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Hépatologie
Traitements des cancers du pancréas
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Les cancers du pancréas restent un défi thérapeutique difficile pour le clinicien.

Leur incidence a augmenté durant les quatre dernières décennies ; plus souvent rencontrés chez l’homme, le sex-ratio est de 1 à 3 selon les pays.

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Avec 2 700 nouveaux cas par an en France, ils occupent par ordre de fréquence la quatrième place des cancers digestifs, après les cancers du côlon, de l’estomac et de l’oesophage.

Ces cancers se développent de façon silencieuse ; dans 80 % des cas, le diagnostic est fait tardivement à un stade dépassé où le traitement chirurgical ne peut plus être radical.

Leur pronostic demeure sombre avec une médiane de survie de 3 mois et un taux de survie à 5 ans de 1 à 4%.

Si beaucoup de facteurs de risques ont été évoqués, seuls ont été retenus : le tabac et les régimes pauvres en fibres, avec un risque relatif de deux à trois.

Le rôle favorisant du diabète est controversé ; une étude récente a suggéré une multiplication du risque par 20 en cas de pancréatite chronique.

Plus récemment, des altérations génétiques ont été mises en évidence (oncogènes, mutations de gènes suppresseurs de tumeur) : 3 % des cancers du pancréas pourraient être d’origine héréditaire.

L’absence de réelle population à risque ne permet pas la réalisation d’un dépistage précoce.

Données anatomopathologiques :

Environ 95 % des cancers du pancréas se développent à partir des cellules exocrines de la glande.

Le cancer du pancréas exocrine le plus fréquent est l’adénocarcinome ductulaire issu des canaux excréteurs (90 % des cas).

Sur le plan histologique, ces tumeurs canalaires se caractérisent par des glandes atypiques entourées d’un stroma fibreux.

Les tumeurs de l’ampoule de Vater et des voies biliaires histologiquement très proches doivent être étudiées séparément en raison de leur pronostic moins défavorable.

Plus rares sont les carcinomes anaplasiques à cellules géantes (5 %), les carcinomes adénosquameux, les adénocarcinomes mucineux ou colloïdes (2 %), les tumeurs malignes d’origine acinaire comme l’adénocarcinome à cellules acineuses observé chez l’homme jeune.

Un diagnostic histologique paraît essentiel pour différencier l’adénocarcinome de certaines tumeurs de pronostic et de traitement différents : les tumeurs cystopapillaires survenant chez la femme jeune avant 40 ans, les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses, les cystadénocarcinomes mucineux, les carcinomes neuroendocrines (18 %), les exceptionnelles tumeurs mésenchymateuses, les lymphomes non hodgkiniens, mais aussi des métastases (5 %).

Seule la prise en charge thérapeutique des adénocarcinomes ductulaires est envisagée en raison de leur plus grande prévalence par rapport aux autres tumeurs pancréatiques malignes.

La localisation au niveau de la tête est la plus fréquente (60 à 70 % des cas), l’atteinte corporéale se retrouve dans 13 à 15 % des cas, caudale dans 5 à 10% des cas et panglandulaire dans 10 à 20 % des cas.

L’extension tumorale se fait vers les tissus péripancréatiques avec envahissement périnerveux, périvasculaire et lymphatique.

La richesse et l’importance du réseau lymphatique pancréatique expliquent que la dissémination précède habituellement la diffusion hématogène.

Bilan d’extension et d’évaluation préthérapeutique :

La stratégie thérapeutique de l’adénocarcinome du pancréas dépend essentiellement de l’extension locorégionale de la tumeur : aux ganglions duodénopancréatiques et du hile hépatique, aux vaisseaux coeliomésentériques et aux organes de voisinage (duodénum, estomac).

Le seul espoir actuel de guérison reste l’exérèse complète qui n’est possible que dans 10 à 20 % des cas.

La réalisation d’un bilan préthérapeutique a pour but de déterminer le stade évolutif de la tumeur et son extension afin de sélectionner les patients susceptibles d’être opérés.

La découverte de métastases hépatiques ou péritonéales, d’un envahissement artériel (tronc coeliaque, artère hépatique, artère mésentérique supérieure), veineux (mésentéricoporte) ou ganglionnaire (ganglions paratumoraux N1 ou à distance N2), constituent des contre-indications absolues ou relatives à une chirurgie d’exérèse et justifient la réalisation d’examens complémentaires plus ou moins complexes ou invasifs.

Les critères contre-indiquant cette résection chirurgicale ne sont pas consensuels.

La valeur respective de chaque examen est variable et sa place dans la stratégie est difficile à préciser dans tous les cas.

L’attitude, en France, semble homogène entre gastroentérologues et chirurgiens digestifs malgré quelques différences selon les équipes.

Elle ne fait toujours pas l’objet d’un consensus.

La certitude diagnostique lorsque la chirurgie est récusée n’est encore recherchée que dans 39 à 47 % des cas.

Le cancer du pancréas est le plus souvent asymptomatique au stade précoce de son évolution ; l’apparition de signes cliniques traduit en général une tumeur déjà évoluée : 90 % de ces cancers sont diagnostiqués au moment de la survenue d’un ictère et/ou d’une douleur ; l’anorexie et l’amaigrissement sont constants.

C’est malheureusement à cette occasion que les examens complémentaires sont réalisés.

A - BIOLOGIE :

Un diabète d’installation récente est observé dans 15 à 20 % des cas.

L’élévation des enzymes pancréatiques est inconstante et non spécifique.

La cholestase n’est que la traduction de la compression de la voie biliaire principale.

Le dosage des marqueurs tumoraux, CA19-9 et antigène carcinoembryonnaire (ACE), dont l’élévation en cas de cancer est respectivement présente dans 80 et 28 % des cas, n’a aucune valeur diagnostique étant donné la faible valeur prédictive positive.

B - IMAGERIE :

De nombreux examens d’imagerie ont été évalués dans le cancer du pancréas.

La plupart d’entre eux participent au diagnostic et au bilan d’extension préthérapeutique.

Certains permettent un geste thérapeutique dans le même temps.

1- Échographie :

Elle reste toujours l’examen de première intention avec une sensibilité comprise entre 65 et 78 % pour le diagnostic de tumeur si sa taille est supérieure à 2 cm.

Au-dessous de cette taille, elle serait inférieure à 30 %.

Très dépendante de l’échogénicité du patient et du type de lésion, elle reste incomplète dans 20 % des cas.

Le diagnostic de malignité peut être fait sur des signes indirects telle une double dilatation des voies biliaire et pancréatique chez un malade ictérique, bien que le diagnostic différentiel avec une pancréatite chronique soit toujours difficile.

La sensibilité pour le diagnostic d’extension tumorale sur les vaisseaux est de 40 à 80 % ; elle est faible pour ce qui est de l’extension ganglionnaire : moins de 20 %, avec une spécificité de 50 à 80 %.

2- Tomodensitométrie abdominale :

En mode séquentiel, la tomodensitométrie a une meilleure sensibilité que l’échographie pour le diagnostic de masse pancréatique : 77 à 85 %.

La tumeur est généralement hypodense par rapport au parenchyme.

L’examen doit être réalisé après opacification du cadre duodénal avec injection intraveineuse de produit de contraste vasculaire.

L’opacification des vaisseaux péripancréatiques (angioscanner) améliore la sensibilité pour l’appréciation de l’envahissement vasculaire.

Les nouvelles acquisitions hélicoïdales ont amélioré nettement la qualité des informations : diagnostic de masse pancréatique et de malignité dans plus de 90 % des cas, précision de l’envahissement vasculaire supérieure à l’artériographie : 84 à 100 % avec une spécificité avoisinant 100 %.

Le diagnostic de métastases hépatiques et péritonéales est également facilité par cette technique, permettant d’abaisser entre 4 et 7 % le taux de lésions secondaires méconnues avant une éventuelle intervention.

Pour mettre en évidence l’envahissement ganglionnaire, la tomodensitométrie hélicoïdale est, en revanche, moins performante que l’échoendoscopie, en raison de faux positifs et de faux négatifs.

3- Échoendoscopie :

Elle est devenue en quelques années l’examen de référence dans le bilan d’extension locorégionale du cancer du pancréas.

Sa sensibilité diagnostique avoisine 95 %, quelle que soit la taille de la tumeur.

Le caractère malin de la lésion est plus difficile à apprécier (71 à 76 % des cas), la limite de cet examen étant sa faible précision pour différencier le cancer d’une pancréatite chronique focale ou d’une masse inflammatoire.

La réalisation d’une ponction-biopsie échoguidée permet souvent d’affirmer le diagnostic (85 % des cas) sur des microbiopsies ou grâce à des cytologies conventionnelles ou monocouches.

Des immunodétections sont utilisées pour orienter le diagnostic (MUC [mucine] 1, kératine).

La sensibilité de l’échoendoscopie vis-à-vis de l’envahissement vasculaire est d’environ 80 %.

Elle varie selon les critères retenus ; elle dépend de la taille de la lésion pouvant éloigner le transducteur des vaisseaux à examiner.

Elle paraît plus fiable pour analyser l’axe mésentéricoporte et la veine splénique que pour l’envahissement artériel ; sa spécificité varie entre 67 et 97 %.

L’interprétation de la perte de l’interface entre la tumeur et la paroi du vaisseau reste difficile, notamment au niveau du tronc porte.

Cet examen est, en revanche, le plus précis pour le diagnostic d’envahissement ganglionnaire : sensibilité de 44 à 72 %, spécificité de 70 à 80 %.

Enfin, la détection de métastases hépatiques est aisée au niveau du lobe gauche et la présence d’un épanchement péritonéal, même modéré, permet d’évoquer une carcinose et de la confirmer par ponction et étude cytologique.

4- Laparoscopie :

C’est l’examen le plus sensible pour le diagnostic de carcinose péritonéale : 93 à 97 %.

Elle met en évidence des métastases passées inaperçues dans 25 % des cas, modifiant la décision thérapeutique une fois sur trois chez des patients ayant une tumeur a priori résécable et modifiant la classification de l’Union internationale contre le cancer (UICC) chez 41 % des malades.

Elle peut être couplée à l’ultrasonographie, permettant le diagnostic d’envahissement ganglionnaire avec une sensibilité de 67 à 92 %.

L’échographie intraportale, plus invasive, est prônée par certaines équipes pour apprécier le degré d’envahissement vasculaire.

5- Imagerie par résonance magnétique (IRM) :

Des progrès récents dans la résolution spatiale, dans l’utilisation de produits de contraste magnétiques, la rapprochent de la tomodensitométrie hélicoïdale, en particulier pour l’extension rétropéritonéale et vasculaire : valeur prédictive de résécabilité de 80 %.

Elle semble par ailleurs utile pour la détection de petites tumeurs isodenses.

Son accessibilité limite encore son utilisation.

La wirsungo-IRM semble apporter des précisions utiles sur l’envahissement canalaire.

6- Tomographie d’émission de positrons (PET-scan) :

Elle reste encore très peu répandue en France. Reposant sur la détection des cellules tumorales par mise en évidence d’une exagération de la glycolyse à leur niveau, sa sensibilité serait supérieure aux autres techniques dans la détection des métastases, voire de la carcinose.

7- Cholangiopancréatographie par voie rétrograde endoscopique (CPRE) :

La réalisation de la CPRE à titre diagnostique a considérablement diminué au cours de ces dernières années.

Elle ne garde d’intérêt qu’en cas de doute sur la malignité.

L’existence d’une double sténose sur la voie biliaire principale et le canal de Wirsung reste pathognomonique.

La réalisation d’un brossage peut permettre une étude cytologique, mais des biopsies transpapillaires en améliorent la sensibilité (70 %) et la spécificité (100 %).

La CPRE n’a pas sa place dans le bilan d’extension.

En revanche, elle garde son intérêt en cas d’attitude d’emblée palliative avec mise en place de prothèses dans le même temps.

8- Artériographie coeliomésentérique :

Elle n’apporte des informations qu’en ce qui concerne l’envahissement vasculaire.

Sa sensibilité inférieure aux autres techniques d’imagerie et son caractère invasif la rendent inutile dans le bilan préthérapeutique.

Sa réalisation ne peut se concevoir qu’en préopératoire dans de rares cas particuliers.

C - STANDARDS. OPTIONS. RECOMMANDATIONS :

Certains examens d’imagerie sont maintenant retenus comme « standards » pour le diagnostic et/ou le bilan d’extension, d’autres comme des « options » en fonction de cas particuliers ou de possibilités techniques.

L’échographie abdominale percutanée est toujours l’examen à réaliser en première intention ; elle est retenue avec l’échoendoscopie comme standard pour le diagnostic.

Le scanner abdominal reste une option si l’échoendoscopie n’est pas réalisable.

La ponction-biopsie est souhaitable avant traitement, sauf si un geste chirurgical est envisagé en raison du risque de dissémination sur le trajet de ponction ; sa réalisation sous échoendoscopie semble diminuer ce risque.

En cas de tumeur non résécable, la biopsie est utile pour confirmer l’adénocarcinome avant tout traitement radio- et/ou chimiothérapique, mais aussi pour éliminer une tumeur d’autre origine, en particulier neuroendocrine pour laquelle le traitement est différent.

Pour le bilan préthérapeutique, la tomodensitométrie et l’échoendoscopie sont retenues comme standards pour apprécier l’extension et la résécabilité.

La laparoscopie est optionnelle.

La mise en oeuvre de ces examens doit être graduelle, du plus anodin au plus invasif.

L’attitude doit être remise en question dès qu’une contre-indication opératoire est retenue.

D - CLASSIFICATION :

La classification tumor, nodes, metastases (TNM) de l’UICC, en 1987, est la seule utilisée,selon le volume de la tumeur et la présence ou non de ganglions régionaux.

Ces critères correspondent aux facteurs pronostiques retenus dans le cancer du pancréas.

Stratégie thérapeutique :

Le seul espoir de traitement à visée curative dépend encore actuellement des possibilités de la résection tumorale.

A - TRAITEMENT CHIRURGICAL À VISÉE CURATIVE : EXÉRÈSES PANCRÉATIQUES

1- Techniques :

Pour les tumeurs localisées dans la tête du pancréas, la duodénopancréatectomie céphalique demeure toujours l’intervention de référence. Elle associe une résection duodénopancréatique et une cholécystectomie à une antrectomie ; mais nombre de modifications ou de variations techniques intervenues au cours des dernières années méritent d’être discutées.

– La conservation du pylore, proposée par Traverso, ne simplifie pas seulement la technique.

Elle a un indiscutable intérêt pour limiter les séquelles fonctionnelles de l’intervention et améliorer la qualité de vie des malades.

Elle ne paraît pas avoir d’influence délétère sur la mortalité ou la morbidité de l’intervention et ne semble pas avoir d’influence pronostique néfaste.

– Le choix du vecteur digestif pour assurer le drainage du canal pancréatique principal lors du temps de reconstruction digestive a été l’objet de nombreuses discussions.

Une tendance s’est faite jour au cours de la dernière décennie à préférer, à l’anastomose pancréatojéjunale, une anastomose pancréatogastrique.

Son avantage potentiel est de réduire le risque de fistule anastomotique.

Le travail prospectif contrôlé de Yeo et al a infirmé cette hypothèse et a démontré l’absence de bénéfice de l’anastomose pancréaticogastrique par rapport à l’anastomose pancréaticojéjunale.

Le caractère peu physiologique de cette dernière anastomose, qui engendre une insuffisance pancréatique marquée du fait de l’inactivation de la sécrétion enzymatique pancréatique en milieu acide, a récemment été confirmé .

– L’extension tumorale aux vaisseaux est une limite à l’exérèse chirurgicale.

Des pancréatectomies régionales, étendues aux veines et aux artères digestives, ont été proposées, améliorant le taux de résécabilité tumorale ; la mortalité et la morbidité de ces exérèses élargies sont supérieures aux interventions plus limitées et ne sont pas compensées par une amélioration du pronostic.

Elles ne doivent donc pas être pratiquées de principe.

Si l’envahissement artériel demeure toujours une contre-indication à la résection tumorale, du fait de l’importance de la mortalité et de la morbidité opératoires liée à ce geste, les résections isolées de la veine porte ou de la veine mésentérique supérieure sont réalisables sans accroître la mortalité et sans affecter la survie.

Après résection de l’axe mésentéricoportal, le rétablissement du flux sanguin se fait le plus souvent par une anastomose terminoterminale veinoveineuse ; ce n’est que lorsque la perte de substance vasculaire atteint 4 cm qu’il faut interposer un greffon prothétique ou jugulaire entre les deux extrémités veineuses ; cette résection est plus délicate lorsqu’elle intéresse le segment initial de la veine mésentérique supérieure où confluent ses racines veineuses.

Des facteurs prédictifs de l’envahissement vasculaire ont été étudiés, mais l’affirmation préopératoire de cette extension vasculaire peut être difficile et n’être établie qu’en cours d’intervention.

Il convient d’ailleurs de noter que l’envahissement de la paroi vasculaire n’est constaté histologiquement que dans 30 à 50 % des résections vasculaires effectuées.

– L’envahissement ganglionnaire a une incidence pronostique déterminante.

Les premiers relais ganglionnaires, au contact du pancréas et de la tumeur, sont enlevés avec la pièce opératoire ; l’envahissement des relais plus distaux, au niveau du tronc coeliaque ou de l’artère mésentérique supérieure, rend en revanche illusoire tout espoir de résection curative.

La fréquence de l’envahissement ganglionnaire augmente avec la taille de la tumeur : avoisinant 40 % lorsque le diamètre tumoral est inférieur à 2,5 cm, il atteint 60 % lorsque son diamètre excède ce chiffre.

Les études anatomiques ont mis en évidence la proximité entre les collecteurs lymphatiques pancréatiques et le canal thoracique et ont montré la précocité de l’envahissement lymphatique à ce niveau.

Lorsqu’une récidive ganglionnaire survient lors du suivi du malade, elle est exceptionnellement isolée ; elle s’accompagne dans près de 80 % des cas d’une atteinte hépatique, dans plus de la moité des cas d’une carcinose péritonéale, et/ou de métastases pulmonaires et dans un quart des cas, de métastases osseuses.

L’étendue à donner au curage ganglionnaire est donc discutée et un curage lymphatique extensif ne semble actuellement bénéfique que chez les patients ayant un envahissement ganglionnaire au moment de l’intervention.

Des survies à 5 ans après résection ont été rapportées en cas d’envahissement ganglionnaire ; la découverte d’adénopathies positives lors de la laparotomie ne constitue donc pas une contreindication à l’exérèse.

Plusieurs arguments sont avancés pour justifier cette attitude : la résection constitue le meilleur des traitements palliatifs ; l’envahissement ganglionnaire parfois suspecté lors du bilan préopératoire ne peut être affirmé qu’a posteriori lors du contrôle histologique et des survies prolongées sont toujours possibles.

2- Suites opératoires :

Il y a une indiscutable relation entre l’expérience de l’équipe en matière de pathologie pancréatique et la qualité des suites opératoires.

Celles-ci demeurent grevées d’une lourde morbidité, atteignant 25 à 40 % des cas.

La mortalité s’est considérablement réduite au cours de ces dernières années, variant de 0 à 10 %. Le taux de réinterventions est cependant faible.

Parmi toutes les complications potentielles, il faut citer :

– les complications septiques qui sont les plus fréquentes.

Leur fréquence atteint 14 à 35 %. Les abcès intra-abdominaux sont la plupart du temps traités avec succès par un drainage percutané placé sous contrôle échographique ou tomodensitométrique ;

– la fistule pancréatique est particulièrement redoutée.

Sa fréquence est en moyenne de 12 à 15 %, quel que soit le type d’anastomose pancréaticodigestive réalisé.

L’intubation de l’anastomose paraît diminuer la fréquence des fuites anastomotiques, mais ne met cependant pas à l’abri de cette complication.

Dans le travail prospectif non contrôlé de Roder et al, le taux de fistule dans le groupe d’anastomoses intubées (6,5 %) demeure supérieur au taux de fistule rapporté sans intubation dans la littérature.

Le traitement de cette fistule relève le plus souvent d’une prise en charge médicale.

La prévention de cette complication par l’administration de somatostatine ou de ses analogues n’est pas clairement établie.

Un travail prospectif récent de Yeo et al conclut à l’inefficacité de l’octréotide pour prévenir la survenue de cette complication et pour diminuer la morbidité générale de l’intervention ;

– la gastroplégie survient avec une fréquence de 10 %.

La conservation du pylore pourrait réduire la fréquence de la gastroplégie postopératoire, alors que l’extension du curage lymphatique aurait un effet délétère sur l’apparition de cette complication.

La stimulation de la motricité et de la vidange gastrique par l’érythromycine a été bien établie et peut être un traitement utile en cas de survenue de cette complication ;

– les hémorragies digestives ou intrapéritonéales surviennent dans 6 à 17 % des cas. Leur origine est généralement anastomotique gastrojéjunale.

La réintervention est nécessaire dans 50 à 75 % des cas, l’artériographie coeliomésentérique avec perfusion de vasopressine ou de somatostatine ne permettant qu’inconstamment l’arrêt du saignement.

La réalisation d’une vagotomie complémentaire lors de la résection tumorale ne diminue pas le risque hémorragique.

– d’autres complications générales (cardiaques, hépatiques, pleurales, etc) ou locales (pancréatite aiguë du pancréas restant, fistules digestives ou biliaires, etc) surviennent avec une fréquence variable, contribuant à élever la morbidité de l’intervention.

La totalisation de principe de la pancréatectomie, dont la morbidité et la mortalité postopératoires sont importantes, ne semble pas avoir de bénéfices pronostiques. Elle est uniquement justifiée :

– en cas de lésions multifocales ou diffuses (3 à 38 % des cas) ;

– lorsque l’examen anatomopathologique extemporané de la tranche de section pancréatique lors d’une exérèse segmentaire programmée révèle un envahissement tumoral ;

– éventuellement chez un sujet ayant déjà un diabète insulinodépendant.

3- Résultats :

Le taux de résécabilité des tumeurs pancréatiques céphaliques avoisine 20 % ; celui des tumeurs caudales ou corporéocaudales est moindre.

Les manifestations cliniques sont tardives pour ces tumeurs et l’évolution locale de la lésion au moment de la laparotomie rend plus aléatoire la réalisation d’une splénopancréatectomie gauche.

Les résultats de l’exérèse des adénocarcinomes du pancréas incitent à l’humilité tant ils sont décevants ; la résection tumorale devrait, selon Conlon et al, n’être considérée que comme le meilleur traitement palliatif.

La médiane de survie après résection varie de 12 à 18 mois.

Le taux de survie actuarielle à 5 ans après résection à visée curative atteint 20 à 25% ; il est très supérieur à celui de la survie directe, évalué à 5 ou 10%.

Parmi les facteurs pronostiques prédictifs de la survie, l’atteinte ganglionnaire semble déterminante, de même que le caractère complet de la résection.

D’autres facteurs influencent la survie, tels le volume tumoral, les envahissements vasculaires et périnerveux, l’indifférenciation cellulaire, l’aneuploïdie tumorale, la quantité de sang transfusé dans la période périopératoire.

B - TRAITEMENT CHIRURGICAL ET INSTRUMENTAL PALLIATIF :

Pour la plupart des malades, le traitement de la tumeur pancréatique n’est que palliatif et symptomatique.

– Le traitement de l’ictère néoplasique fait appel à la mise en place d’une prothèse biliaire par voie transhépatique ou endoscopique, ou à la dérivation biliaire chirurgicale.

La disparition rapide du prurit puis de l’ictère ne modifie pas la survie mais améliore le confort et la qualité de vie des malades.

En l’absence de sténose digestive, la voie endoscopique est le plus généralement choisie du fait de sa morbidité et de sa mortalité moindres.

La mise en place de prothèses biliaires à travers l’orifice papillaire est réalisée depuis 1980.

L’utilisation plus récente de prothèses métalliques a permis de diminuer les complications secondaires liées à l’obstruction, au déplacement ou à l’infection.

Plus récemment, le traitement palliatif par endoprothèse s’est étendu à l’obstruction duodénale lorsqu’il existe des symptômes d’obstruction digestive haute.

Les séries rapportées comportent encore un nombre trop limité de malades pour apprécier de façon objective les complications.

En cas de survie prolongée, l’avantage de ces traitements non chirurgicaux n’est pas parfaitement établi ; ils paraissent toutefois bien indiqués en cas de métastases péritonéales.

L’intérêt de la résection pancréatique palliative reste à prouver.

Lorsqu’elle est réalisée chirurgicalement, l’anastomose biliaire doit porter sur la voie biliaire principale et s’associer à une dérivation gastrique.

– L’obstruction duodénale survient chez 10 à 20 % des patients ayant une tumeur non résécable.

Une étude prospective contrôlée a confirmé l’intérêt, en cas de laparotomie, à réaliser, même en l’absence de sténose duodénale, une dérivation digestive en complément de la dérivation biliaire.

Les modalités techniques de cette gastroentéroanastomose sont discutées ; le siège précolique de l’anastomose réduit le risque d’envahissement secondaire par la tumeur au prix d’un fonctionnement moins physiologique que celui de l’anastomose transmésocolique, mieux tolérée.

La mise en place par voie endoscopique ou sous contrôle radiologique de prothèse métallique est une nouvelle option thérapeutique dont la place précise reste à déterminer.

– La prise en charge de la douleur est essentielle et indissociable des autres thérapeutiques.

Trente à 40 % des patients présentent des douleurs au moment du diagnostic ; la majorité d’entre eux s’en plaindront au cours de l’évolution.

Les antalgiques sont utilisés de façon graduelle en fonction de l’évaluation clinique ; le recours aux morphiniques est fréquent.

Une autre alternative est l’alcoolisation des nerfs splanchniques, soit par voie percutanée guidée par échographie ou par tomodensitométrie, soit sous échoendoscopie par voie transgastrique.

Cette technique permet une sédation douloureuse dans près de 80 % des cas, mais n’est pas dénuée de complications : une hypotension transitoire, des hématuries, des complications neurologiques, la survenue d’une incontinence urinaire ou anale ayant été décrites.

Lorsqu’une laparotomie exploratrice est indiquée, la réalisation d’une splanchnicectomie transhiatale est un geste techniquement simple qu’il faut toujours discuter ; elle complète utilement les dérivations bilio- et gastrodigestives réalisées.

La radiothérapie externe dans un but antalgique peut aussi être intéressante, mais son délai d’action est variable. La survie après simple laparotomie avoisine 3 mois et demi; elle atteint 8 à 9 mois environ lorsqu’une dérivation chirurgicale a été réalisée.

De tels résultats incitent évidemment à rechercher des traitements adjuvants ou néoadjuvants susceptibles de modifier ces résultats.

C - CHIMIOTHÉRAPIE :

Elle est palliative pour les formes métastatiques où le pronostic spontané est en moyenne de 2 à 3 mois si l’état général du patient le permet (selon l’Organisation mondiale de la santé, inférieur à 2 mois).

Trois études contrôlées comparant la chimiothérapie à un bras contrôle ne recevant que des soins palliatifs ont montré un bénéfice significatif sur la survie de l’ordre de 4 mois, avec une amélioration de la qualité de vie.

Pour les formes localement avancées où le pronostic spontané est de l’ordre de 6 à 8 mois, la chimiothérapie a pour but d’obtenir un contrôle local optimal et de prévenir l’évolution métastatique.

La chimiothérapie peut aussi être néoadjuvante ou adjuvante à la chirurgie.

La chimiorésistance de l’adénocarcinome est multifactorielle (gène MRD, glutathion-s-transférase) ; peu de drogues évaluées ces dernières années ont donné un taux de réponse objective supérieur à 15%, tant en mono- qu’en polychimiothérapie.

L’appréciation de cette réponse est souvent sous-estimée par l’importante réaction fibreuse desmoplastique entourant ces tumeurs.

Des études récentes ont toutefois souligné le bénéfice observé sur la symptomatologie douloureuse, l’état général et la qualité de vie.

1- Monochimiothérapies :

Elles sont peu actives.

Le 5-fluoro-uracile (5-FU) a été testé dans de nombreux essais et reste encore la chimiothérapie de référence.

La dose utilisée en monothérapie est comprise entre 400 et 500 mg/m2 de j1 à j5 en perfusions courtes, associée le plus souvent à l’acide folinique.

Le taux de réponse objective est compris entre 7 et 16 % et les médianes de survie sont courtes, comprises entre 3,5 et 6 mois.

La mitomycine C est la drogue paraissant la plus efficace après le 5-FU en monochimiothérapie, mais son utilisation est limitée par sa toxicité (survenue d’une insuffisance médullaire progressive, syndrome hémolytique et urémique, atteinte rénale).

Les nitroso-urées dont la streptozotocine ont été abandonnés en raison d’une toxicité importante, en particulier rénale, pour une réponse objective inférieure à 11 %.

D’autres produits se sont révélés plus marginaux parmi lesquels les anthracyclines, l’ifosfamide.

Les dérivés du platine sont en revanche, plus intéressants, avec 17 % de réponses objectives.

Le cisplatine est l’un des médicaments ayant la plus forte activité en monothérapie dans les cancers du pancréas mais au prix d’une plus forte toxicité (rénale).

Depuis 1990, de nouvelles drogues sont disponibles et ont fait l’objet de nombreuses études de phase II.

Parmi elles, seule la gemcitabine paraît avoir une efficacité, bien que le taux de réponse objective reste faible : 6 à 11 %.

Il s’agit d’un analogue nucléotidique (2’2’-difluorodésoxycytidine) proche de la cytosine arabinoside dont la toxicité essentiellement hématologique est faible (25 % de neutropénies, moins de 5 % d’arrêt de traitement pour toxicité).

Dans une étude de phase III la comparant au 5-FU seul, 24 % des patients ont eu un bénéfice clinique contre 5 % dans le bras 5-FU avec une médiane de survie discrètement augmentée.

Plusieurs essais ont confirmé son efficacité en première et deuxième ligne de traitement avec une supériorité par rapport au 5-FU.

Un algorithme de mesure du bénéfice clinique (douleur, état général) a permis de confirmer l’amélioration des symptômes fréquemment retrouvés chez les patients et surtout le fait qu’il existe une corrélation entre le bénéfice clinique et la survie globale.

L’administration optimale de la gemcitabine est en perfusion continue à la dose de 1 500 mg/m2 au rythme de 10 mg/m2/min, soit en 2 heures et 30 minutes, celle-ci permettant les meilleures réponses objectives : 16,6 %, et les meilleures survies à 1 an : 22%.

Ainsi, ces résultats palliatifs encourageants font maintenant de la gemcitabine une chimiothérapie de référence dans les cancers du pancréas localement avancés ou métastatiques.

2- Polychimiothérapies :

De très nombreuses études randomisées ont été réalisées, dont beaucoup comportaient du 5-FU.

Les comparaisons de ces associations entre elles et avec le 5-FU seul n’ont apporté que des résultats peu encourageants ou discordants.

L’analyse de la littérature est toutefois difficile en raison d’une grande disparité dans la sélection des patients selon les périodes.

L’association 5-FU/cisplatine est synergique et permet une amélioration de la réponse objective (16 %), une augmentation de la survie sans progression (19 % versus 6 % à 6 mois) et un doublement du taux de survie à 1 an.

La toxicité majorée par le cisplatine reste un écueil (43 % de grade 3-4) bien que celle-ci semble diminuée par l’association d’acide folinique au 5-FU.

Ces bons résultats semblent également s’accompagner d’une amélioration de la qualité de vie.

L’association 5-FU/gemcitabine synergique permet d’obtenir 17,5 % de réponse objective, un bénéfice clinique dans 45,5 % des cas, une médiane de survie de 9 mois.

La toxicité limitante est hématologique avec 22 % de neutropénie grade 3-4 et une alopécie constante.

La dose recommandée de gemcitabine est de 900 mg/m2/semaine en perfusion de 30 minutes associée à une perfusion continue de 5-FU à la dose de 200 mg/m2/j.

L’association gemcitabine/cisplatine a été étudiée dans trois études de phase II dont une randomisée la comparant à la gemcitabine en monothérapie.

Elle accroît significativement le taux de réponse (11 à 36 %), la survie sans progression pour une qualité de vie identique avec une toxicité majorée (19 % de neutropénies contre 11 % pour la gemcitabine seule) et une médiane de survie de 8 mois.

D’autres polychimiothérapies sont en cours d’évaluation : les essais d’association avec la gemcitabine sont nombreux : gemcitabine/oxaliplatine, gemcitabine/épirubicine, gemcitabine/ 5-FU/épiadriamycine/cisplatine, avec un taux de réponse allant jusqu’à 69 %.

De nouvelles drogues sont également à l’étude, seules ou en associations : le docétaxel qui, malgré sa toxicité hématologique, semble apporter un bénéfice clinique avec 6 à 17% de réponse objective.

L’irinotécan a permis d’obtenir 9 % de réponse objective avec une très bonne tolérance.

On peut considérer aujourd’hui deux schémas de chimiothérapie validés, gemcitabine et 5-FU/cisplatine, ayant démontré leur supériorité sur le 5-FU en monothérapie.

D - RADIOTHÉRAPIE :

Elle fait appel à des photons de très haute énergie ou à la neutronthérapie.

Elle a un effet palliatif dans 40 à 50 % des cas pour les douleurs et dans 20 à 30 % pour les complications obstructives.

Des doses élevées sont nécessaires (50 à 60 Gy), proches du seuil de tolérance de la région coeliopancréatique.

Peu d’études ont rapporté les résultats de la radiothérapie externe exclusive dans les cancers avancés du pancréas, résultats qui sont décevants.

E - TRAITEMENTS COMBINÉS ET ADJUVANTS :

1- Radiochimiothérapie palliative :

L’association synergique de la radiothérapie et de la chimiothérapie administrées de manière concomitante apporte un bénéfice en survie démontré dès les premières études.

Toutefois, le confort de survie des patients était médiocre avec une toxicité importante.

C’est en 1981 que le Gastrointestinal Tumor Study Group a publié les résultats d’un essai évoquant l’efficacité de la radiochimiothérapie en split-course avec du 5-FU.

La médiane de survie était significativement inférieure dans le groupe traité par radiothérapie seule, la survie globale était doublée dans le groupe radiothérapie 60 Gy (split-course) associée à la chimiothérapie par 5-FU.

Comparé à la polychimiothérapie, le traitement combiné est également supérieur en termes de survie.

On peut donc considérer la radiochimiothérapie comme un bon traitement palliatif pour les formes localement avancées.

Ces traitements utilisent à l’heure actuelle préférentiellement le 5-FU en continu à la dose de 250 mg/m2/j, 7 jours sur 7, associé à une radiothérapie de 60 Gy avec une toxicité acceptable.

La médiane de survie est de 12 mois avec 19 % de survivants à 2 ans. Des réponses complètes ont été observées dans certaines études.

Certains auteurs ont ainsi rapporté la possibilité de réséquer parfois des tumeurs jugées non résécables avant radiochimiothérapie.

Cette attitude reste toutefois à valider. De nouveaux traitements combinés sont en cours d’évaluation, utilisant le cisplatine, le Taxolt, la gemcitabine.

2- Traitements adjuvants :

La résection chirurgicale à visée curative n’est réalisée que chez 10 % des malades environ, avec une survie médiane de l’ordre de 12 mois.

Ce pronostic sombre, émaillé de fréquentes rechutes locales et métastatiques, a conduit à l’étude de traitements adjuvants.

La chimiothérapie adjuvante sans radiothérapie n’a pas d’intérêt étant donné les mauvais résultats rapportés.

La radiothérapie externe adjuvante et l’irradiation peropératoire n’ont pas fait l’objet d’étude contrôlée.

La délivrance d’une dose d’électrons de 15 à 20 Gy sur le lit d’exérèse en cours d’intervention améliore le contrôle local et la survie sans rechute.

La radiochimiothérapie adjuvante s’est révélée bénéfique dès les années 1980 en améliorant la survie après chirurgie : le 5-FU continu était combiné à la radiothérapie (20 Gy en deux séries).

Malgré un bénéfice retrouvé de façon irrégulière selon les études, elle offre un avantage certain en termes de contrôle local, plus modeste sur la survie.

Beaucoup de patients rechutent au niveau de la cavité péritonéale ou du foie.

La plupart des études ne comportent pas cependant de schéma thérapeutique optimal : l’utilisation du 5-FU doit se faire en continu, la radiothérapie (45 à 60 Gy) doit être administrée sans interruption en 5 à 6 semaines.

Un essai de l’European Study Group For Pancreatic

Cancer s’est terminé récemment et a testé, sur 380 patients, différentes combinaisons de radiochimiothérapie avec 5-FU/acide folinique après le geste opératoire, comparées à la chirurgie seule.

Le cisplatine peut être rajouté en bolus la première et la cinquième semaine de radiothérapie.

Des études sont en cours associant la gemcitabine au 5-FU en perfusion continue avec une radiothérapie de 50 Gy en 28 fractions.

La réalisation d’un traitement adjuvant postopératoire n’est pourtant pas toujours possible :

– en raison d’une altération de l’état général, près de 25 % des patients ne peuvent pas recevoir le traitement prévu ;

– du fait de la morbidité de la chirurgie imposant souvent un délai supérieur à 10 semaines pendant lequel les cellules tumorales peuvent proliférer.

Ces arguments plaident en faveur d’un traitement adjuvant préopératoire ou néoadjuvant :

– il permet de limiter le risque de dissémination peropératoire ;

– la radiothérapie est plus efficace sur des tissus intacts, bien oxygénés ;

– ce traitement permet d’éviter une exérèse inutile aux patients se révélant rapidement métastatiques (25 % des cas) ;

– enfin, il paraît possible d’observer dans certains cas la régression partielle d’une tumeur non opérable, la rendant secondairement résécable (down-staging).

Plusieurs études de phase II ont apprécié la réalisation de ce traitement néoadjuvant.

Sa tolérance est bonne, il n’entraîne pas de morbidité compromettant l’indication chirurgicale et ne complique pas les suites opératoires.

Ce nouveau concept doit être confirmé en phase III, mais il est d’ores et déjà prometteur comme en témoigne l’expérience des séries nord-américaines dans lesquelles plusieurs schémas ont été utilisés : radiothérapie de 50 Gy en 28 fractions ou de 30 Gy en dix fractions et du 5-FU continu concomitant (300 mg/m2/j) ont permis une médiane de survie de 19 mois pour 41 patients opérés sur 91 inclus.

L’association de la radiothérapie au 5-FU et à la mitomycine s’est révélée aussi efficace avec un taux de survie à 2 ans de 42 %.

Quatorze pour cent des patients jugés non résécables ont pu bénéficier d’une exérèse curative à l’issue du traitement néoadjuvant.

Une étude plus récente évaluant l’administration d’un précurseur oral du 5-FU associé à la radiothérapie simultanée a retrouvé un taux de résécabilité de 16 % chez des patients jugés inopérables avant traitement.

La radiochimiothérapie néoadjuvante n’est pas encore à ce jour validée hors essai thérapeutique.

Elle présente par ailleurs une difficulté : la nécessité d’obtenir un diagnostic histologique avant traitement, par ponction cytologique ou biopsie transpariétale ou guidée sous échoendoscopie.

Le risque d’ensemencement impose que le trajet de ponction soit dans le champ d’irradiation.

L’irradiation hépatique prophylactique est abandonnée car toxique et inefficace.

Au total, il n’existe pas à l’heure actuelle de « standard » pour le traitement non chirurgical des cancers du pancréas.

La radiochimiothérapie des formes localement avancées semble améliorer la survie.

Dans les formes disséminées où la survie est brève, l’objectif principal est de préserver l’autonomie et le confort du patient.

En fonction de l’âge, de l’état général et de la demande du patient, une chimiothérapie peut être proposée.

En pratique, 2 mois suffisent pour apprécier la réponse et la tolérance.

Certains malades peuvent réellement tirer bénéfice du traitement : la qualité de vie est améliorée dans 36 % des cas dans l’étude de Glimelius, réalisée sur 90 malades, la médiane de survie étant de 6 mois contre 2 mois et demi.

Des essais thérapeutiques sont poursuivis afin de déterminer le meilleur schéma thérapeutique adjuvant de la chirurgie.

F - NOUVEAUX TRAITEMENTS. PERSPECTIVES D’AVENIR :

La connaissance de la biologie du cancer évolue et permet d’espérer de nouvelles approches thérapeutiques et de nouvelles cibles d’interventions.

1- Hormonothérapie :

Les recherches sur l’hormonothérapie dans les cancers exocrines du pancréas se fondent sur des études épidémiologiques qui ont montré une plus grande incidence chez l’homme surtout avant 50 ans, et sur la mise en évidence dans ces cancers de récepteurs aux oestrogènes, aux androgènes et à la progestérone.

L’utilisation du tamoxifène (antagoniste des oestrogènes) chez 80 patients semble augmenter la médiane de survie de 3 à 7 mois.

Toutefois, d’autres études sont discordantes.

Les analogues de la luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) semblent bénéfiques sur la survie.

Une étude prospective randomisée en double aveugle a comparé l’utilisation d’un inhibiteur des récepteurs androgéniques à un groupe placebo.

L’analyse des résultats met en évidence un gain de survie significatif : successivement de 88 % à 6 mois, de 50 % à 1 an et de 5 % dans le groupe contrôle.

Les hormones stéroïdes ne sont qu’en partie responsables dans la prolifération cellulaire maligne ; d’autres facteurs influent, comme l’insulin-like growth factor (IGF-1) et le growth inhibitor somatostatin.

La somatostatine est un tétradécapeptide possédant de nombreuses propriétés parmi lesquelles l’inhibition des sécrétions hormonales et de la prolifération cellulaire.

Son effet antiprolifératif est indirect en inhibant l’angiogenèse, l’activité hormonale et les facteurs de croissance (epidermal growth factor [EGF], IGF-1) mais aussi direct sur les cellules néoplasiques.

De nombreuses études ont montré l’efficacité de la somatostatine ou de ses analogues, seule ou associée au tamoxifène, à la chimiothérapie.

La somatostatine semble par ailleurs améliorer de façon synergique les réponses aux autres thérapeutiques.

2- Inhibiteurs de la farnésyl transférase :

Dans environ 90 % des adénocarcinomes ductulaires, l’oncogène K-ras est activé par mutation.

Cette mutation est déjà retrouvée dans les lésions précancéreuses et code pour une protéine intervenant dans les transmissions mitogéniques.

Celle-ci doit être fixée à la face interne de la membrane cytoplasmique et a besoin pour cela d’un groupement farnésyl.

L’utilisation d’inhibiteurs de la farnésylation peut donc empêcher la fixation de cette protéine à la membrane, la rendant ainsi inactive, ce que tendraient à prouver les premières études de phase I, avec une tolérance acceptable.

3- Inhibiteurs des métalloprotéinases :

Les cellules tumorales pancréatiques présentent une intense activité métalloprotéinase qui favorise leur diffusion au sein de la matrice extracellulaire.

Des inhibiteurs des métalloprotéinases ont ainsi été développés et ont fait l’objet d’essais cliniques de phases I, II et III.

Le marismatat a été récemment évalué dans une étude randomisée et comparé à la gemcitabine.

4- Inhibiteurs de l’angiogenèse :

Les facteurs angiogéniques jouent un rôle primordial dans la dissémination tumorale et surtout dans le processus métastatique.

Des essais cliniques sont en cours.

Leur utilisation en néoadjuvant afin de prévenir la dissémination tumorale semblerait la plus opportune.

5- Voies de recherche :

D’autres cibles sont d’ores et déjà à l’étude et semblent prometteuses.

– Les inhibiteurs du cycle cellulaire : l’activité antiproliférative du Mofarotène est en cours d’évaluation.

– La thérapie génique : l’utilisation de virus vecteurs permettrait d’augmenter l’expression de la protéine p21WAF-1, puissant inhibiteur du cycle cellulaire.

– L’immunothérapie par stimulation du système immunitaire vis-àvis des cellules cancéreuses ou par l’utilisation d’anticorps monoclonaux est encore à ses débuts.

G - ALGORITHME DÉCISIONNEL :

Les recommandations rapportées par la Fédération française de cancérologie digestive en 1999 tendent à subdiviser la démarche thérapeutique selon trois situations : tumeurs résécables, tumeurs non résécables non métastatiques et tumeurs métastatiques.

Mais la première étape consiste surtout à apprécier si le patient est opérable (état physiologique, antécédents, tares viscérales).

L’avis des anesthésistes-réanimateurs est en ce sens primordial.

Lorsque le patient est jugé opérable, un bilan d’extension et de résécabilité doit être réalisé.

L’utilité de la laparoscopie est discutée selon les équipes et certaines contre-indications à la résection ne sont pas consensuelles.

Une discussion pluridisciplinaire est pour cela toujours nécessaire avant tout geste chirurgical.

Les tumeurs résécables doivent bénéficier d’un traitement chirurgical seul ou d’une radiochimiothérapie néoadjuvante dans le cadre d’un protocole.

Les tumeurs non résécables non métastatiques doivent bénéficier, si l’état général du patient le permet, d’une radiochimiothérapie.

En cas de mauvais état général, un traitement par gemcitabine doit être discuté comme alternative au traitement symptomatique.

Les tumeurs métastatiques doivent bénéficier d’une chimiothérapie chaque fois que celle-ci est possible (gemcitabine ou 5-FU-cisplatine de façon préférentielle), l’amélioration de l’état général et de la qualité de vie en sont les objectifs principaux.

L’essai de nouvelles molécules ou associations ne se conçoit que dans le cadre de protocoles.

Conclusion :

Le cancer du pancréas reste donc un drame de pronostic sombre pouvant toucher n’importe quel adulte d’âge mûr.

La performance de l’imagerie est malheureusement tributaire de la précocité des symptômes.

Un bilan d’extension rigoureux est justifié afin de sélectionner les patients pouvant bénéficier d’une exérèse chirurgicale.

Le traitement doit toujours être conçu dans une optique pluridisciplinaire.

Des associations thérapeutiques comme la radiochimiothérapie palliative ou adjuvante laissent entrevoir une amélioration du contrôle local, voire de la survie, avec un effet bénéfique sur le confort de cette survie.

L’évaluation clinique de l’efficacité du traitement est un nouveau concept, ramenant le clinicien au lit du malade.

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