an.

Ce chiffre le place au quatrième rang de fréquence des cancers digestifs (derrière les cancers du côlon, de l’estomac et de l’oesophage).

Ce cancer est marqué par un pronostic extrêmement sombre puisque moins de 3 % des patients sont vivants à 3 ans et que la médiane de survie globale est de 3 mois.

Au moment de leur prise en charge, la majorité des patients atteints de cancer du pancréas ont une maladie localement avancée ou métastatique, empêchant toute chirurgie curative.

Chez ces patients, la chimiothérapie reste la seule alternative thérapeutique.

Les patients atteints de cancer du pancréas ont le plus souvent une altération de l’état général marquée et un indice de performance médiocre.

Ces patients fragilisés pourraient moins bien tolérer la chimiothérapie et être sujets à des complications de grades III et IV plus fréquemment que dans d’autres types de tumeur.

Ceci pourrait d’autant plus limiter le bénéfice de la chimiothérapie dans cette population et impose, en tout cas, qu’une fois l’indication de chimiothérapie retenue, le traitement débute dans les plus brefs délais.

Chimiothérapie des formes métastasées, Monochimiothérapie :

Les études consacrées à l’évaluation des monochimiothérapies sont nombreuses.

Parmi les drogues « classiques », la molécule la plus active semble être le 5-fluorouracile (5-FU) qui a été crédité initialement d’un taux de réponses objectives de 25 % environ.

Dans des études ultérieures, le taux de réponses était plus bas, compris entre 7 et 16 %, et les médianes de survie courtes, comprises entre 3,5 et 6 mois.

L’administration en perfusion continue ne semble pas augmenter l’activité du 5-FU.

L’adjonction de modificateurs du métabolisme du 5-FU n’a pas non plus démontré d’intérêt en termes de réponse tumorale : l’association 5-FU-acide folinique a donné respectivement 0 % et 7 % de réponses dans deux essais de phase II incluant en tout 62 patients. Cependant, Glimelius et al ont rapporté que cette association, combinée ou non au VP-16, malgré un faible taux de réponse, augmentait significativement le confort et la survie des patients ayant un cancer du pancréas.

La mitomycine C semblait intéressante avec 21 % de réponse parmi 53 patients.

Son usage est cependant limité par sa toxicité avec survenue d’une insuffisance médullaire progressive et risque de syndrome hémolytique et urémique.

Les nitroso-urées ont été également largement utilisées.

La streptozocine paraissait intéressante en raison de sa toxicité sur les cellules des îlots pancréatiques et les cellules canalaires.

Son activité est restée cependant décevante avec seulement 11 % de réponse au prix d’une toxicité notable incluant nausées, vomissements et néphropathie tubulaire. D’autres produits ont une activité marginale ; il s’agit de l’ifosfamide, de l’adriamycine et de l’épirubicine.

Le cisplatine initialement considéré comme inefficace a ensuite donné quelques réponses isolées ; sa réévaluation en monothérapie par l’Organisation Européenne de Recherche sur le Traitement du

Cancer (OERTC) a donné, avec des critères de jugement rigoureux, 17 % de réponse, ce qui en fait un des meilleurs produits à notre disposition.

De nombreux autres produits ont été testés et sont inefficaces.

Certaines nouvelles drogues apportent un espoir thérapeutique : le docétaxel, qui est un inhibiteur de la dépolymérisation des microtubules, a ainsi permis d’obtenir 20 % de réponse dans une étude de phase II très rigoureusement menée avec réévaluation de toutes les réponses par revue externe.

La gemcitabine, un nouvel antimétabolite, a obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis grâce à une étude de phase III incluant 126 patients et la comparant au 5-FU seul administré à faible dose en bolus intraveineux hebdomadaire.

À l’aide d’un score original, mais non validé, appréciant divers paramètres dont le poids et la consommation d’antalgiques, il a été montré que la gemcitabine était bien tolérée et que 24 % des patients avaient un « bénéfice clinique » contre 5 % dans le bras 5-FU seul.

La médiane de survie était discrètement augmentée : 5,65 versus 4 mois (p = 0,0025).

Le pourcentage de réponse n’était pas supérieur lors du traitement par gemcitabine.

Polychimiothérapies :

Les premiers essais d’association comprenaient deux drogues et utilisaient surtout le 5-FU en combinaison avec une nitroso-urée.

Les associations de 5-FU avec le BCNU, le méthyl-CCNU ou la mitomycine sont peu actives.

Les combinaisons associant trois drogues ont ensuite été testées.

Le protocole 5-FU, adriamycine, mitomycine C (FAM) a permis ainsi d’obtenir de 13 à 40 % de réponse, le protocole streptozocine, mitomycine C, 5-FU (SMF) de 14 à 43 %, le protocole 5-FU, adriamycine, cisplatine (FAP) 21 % et le FAM-streptozocine 15 %.

Des polychimiothérapies encore plus agressives ne se sont pas révélées plus efficaces : le 5-FU, adriamycine, méthotrexate (FAMTX) n’a donné que 16 % de réponse, et le 5-FU, ifosfamide, mitomycine C (FIM) 5 %.

De nombreuses études se sont révélées négatives et n’ont pas montré de supériorité des nouvelles polychimiothérapies par rapport au 5-FU seul ou par rapport à une autre polychimiothérapie.

Certaines polychimiothérapies telles que le FAM et le SMF ayant, lors des essais de phase II, suscité quelques espoirs d’amélioration de la survie des patients, n’ont pas confirmé leur efficacité lors d’essais de phase III randomisés.

Une étude randomisée sur 152 patients évaluant le 5-FU associé au méthyl-CCNU versus un traitement symptomatique seul n’a pas montré de bénéfice de survie en faveur du groupe chimiothérapie.

Les bons résultats de l’étude de Mallinson n’ont pas été confirmés par une étude plus récente.

L’étude de Kelsen n’a pas montré de supériorité de l’association relativement toxique de cisplatine, cytosine-arabinoside à de fortes doses de caféine par rapport au SMF.

Une étude récente a également montré que le traitement par l’épirubicine associée au 5-FU et à la mitomycine C n’était pas plus efficace que l’épirubicine seule. D’autres études étaient en faveur de l’abstention thérapeutique.

À tel point qu’en 1995, Lionetto et al concluaient, dans une revue de la littérature (27 études publiées de 1980 à 1993), à l’absence de traitement standard et à la nécessité d’études randomisées bien conduites avec, comme bras de référence, des soins palliatifs seuls.

Peu de temps après, Palmer et al donnaient un premier élément de réponse en publiant une étude portant sur 43 patients comparant une chimiothérapie de type FAM dans un bras et l’abstention thérapeutique dans l’autre bras.

La survie était significativement plus importante dans le bras traité (8 mois versus 3,5 mois).

Les patients traités par FAM avaient, en outre, une meilleure qualité de vie et une fréquence significativement moindre de dépressions, mais pour 30 % des patients, il n’y avait pas eu de preuve histologique de cancer.

Une autre étude a montré un bénéfice significatif de la chimiothérapie sur la survie (6 mois versus 2,5 mois) mais aussi sur la qualité de vie des patients (38 % versus 10 %) en employant un questionnaire de qualité de vie validé (EORTC-QLQ-C30), dans un essai randomisant 90 patients avec un bras chimiothérapie (5-FU et acide folinique +/- étoposide) et un bras soins palliatifs seuls.

Différentes combinaisons, utilisant principalement le 5-FU en perfusion continue selon différents schémas et le cisplatine, ont donné des taux de réponses corrects allant de 25 à 30 % : le 5-FU pouvait être donné de manière classique en perfusion continue de 5 jours tous les 28 jours, ou bien en perfusion prolongée à faible dose de plusieurs mois et combiné à des injections toutes les 3 semaines d’épirubicine et de cisplatine.

L’association 5-FU bolusacide folinique-cisplatine a donné des résultats voisins : 21 % de réponse chez 48 patients traités.

Le cisplatine associé à l’acide folinique et au 5-FU administré en perfusion de 2 jours tous les 15 jours selon le schéma rapporté par de Gramont, en association ou non avec l’hydroxyurée, a aussi montré une certaine efficacité.

Plusieurs essais de polychimiothérapies contenant de la gemcitabine sont en cours.

L’association 5-FU-acide folinique-gemcitabine a montré, dans une étude de phase II, des taux de survie à 1 an voisins de 33 %, avec un bénéfice clinique chez 42 % des patients, au prix d’une toxicité non négligeable.

Si l’intérêt de réaliser une chimiothérapie palliative semble donc aujourd’hui acquis, le choix du traitement à administrer reste, quant à lui, à discuter.

Autres méthodes de chimiothérapie :

D’autres méthodes de chimiothérapies moins conventionnelles ont été essayées ; il s’agit de chimiothérapies chronomodulées ou locorégionales.

Deux études de phase II ont testé l’intérêt d’une administration modulée dans le temps de la chimiothérapie.

L’une d’entre elles associait une chimiothérapie par fluorodésoxyuridine (FUDR) à une hormonothérapie par acétate de mégestrol chez 13 patients.

Aucune réponse n’a été observée.

Seize patients ont été traités par une perfusion de 5 jours de 5-FU à forte dose avec un pic de l’administration à 4 heures du matin ; trois patients ont eu une réponse (21 %) justifiant la poursuite des investigations.

En dehors des chimiothérapies systémiques, il a été tenté de traiter des cancers du pancréas avancés par chimiothérapie intra-artérielle. Un mélange de microsphères, de 5-FU et de mitoxantrone a été injecté dans le tronc coeliaque, puis les patients ont reçu de fortes doses de mitomycine C avant d’être réopérés.

Ce traitement a permis, chez les 15 patients traités, une résection de la tumeur primitive six fois, avec quatre réponses complètes et huit réponses partielles, mais il reste lourd et expérimental.

D’autres auteurs ont répété à trois reprises des cycles de chimiothérapie intracoeliaque d’une journée associant 5-FU-acide folinique-carboplatine et épirubicine, obtenant ainsi 30 % de réponses chez 36 patients.

Les chimiothérapies intrapéritonéales « adjuvantes » après résection de la tumeur pancréatique et curage ganglionnaire ne semblent pas améliorer la survie de manière significative et sont de mise en oeuvre difficile.

Une revue des résultats de ce type de traitement a été publiée récemment par l’équipe de Sugarbaker.

A - CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE :

Deux essais ont testé l’intérêt d’une chimiothérapie seule après résection potentiellement curative d’une tumeur du pancréas.

Dans le premier, la chimiothérapie utilisée était le FAM pendant une durée de 18 semaines, soit six cycles.

Cette étude a inclus 61 patients traités chirurgicalement pour un cancer du pancréas (n = 47) ou de l’ampoule de Vater (n = 14).

Il existait un bénéfice sur les survies à 1 et 2 ans mais celui-ci disparaissait à 5 ans avec seulement 4 % des patients vivants.

Le second essai est européen et comportait un plan factoriel incluant 530 patients traités par chirurgie seule, chimioradiothérapie, chimiothérapie seule par 5-FU + acide folinique ou la combinaison des deux.

Il existait une tendance favorable pour la chimiothérapie adjuvante (19,5 versus 13,5 mois, p = 0,003) et une action plutôt délétère de l’irradiation.

L’effet de cette chimiothérapie par 5-FU + acide folinique paraît suffisamment peu probant aux auteurs eux-mêmes pour qu’une nouvelle étude comparant chirurgie seule, chimiothérapie postopératoire par 5-FU + acide folinique, ou chimiothérapie par gemcitabine ait été initiée au sein du même groupe coopératif.

B - ASSOCIATION CHIMIORADIOTHÉRAPIE PALLIATIVE :

Six études randomisées ont évalué l’intérêt d’une chimioradiothérapie en situation palliative.

Les premiers essais de radiochimiothérapie du cancer du pancréas inextirpable remontent à 1965. Les tentatives de chimiothérapie et radiothérapie séquentielles dans les études de phase II initiales ont donné des résultats non négligeables en termes d’efficacité, au prix cependant d’une toxicité importante et d’un retentissement notable sur la qualité de vie des patients.

Cette méthode de traitement a donc été abandonnée.

Deux essais ont permis d’obtenir environ 50 et 30 % de réponse et des médianes de survie de 1 an ou plus, avec cependant une qualité de vie médiocre en raison d’une durée de traitement prolongée.

Le premier essai évaluait six cures de FAP suivies d’une radiochimiothérapie concomitante avec du 5-FU.

Le second, réalisé dans le cadre de l’EORTC, proposait trois cures de chimiothérapie avant la radiothérapie puis trois nouvelles cures en cas de bonne réponse et de bonne tolérance après la radiothérapie.

Le Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) a publié les résultats d’un essai évoquant l’efficacité de la radiochimiothérapie en split-course.

Les patients étaient répartis en trois groupes radiothérapie 60 Gy avec étalement classique seule, radiothérapie 60 Gy (split-course) et chimiothérapie par 5-FU, radiothérapie 40 Gy et chimiothérapie par 5-FU.

La médiane de survie était significativement inférieure dans le groupe traité par radiothérapie seule (24 semaines vs 49 et 36, respectivement).

Dans une autre étude du GITSG, ces résultats n’ont pas été améliorés par l’utilisation de l’adriamycine à la place du 5-FU.

Une autre étude coopérative américaine a rapporté les résultats préliminaires d’un traitement par association d’une radiothérapie pancréatique de 60 Gy à une radiothérapie hépatique prophylactique de 20 Gy et à une chimiothérapie par 5-FU.

La fréquence des métastases hépatiques a diminué, mais ce traitement a eu peu d’impact sur la médiane de survie et le pourcentage de progression locale.

L’association d’une chimiothérapie par 5-FU et méthotrexate avec une radiothérapie peropératoire a permis d’obtenir 32 % de survie à 1 an contre 0 % dans le groupe traité par radiothérapie peropératoire seule.

La constatation de réponses complètes dans différentes études : trois sur 25, six sur 35, et surtout l’allongement probable de la survie, avec jusqu’à 45 % de patients vivants à 1 an, sont des arguments pour continuer d’évaluer des protocoles de radiochimiothérapie en recherchant la combinaison et les modalités thérapeutiques optimales.

C - ASSOCIATION CHIMIORADIOTHÉRAPIE ADJUVANTE :

En situation néoadjuvante dans les formes localement avancées, la radiochimiothérapie a été utilisée chez 27 patients souffrant de cancers du pancréas qui ont reçu 50 Gy associés à 6 jours de perfusion continue de 5-FU et une injection de mitomycine C.

Une résection curative a pu ensuite être pratiquée chez 44 % des patients, et la survie actuarielle à 5 ans a été de 43 %.

Les résultats optimistes de cette série n’ont pas été confirmés par Jessup et al qui n’ont pu réséquer que deux patients parmi les 16 qui avaient reçu une association de 5-FU et de radiothérapie (au moins 45 Gy), la médiane de survie de l’ensemble du groupe ne dépassant pas 8 mois. Chez 39 patients ayant des tumeurs potentiellement résécables, un traitement encore plus intensif a été évalué.

Il s’agissait d’une radiochimiothérapie préopératoire (50 Gy et 5-FU en perfusion continue) puis d’une chirurgie avec radiothérapie peropératoire : 74 % des patients ont présenté une récidive et la médiane de survie a été de 19 mois, proche de celle des séries chirurgicales de référence.

Cependant, dans de telles études, on observe une proportion non négligeable de survivants à long terme : 19 % à 4 ans, avec des toxicités tout à fait acceptables, permettant un traitement ambulatoire.

Au début limitée à deux centres nordaméricains, l’utilisation de l’association radiochimiothérapie en situation néoadjuvante semble donc intéressante et les essais se multiplient.

En situation adjuvante, un essai du GITSG a comparé la chirurgie seule à la chirurgie suivie d’une association de radiothérapie de deux fois 20 Gy et 3 jours de 5-FU en bolus.

Les inclusions ont été arrêtées après seulement 43 patients car la médiane de survie du groupe traité était déjà supérieure à celle du groupe chirurgie seule (20 mois vs 11 mois, p < 0,05).

Ces résultats ont été validés par une deuxième étude portant sur 30 patients consécutifs traités avec la même radiochimiothérapie et retrouvant une médiane de survie similaire à celle observée dans le bras combiné de l’essai randomisé.

Ces études ont été vivement critiquées en raison de leur petit nombre de patients et de la survie médiocre du « bras chirurgie » dans l’étude de Kalser.

Une étude menée par 1’EORTC a été récemment publiée : 218 patients ont été inclus pour tester le même schéma thérapeutique.

La médiane de survie était de 24,5 mois dans le groupe traité versus 19 mois dans le groupe contrôle (p = 0,2) et les survies estimées à 2 ans étaient respectivement de 51 % et 41 %. Les auteurs concluent à un bénéfice minime du traitement adjuvant malgré sa bonne tolérance et ne recommandent donc pas cette association comme traitement standard.

D’autres modalités d’association radiochimiothérapie sont actuellement en cours d’évaluation : 5-FU en perfusion continue, gemcitabine...

Conclusion :

Bien que les résultats globaux soient assez décevants, la chimiothérapie systémique, seule ou en association avec la radiothérapie, a montré son intérêt dans le cancer du pancréas au stade métastatique ou localement avancé.

De nouveaux essais sont en cours pour apprécier l’intérêt des « nouvelles drogues » et optimiser les polychimiothérapies.

Les deux protocoles les plus utilisés en France sont l’association de 5-FU et de cisplatine et la gemcitabine.

De nouveaux outils d’appréciation de l’efficacité de la chimiothérapie semblent nécessaires pour ce type de tumeur, où la mesure du taux de réponse objective, bien qu’intéressante, doit au moins être associée à une évaluation rigoureuse de la qualité de vie des patients.

En dehors d’essais thérapeutiques, il n’existe pas actuellement d’indication à un traitement adjuvant, même si les résultats de la grande étude européenne permettent d’évoquer une petite efficacité de la chimiothérapie.

L’association radiochimiothérapie en situation néoadjuvante semble intéressante mais ne peut être réalisée que dans des centres spécialisés dans le cadre de protocoles.

L’utilisation de produit plus « radiosensibilisant » que le 5-FU, comme le cisplatine ou la gemcitabine, est à l’étude.

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