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Pneumologie
Cancers bronchiques à petites cellules
Cours de pneumologie
 


 

Épidémiologie :

A - Épidémiologie descriptive :

Le cancer bronchique à petites cellules (CBPC) représente 15 à 25 % de l’ensemble des carcinomes bronchiques observés en France, et serait responsable de 9 à 15 décès/100 000 habitants par an. En Europe,

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il représente 20 à 25 % des tumeurs pulmonaires, mais seulement 15 % d’entre elles au Japon.

Il représente à lui seul la quatrième cause de mortalité par cancer. Les femmes sont moins souvent atteintes par ce cancer, compte tenu de leur moindre tabagisme ; en France, la répartition inégale des sexes (6 hommes pour 1 femme) persiste mais le sex ratio tend à se rapprocher de 1 dans certains états des États-Unis où le tabagisme féminin continue d’augmenter alors que celui des hommes diminue. Le CBPC est plus fréquent que les autres types histologiques dans la tranche d’âge inférieure à 50 ans.

Cependant, il survient surtout après l’âge de 50 ans (en nombre absolu), avec un pic de fréquence pendant la 6e décennie.

B - Épidémiologie analytique :

Le tabagisme est le principal facteur exogène associé à la survenue du CBPC ; moins de 5 % des patients sont des non fumeurs.

La durée du tabagisme et le nombre de cigarettes quotidien sont des facteurs affectant le risque.

L’arrêt du tabagisme diminue le risque de survenue sans le supprimer. Le tabagisme passif augmente le risque de 1 à 3 selon les études.

Nous n’insisterons pas sur les autres facteurs de risque notamment professionnels qui sont communs à tous les types histologiques de cancers broncho-pulmonaires, mais simplement sur 2 facteurs qui semblent plus spécifiquement associés avec le CBPC : le bis-chlorométhyl-éther (utilisé notamment lors de la fabrication des résines échangeuses d’ions) induit des cancers bronchiques qui sont plus de 2 fois sur 3 de type à petites cellules ; le radon et ses dérivés, polluants gazeux et particulaires émis dans les mines d’uranium augmentent la survenue des carcinomes bronchiques : le risque relatif est beaucoup plus élevé pour le CBPC (33,5 contre 8,3 et 4,3 pour le cancer épidermoïde et l’adénocarcinome respectivement) ; la proportion de CBPC est encore plus forte parmi les patients de moins de 55 ans.

Anatomo-pathologie :

Les cancers à petites cellules sont des tumeurs neuro-endocrines malignes, caractérisées par : la présence de granules neurosécrétoires en microscopie électronique, une argyrophilie cytoplasmique dans 20 % des cas (Grimélius +), la coexpression immunohistochimique d’une différenciation neuro-endocrine et épithéliale, l’association à des syndromes paranéoplasiques.

A - Macroscopie :

Sur le plan macroscopique, il s’agit de tumeurs proximales extensives, classiquement de type médiastino-pulmonaire, ou très rarement d’un nodule périphérique. Le CBPC hilaire naît au niveau de la muqueuse des troncs bronchiques et, le plus souvent, des gros troncs bronchiques (2 fois sur 3).

Il s’étend rapidement le long des axes bronchiques de façon hilifuge, infiltrant les parois avec rétrécissement irrégulier des lumières et surtout de façon lymphophile vers les ganglions lobaires, hilaires et médiastinaux.

Cette extension ganglionnaire importante explique l’élargissement habituel des éperons et les aspects de compression extrinsèque observés lors de l’endoscopie, tandis que la diffusion à la surface de l’épithélium produit un aspect endoscopique de rétrécissement en cheminée de pipe.

La progression tumorale du CBPC périphérique est de type nodulaire ; la tumeur tend à combler les espaces alvéolaires en entraînant peu de lésion au niveau des septa.

Ce mode d’extension, ainsi que l’exiguïté du stroma pauvre en infiltrat inflammatoire expliquent l’absence de tissu cicatriciel après radiothérapie et chimiothérapie, si bien que dans certains cas le site primitif ne peut plus être identifié.

À la coupe, les masses tumorales sont friables, encéphaloïdes, témoins de la discrétion de la stroma-réaction conjonctive.

B - Étude microscopique :

La classification anatomo-pathologique des cancers bronchiques actuellement en vigueur dans le monde est celle de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) de 1981.

L’OMS décrit les CBPC comme des tumeurs faites de cellules de petite taille, très peu différenciées et en individualise 3 sous-types :

– le CBPC en grains d’avoine est composé de petites cellules monomorphes, à peine plus grandes qu’un lymphocyte, à cytoplasme très peu abondant ; la chromatine nucléaire est dense ou poussiéreuse, à nucléole petit ou indistinct ;

– le CBPC de type intermédiaire comporte les mêmes critères nucléaires que la forme en grains d’avoine, mais le cytoplasme est plus abondant, les cellules ont des contours polygonaux ou fusiformes ;

– le CBPC composite à grains d’avoine est constitué d’une prolifération à nette prédominance de cellules en grains d’avoine, accompagnée d’un contingent de cellules épidermoïdes ou glandulaires.

En fait, cette classification correspond plutôt à des différences morphologiques induites par des techniques de prélèvement différentes.

Lors des prélèvements chirurgicaux, les cellules sont mieux conservées et sont classées dans le type intermédiaire, alors qu’il existe plus de cellules en grains d’avoine sur un prélèvement par biopsie du fait d’artéfacts induits par l’écrasement et la nécrose cellulaire.

La corrélation entre l’aspect cytologique des frottis et le type histologique est élevée pour les CBPC ; ainsi les prélèvements cytologiques obtenus par brossage bronchique sont aussi fiables que ceux obtenus lors de biopsies bronchiques au cours de la fibroscopie.

Lorsque la tumeur est constituée de petites cellules tumorales d’aspect non caractéristique du CBPC typique, le diagnostic différentiel nécessite une étude immunohistochimique.

Le CBPC est surtout caractérisé en immunohistochimie par une différenciation neuro-endocrine.

Le marqueur le plus sensible et le plus spécifique est l’expression de molécules NCAM (Neural Cell Adhesion Molecules).

La chromogramine et la synaptophysine, constituants de la paroi du granule, sont très spécifiques.

La neurone spécifique enolase (NSE) est plus sensible mais beaucoup moins spécifique (positivité de 30 % pour les tumeurs non neuro-endocrines, notamment malpighiennes et glandulaires).

Étiopathogénie :

Oncogenèse et CBPC :

1- Oncongènes :

Il s’agit de gènes dominants exerçant un rôle positif sur la prolifération cellulaire (type myc et ras).

Ils dérivent de l’altération de proto-oncogènes, séquences génétiques constitutionnelles du génome cellulaire normal. Ils ont un effet phénotypique dominant vis-à-vis de l’autre allèle.

Leur transcription correspond à un gain de fonction par surproduction d’une protéine normale ou par production d’une protéine anormale à fonction pervertie.

Les proto-oncogènes de la famille myc produisent des protéines nucléaires phosphorylées impliquées dans la régulation du cycle cellulaire. C-myc code pour un facteur de transcription et peut induire l’apoptose (mort cellulaire) dans certaines conditions.

Dans les cancers bronchiques, on observe dans 18 % des cas une amplification du gène myc (plusieurs centaines de copies), entraînant une surproduction de la protéine correspondante.

Plus souvent (46 % des cas), il s’agit d’un mécanisme de surexpression du gène myc (augmentation de l’ARN messager et non de l’ADN).

Le gène ras n’est pas muté dans les TNEP.

2- Anti-oncogènes :

Ce sont des gènes récessifs exerçant un contrôle négatif sur la prolifération et situés sur des bras chromosomiques fréquemment délétés dans les cancers (type p53 et Rb).

• Inactivation de p53 : p53 est un anti-oncogène impliqué dans la régulation du cycle cellulaire ; il bloque le passage de la phase G1 à la phase S, induisant ainsi l’apoptose lorsque la cellule présente une accumulation anormale d’altérations de son ADN.

L’altération du gène ou de la protéine p53 (17p13) est actuellement l’événement le plus fréquent retrouvé dans les cancers bronchiques, toutes histologies confondues.

Elle concerne 50 % des CBPC testés. Par ailleurs, la mutation du gène p53 serait un événement précoce au cours de l’oncogenèse des cancers bronchiques.

• L’inactivation de Rb, autre anti-oncogène situé sur le chromosome 13, région 13q14, empêche le contrôle négatif au point de restriction G1 et accélère le passage G1/S.

L’inactivation de Rb est un phénomène très fréquemment retrouvé au cours des CBPC (90 % des cas), et beaucoup plus rarement au cours du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC, 10 à 15 % des cas).

• Il existe des anti-oncogènes potentiels non encore identifiés sur le bras court du chromosome 3, presque constamment délétés dans le CBPC.

3- Facteurs de croissance :

Il existe d’une façon générale une surproduction ou une production inappropriée de facteurs de croissance dans les tissus néoplasiques.

De nombreux oncogènes codent soit pour des facteurs de croissance, soit pour leurs récepteurs, soit pour des enzymes associés à la transmission du signal mitotique.

Les lignées cellulaires de CBPC sécrètent de nombreux peptides in vitro.

In vivo, l’excrétion de ces peptides s’exprime sous la forme de syndromes paranéoplasiques.

Diagnostic :

A - Clinique :

L’expression clinique du CBPC est conditionnée par la rapidité de l’extension médiastinale et métastatique, jointe à la fréquence des syndromes paranéoplasiques.

Le délai moyen entre les premiers signes fonctionnels et le diagnostic est assez bref, inférieur à 2 mois.

La découverte de la maladie sur une radiographie systématique est rare (5 % des cas).

Les signes thoraciques lors du diagnostic sont communs avec les autres types histologiques de cancers pulmonaires.

Par ordre de fréquence, on retrouve la toux, l’infection révélatrice d’une obstruction bronchique, la douleur thoracique, l’hémoptysie, la dyspnée, l’épanchement pleural ; puis les signes témoignant plus spécifiquement de l’atteinte médiastinale ganglionnaire avec compression des différents éléments médiastinaux : sifflements intrathoraciques, paralysie récurrentielle gauche, syndrome cave supérieur, dysphagie, adénopathies sus-claviculaires (le CBPC est la cause la plus fréquente du syndrome cave supérieur).

Ces signes d’installation rapide sont évocateurs dans un contexte de tabagisme.

Les signes généraux (amaigrissement, asthénie) sont présents dans environ 50 % des cas lors du diagnostic initial de même que les métastases symptomatiques.

B - Radiographie :

La radiographie pulmonaire montre des opacités hilaires tumorales (irrégulières, spiculées) ou ganglionnaires (régulières) et des opacités parenchymateuses par trouble de la ventilation, ou pneumopathie, ou plus rarement d’origine tumorale.

Ces anomalies sont le plus souvent unilatérales et toujours asymétriques.

La radiographie peut être normale.

C - Syndromes paranéoplasiques :

Présents dans environ 15 à 20 % des cas de CBPC, ils sont majoritairement endocriniens et métaboliques, mais aussi neurologiques.

1- Syndromes endocriniens et métaboliques :

• Le syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (antidiuretic hormone) est presque exclusivement associé aux carcinomes à petites cellules, avec des taux sériques d’ADH anormaux dans 50 % des cas ; toutefois seulement 1 à 5 % des patients présentent des signes cliniques ou biologiques évocateurs : confusion, coma, crises comitiales associés à une hyponatrémie et à une augmentation de l’osmolalité urinaire.

• Le syndrome de Cushing paranéoplasique (1 à 5 % des cas de CBPC) est lié à la production dérégulée par les cellules tumorales d’ACTH (adreno-corticotrophic hormone) et de précurseurs de l’ACTH tels que la propiomélanocortine.

Ces peptides peuvent être dosés dans le sang des patients où ils sont en général à des taux plus élevés que dans la maladie de Cushing et surtout avec une grande prédominance de précurseurs de l’ACTH.

Le tableau clinique est beaucoup plus fruste, d’apparition rapide : les patients se présentent avec une asthénie, une amyotrophie récente avec perte de poids, ces signes étant non spécifiques dans un contexte tumoral ; l’obésité tronculaire, les vergetures et la « bosse de bison » sont généralement absents.

Les signes plus spécifiques sont la mélanodermie, l’alcalose métabolique difficile à corriger, ou encore l’hypertension artérielle, l’hyperglycémie et les oedèmes.

La sécrétion d’ACTH paranéoplasique est un critère de gravité dans le CBPC de par la fréquence et la sévérité des complications infectieuses opportunistes et aussi par une moindre réponse à la chimiothérapie.

• L’hypercalcémie paranéoplasique est plus rare et plus souvent associée aux carcinomes épidermoïdes.

2- Syndromes neurologiques :

Les syndromes paranéoplasiques neurologiques sont rares (2 % des cancers bronchiques) mais le plus souvent le fait de carcinomes à petites cellules, et sont en rapport avec une réaction auto-immune, fondée sur la réactivité croisée entre des épitopes de la tumeur et du tissu nerveux.

Le rôle pathogène d’anticorps dirigés contre différents antigènes du tissu nerveux et du CBPC est bien identifié dans le syndrome de Lambert-Eaton (pseudo-myasthénie) mais reste imprécis dans la majorité des autres affections neurologiques paranéoplasiques : syndrome anti-Hu (ou polyencéphalomyélites subaiguës), neuropathies gastro-intestinales paranéoplasiques, rétinopathie associée au cancer.

Les signes neurologiques peuvent précéder l’apparition de la tumeur ou sa rechute de plusieurs mois.

Ces signes sont indépendants du volume tumoral et la maladie neurologique évolue et se complique pour son propre compte.

L’hippocratisme digital est le plus souvent rencontré au cours des cancers non à petites cellules, le CBPC n’en est responsable que dans 5 % des cas.

D - Stratégie diagnostique :

Le CBPC ayant une présentation le plus souvent médiastino-hilaire, le diagnostic est le plus souvent réalisé par fibroscopie, plus rarement par médiastinoscopie et biopsie ganglionnaire périphérique.

Le diagnostic positif repose habituellement sur l’endoscopie bronchique avec biopsies multiples, associées aux prélèvements cytologiques (aspiration bronchique ou brossage).

Cette technique permet d’accéder au diagnostic de CBPC chez plus de 90 % des patients.

L’aspect macroscopique n’est pas spécifique : élargissement des éperons, muqueuse irrégulière et infiltrée.

Un bourgeon unique est rarement observé en cas de CBPC.

Ailleurs, le diagnostic reposera sur la répétition de l’endoscopie bronchique, sur un prélèvement obtenu par médiastinoscopie si la tomodensitométrie a montré une extension ganglionnaire accessible par cette technique, ou encore sur la ponction et la biopsie-exérèse d’une localisation métastatique accessible, notamment ganglionnaire.

L’ensemble du bilan d’extension initial permet de distinguer 2 stades cliniques de la maladie : les formes limitées au thorax (où la masse tumorale ne déborde pas les limites d’un hémithorax) et les formes disséminées (métastatiques d’emblée).

Cette classification en 2 groupes semble mieux adaptée au CBPC où la tumeur est le plus souvent volumineuse et inopérable et l’atteinte médiastinale ganglionnaire pratiquement constante, que la classification TNM (surtout destinée à l’estimation de l’extirpabilité des cancers non à petites cellules).

Le stade limité au thorax représente environ 30 % des cas au moment du diagnostic.

Il se définit par : une tumeur primitive limitée à un hémithorax, des adénopathies hilaires homolatérales, des adénopathies médiastinales homo- ou controlatérales ; des adénopathies sus-claviculaires homo- ou controlatérales.

Cela correspond à la notion de tissu tumoral pouvant être inclus dans un champ d’irradiation et il s’agit donc de tumeurs sans métastase extrathoracique, envahissant l’hémithorax (T1 à T4), le médiastin (N0 à N3), mais n’envahissant ni le poumon controlatéral ni la plèvre.

Cela correspondant aux sous-groupes I, II et IIIA de la stadification TNM.

La forme diffuse (au-delà de l’hémithorax) représente environ 70 % des cas et se définit par : des lésions hilaires ou pulmonaires controlatérales, des lésions métastatiques à distance du thorax, l’existence d’un épanchement pleural métastatique, une seule de ces conditions étant suffisante.

Cela correspond aux sous-groupes IIIB et IV de la stadification TNM.

Le pronostic et la stratégie thérapeutique diffèrent pour ces 2 groupes.

E - Bilan d’extension ou préthérapeutique :

Le bilan préthérapeutique comporte un examen clinique complet, avec pesée et estimation de la perte de poids, et évaluation de l’indice de Karnofsky (ou du performance status).

Sur le plan biologique : numération formule sanguine, ionogramme, clairance de la créatinine-vitesse de sédimentation, lactico-déshydrogénase, bilan hépatique, et NSE (neuron specific enolase) sont communément réalisés.

La tomodensitométrie thoracique, élément essentiel du bilan locorégional, permet de préciser le siège de la tumeur, son extension à la paroi, au médiastin, de visualiser des adénomégalies homolatérales ou controlatérales et de juger de l’envahissement des vaisseaux, en particulier de la veine cave supérieure.

La recherche de métastases est systématique, même en l’absence de signe clinique d’appel, par le scanner cérébral, l’échographie ou le scanner abdominal, la scintigraphie osseuse et la biopsie ostéomédullaire ou le myélogramme.

En pratique, en dehors d’essais thérapeutiques où le bilan d’extension doit être complet, les examens peuvent être interrompus à la première métastase découverte, le traitement étant alors de toute façon celui des formes disséminées.

Lors du bilan d’extension au moment du diagnostic, on retrouve 35 à 40 % de métastases osseuses, 20 à 30 % de localisations hépatiques, 20 à 25 % pour la moelle osseuse mais en fait beaucoup plus avec des techniques très sensibles (55 % avec immunomarquage sur biopsie médullaire couplée à l’IRM), 10 à 15 % pour la glande surrénale de même que pour le système nerveux central, puis viennent l’atteinte de la peau, des ganglions périphériques et de la plèvre de fréquence moindre.

Ces localisations métastatiques sont globalement sous-estimées par manque de sensibilité des moyens de détection utilisés, et le pourcentage de formes disséminées augmente progressivement avec le développement des techniques de détection (65 à 70 % actuellement selon les équipes).

Évolution :

La médiane de survie des patients non traités est de 4 à 6 semaines.

L’introduction de la chimiothérapie au début des années 1970 a amélioré le pronostic de la maladie, du moins à court terme, avec des médianes de survie s’établissant entre 7 et 17 mois selon l’extension de la maladie, les survies à long terme restant rares.

Le taux de survie global à 2 ans est de 5 à 10 %, et de 3 % à 5 ans.

Pronostic :

Le performance status ou index d’activité est le facteur pronostique le plus important de la survie ; il est en effet corrélé à la masse tumorale et au taux de LDH ; c’est un facteur de pronostic indépendant dans les formes disséminées.

Le stade d’extension initial : pour les formes localisées le taux de survie est respectivement à 2 et 5 ans de 13 et 4 %.

Pour les formes diffuses, il est de 4 et 2 %.

La médiane de survie est de 7 à 11 mois pour les formes diffuses et de 10 à 17,5 mois pour les formes localisées.

Plus récemment, il a été mis en évidence un pronostic plus sombre des formes limitées au thorax avec atteinte ganglionnaire médiastinale ou sus-claviculaire par rapport aux autres formes limitées, et l’on s’achemine à nouveau vers une classification plus précise, proche du TNM.

La réponse complète au traitement constitue également un facteur pronostique majeur.

Les autres facteurs sont d’importance moindre ; la NSE est plus élevée en cas de maladie disséminée qu’en cas de maladie localisée mais ne permet pas de prédire l’extension de la maladie.

Son augmentation transitoire constitue un facteur prédictif de la réponse à la chimiothérapie.

Traitement :

A - Principes :

Le CBPC est une maladie systémique avec peu de survivants après un traitement local ou locorégional seul [chirurgie et (ou) radiothérapie].

La chimiothérapie est donc l’élément thérapeutique dominant et augmente de façon significative la survie. L’attitude thérapeutique diffère en fonction de la forme localisée ou diffuse.

En cas de CBPC localisé, deux objectifs s’imposent : le contrôle local de la tumeur et le traitement des micrométastases.

L’association radio-chimiothérapie permet une amélioration modeste mais significative de la survie à 2 ans d’environ 5 à 6 % (de 16 à 20 %) et de 5,4 % à 3 ans par rapport à la chimiothérapie seule.

Cette association apporte un meilleur contrôle local (seul garant d’une réponse complète prolongée), et une action sur l’émergence de clones chimiorésistants apparaissant précocement après le début de la chimiothérapie.

Un autre intérêt du traitement combiné est l’existence d’une toxicité indépendante, et une meilleure protection du tissu dain.

Les formes disséminées de CBPC, les plus graves des tumeurs solides, ont un pronostic sombre.

La notion de dissémination, bien qu’elle soit un élément pronostique fondamental, est à relativiser ; de nombreuses formes dites localisées sont en fait disséminées avec de multiples micrométastases non détectées lors du bilan d’extension classique ; certaines formes métastatiques limitées à l’atteinte d’un site, osseux ou médullaire notamment, ont un pronostic proche des formes en apparence localisées.

La notion de dissémination, même très étendue, ne doit pas être une contre-indication à la chimiothérapie, mais les traitements locorégionaux (chirurgie et radiothérapie) n’ont plus aucune indication autre qu’exceptionnelle ou palliative.

B - Modalités thérapeutiques :

1- Chimiothérapie :

Le bénéfice obtenu par la chimiothérapie dans les CBPC repose sur l’emploi d’une polychimiothérapie associant 2 à 4 médicaments actifs en monothérapie, avec un taux de réponse objective d’au moins 20 % pour chacun des médicaments utilisé seul.

Douze substances ont été ainsi mises en évidence comme étant efficaces.

Parmi elles, on retrouve l’ifosfamide, le cisplatine (CDDP), le carboplatine pour lequel le taux de réponses chez des patients non prétraités peut atteindre 60 %, l’étoposide (VP16) qui peut être administrée per os avec 33 % de réponses complètes (dans les formes limitées), la vinorelbine, dérivé semi-synthétique de la 5’ norvinca-alcaloïde, et agissant par inhibition de la polymérisation de la tubuline pendant la mitose.

Actuellement, les associations comportant l’étoposide (75 à 100 mg/m2 trois jours consécutifs) et le cisplatine (100 mg/m2 un jour) sont les schémas de référence les plus couramment utilisés en association avec la radiothérapie compte tenu d’une synergie prouvée entre l’étoposide et les radiations, et entre l’étoposide et le cisplatine.

D’autres protocoles de chimiothérapie de première ligne incluant de nouveaux médicaments ont montré des résultats encourageants comme les associations CDDP/paclitaxel, ou CDDP/VP16/paclitaxel.

En seconde ligne, de nouveaux médicaments peuvent être étudiés dans le cadre de protocoles.

Il n’y a pas de différence entre les protocoles utilisant 3 ou 4 médicaments en terme d’efficacité.

En ce qui concerne le concept de dose-intensité, la sensibilité des CBPC à la chimiothérapie a conduit à se poser la question de l’intérêt d’une augmentation de l’intensité de la dose.

L’augmentation des doses initiales a augmenté la survie, ce qui montre l’importance du contrôle initial de la maladie et de l’obtention précoce d’une réponse complète.

Par contre, la chimiothérapie intensive tardive avec autogreffe de moelle augmente la médiane de survie sans récidive, mais n’a pas d’impact sur la survie en raison de l’existence de rechutes locales et d’une forte toxicité.

Le nombre de cures de polychimiothérapie se situe entre 4 et 6 selon les équipes, à intervalle de 3 à 4 semaines.

Parmi les perspectives thérapeutiques, de nouveaux médicaments actifs ont été identifiés : paclitaxel (Taxol), docétaxel (Taxotère), difluorodéoxycytidine (Gemcitabine) et CPT-11 (Irinotecan).

2- Radiothérapie :

Le CBPC est caractérisé par une importante radiosensibilité.

Le volume à traiter en radiothérapie thoracique externe correspond classiquement à l’ensemble du volume tumoral présent avant le début de la chimiothérapie avec une marge de 1,5 à 2 cm.

La dose totale optimale de radiothérapie à administrer est de l’ordre de 45 à 55 Gy, ce qui permet un bon contrôle local immédiat au prix d’une toxicité acceptable.

L’irradiation des creux sus-claviculaires et du hile controlatéral reste un sujet controversé actuellement.

Le scanner dosimétrique permet de mieux déterminer le volume à irradier avec une réduction de la toxicité pulmonaire.

Le fractionnement habituellement proposé délivre 2 Gy par fraction 5 fois/semaine, mais plusieurs études récentes suggèrent comme fractionnement optimal un bifractionnement quotidien qui permettrait une amélioration du contrôle local (au prix d’une plus importante toxicité immédiate).

L’administration de la dose quotidienne est alors faite en deux fois avec un délai de 6 à 8 heures, ce qui permet la réparation des radiolésions des tissus sains mais pas du tissu tumoral ; la seconde fraction permet de tuer un nouveau contingent tumoral.

Les métastases cérébrales sont fréquentes et surviennent à n’importe quel stade de la maladie : l’incidence est de 10 % lors du diagnostic et de 20 % durant le traitement.

L’irradiation cérébrale prophylactique consiste à irradier l’ensemble du cerveau avec une dose totale d’environ 30 Gy en 10 fractions.

Elle permet une diminution du taux de rechute cérébrale mais n’a pas d’impact significatif sur la survie pour l’instant.

Les patients susceptibles d’en tirer bénéfice sont ceux mis en rémission complète par le traitement systémique.

3- Chirurgie :

La majorité des CBPC considérés comme limités se présente avec une maladie localement évoluée, par envahissement ganglionnaire médiastinal homolatéral et (ou) controlatéral.

Néanmoins, quelques patients ont une petite tumeur et un envahissement ganglionnaire modéré (stades I et II TNM).

Chez ces patients, une exérèse chirurgicale peut être discutée.

La chirurgie seule ne peut en aucun cas apporter une guérison mais, dans les stades extrêmement limités, elle pourrait donner un meilleur contrôle local de la maladie sans limiter l’intensité des doses de chimiothérapie.

On ne sait pas si la meilleure survie de ces stades localisés avec résection complète suivie ou précédée de chimiothérapie est attribuable à la résection elle-même ou liée à un meilleur pronostic initial.

4- Autres thérapeutiques :

Les autres traitements hors chimiothérapie sont les facteurs de croissance hématopoïétiques et les anticoagulants, à l’étude pour l’optimisation de l’action de la chimiothérapie.

L’interféron a joue un rôle de régulation de la réponse immune du poumon en augmentant l’activité cytotoxique des macrophages et des lymphocytes (également à l’étude).

C - Indications :

Pour le traitement du CBPC localisé, la radiothérapie thoracique externe associée à la chimiothérapie apporte un gain de survie par rapport à la chimiothérapie seule, mais 80 % des patients présentent une rechute, le plus souvent dans les 2 premières années suivant la première manifestation de leur maladie.

En cas de rechute locale, une confirmation histologique est indispensable car il peut s’agir d’un cancer non à petites cellules dont la thérapeutique serait alors différente.

Une irradiation est possible si le patient n’en a pas bénéficié auparavant.

Si la rechute se fait à plus d’un an de la fin du traitement d’induction, la reprise de la même polychimiothérapie peut entraîner une réponse.

En cas de récidive précoce, il faut introduire d’autres familles cytostatiques que celles utilisées dans le protocole initial pour éviter les résistances croisées.

Le taux de réponses espéré est de 20 à 25 % avec une médiane de survie de 3 à 4 mois.

L’association étoposide et cisplatyl donne une assez bonne réponse en deuxième ligne si elle n’a pas été utilisée en première ligne.

Pour le traitement du CBPC diffus la polychimiothérapie est toujours retenue, avec comme risque majeur celui d’une toxicité hématologique compte tenu d’une atteinte médullaire osseuse quasi constante. En cas de non-réponse après 2 cures, une modification de traitement peut être proposée si l’état général le permet.

La chimiothérapie est sinon abandonnée.

En cas de réponse partielle, le même protocole est maintenu jusqu’à évidence de progression.

La radiothérapie est utile à titre symptomatique pour : des douleurs osseuses sur une métastase osseuse localisée, une localisation cérébrale, un syndrome cave supérieur ou encore un foie hyperalgique.

Enfin les soins palliatifs sont d’une extrême importance, puisqu’ils intéresseront 95 % des patients atteints de CBPC au terme de l’évolution de la maladie.

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