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Hématologie
Lymphomes de Burkitt
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Le lymphome de Burkitt est une entité de mieux en mieux caractérisée, tant sur le plan biologique que clinique.

Son association dans sa forme endémique africaine avec le virus d’Epstein-Barr (EBV) en fait un modèle de tumeur associée à un virus.

Néanmoins, le rôle, pourtant certain, de l’EBV dans la lymphomagenèse est encore difficile à comprendre au niveau moléculaire.

Le rôle de l’EBV semble en revanche mineur dans le cas des lymphomes de Burkitt observés dans des zones non endémiques et dans la population des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Malgré cette différence fondamentale, l’ensemble des lymphomes de Burkitt présente des caractéristiques communes qui en font une entité tant sur les plans anatomopathologique, biologique, cytogénétique que clinique.

Les progrès récents de la chimiothérapie ont fait de cette tumeur maligne particulièrement agressive une tumeur chimiocurable.

L’utilisation de la chimiothérapie, adaptée à la cinétique tumorale et au mode de dissémination de ce lymphome, permet maintenant d’obtenir la guérison de la grande majorité des enfants atteints de la maladie, au prix d’une toxicité encore élevée.

Le pronostic semble légèrement moins bon chez l’adulte, pour des raisons qui restent encore inconnues.

Épidémiologie :

La forme endémique africaine de lymphome de Burkitt a été le premier exemple de tumeur associée à un vecteur pathogène, en l’occurrence l’EBV.

C’est en 1958 que le chirurgien anglais Burkitt rapporta l’existence d’un lymphome de la mâchoire observé chez l’enfant, représentant à lui seul 50 % des tumeurs pédiatriques en Afrique équatoriale.

La répartition géographique de ce lymphome (restriction aux régions tropicales dépendantes d’un climat chaud et humide) suggérait fortement le rôle d’un agent infectieux dans sa physiopathologie.

Les zones géographiques où était observé ce lymphome correspondaient à celles de l’endémie palustre (Est africain et régions proches du niveau de la mer dans l’Ouest africain).

Dans un premier temps, Alexander Haddow supposa qu’il s’agissait du virus de la fièvre jaune, et ce n’est que bien plus tard et grâce à l’établissement de la première lignée cellulaire de lymphome de Burkitt, que l’EBV fut identifié.

Après caractérisation histologique et cytologique de la forme endémique du lymphome de Burkitt, des lymphomes présentant les mêmes caractéristiques morphologiques ont été observés chez des patients occidentaux.

À la différence des cas observés dans les zones endémiques africaines, ce lymphome est beaucoup plus rare en Occident (3 à 5 % des lymphomes) mais reste quand même le lymphome le plus fréquent de l’enfant (environ 40 à 50 % des lymphomes de l’enfant).

L’identification des anomalies chromosomiques impliquant de manière systématique l’oncogène c-myc, tant dans les lymphomes de Burkitt africains que dans les formes sporadiques occidentales, a confirmé que ces lymphomes appartenaient bien à la même entité.

Une des différences fondamentales entre les formes sporadique et endémique est la fréquence avec laquelle l’EBV est présent sous forme épisomique (et non intégré dans le génome) dans les cellules tumorales de lymphomes endémiques africains (80 à 90 %), alors qu’il n’est retrouvé que dans seulement 10 à 15 % des lymphomes occidentaux. Plus récemment a été rapportée une incidence anormalement élevée de lymphomes de Burkitt chez les patients infectés par le VIH.

Ces lymphomes ne sont pas associés à l’EBV (fréquence identique à celle des formes occidentales non VIH), et sont observés chez des patients ayant un taux de lymphocytes CD4+ qui n’est pas effondré.

Ils présentent en revanche les mêmes caractéristiques histologiques et cytologiques que les autres lymphomes de Burkitt, ainsi que des anomalies cytogénétiques impliquant c-myc.

Leur fréquence est particulièrement élevée car ils représentent environ 30 % des lymphomes chez le sujet infecté par le VIH, alors que la fréquence des lymphomes de Burkitt dans la population du même âge en Occident n’est que d’environ 2 à 3%.

Les progrès récents de la thérapie antirétrovirale semblent avoir, comme pour les autres types de lymphomes observés dans cette population, diminué l’incidence des lymphomes de Burkitt, peut-être dans une proportion moindre que pour les autres lymphomes liés à l’EBV (lymphomes cérébraux primitifs et immunoblastiques), qui apparaissent classiquement à un stade plus avancé de la maladie VIH.

Trois sous-groupes de lymphomes de Burkitt sont donc actuellement démembrés.

Cette entité réelle repose néanmoins sur des caractéristiques communes oncogéniques, cytologiques et histologiques, alors que l’implication de l’EBV semble surtout restreinte à la forme endémique.

Outre les différences d’incidence de l’EBV, les remaniements chromosomiques entraînant une dérégulation de c-myc présentent des différences au niveau moléculaire selon le type de lymphome de Burkitt, bien que ces différences ne modifient pas l’événement essentiel que représente l’hyperexpression de c-myc.

Physiopathologie du lymphome de Burkitt :

A - C-MYC ET LYMPHOME DE BURKITT :

1- Rôle physiologique de c-myc :

Alors que l’oncogène c-myc a été l’un des premiers oncogènes reconnus en pathologie tumorale chez l’homme, toutes les fonctions de ce gène ne sont pas encore connues.

C-myc joue un rôle dans de nombreuses fonctions de régulation de l’homéostasie cellulaire, et est régulé physiologiquement tant au niveau transcriptionnel que post-transcriptionnel.

Les fonctions exactes de c-myc ne sont pas toutes encore élucidées, probablement du fait de nombreuses boucles de rétrocontrôle rendant difficile l’identification des événements primaires.

De plus, les effets de c-myc dépendent de son niveau d’expression et du contexte cellulaire dans lequel il est étudié.

Plusieurs fonctions de c-myc pouvant être impliquées dans la transformation ont été maintenant bien étudiées.

C-myc comporte un domaine N-terminal activateur, qui interagit avec le complexe de transcription de l’acide ribonucléique (ARN) polymérase, un domaine bHLH-leucine zipper qui sert à la dimérisation avec d’autres protéines, et un domaine C-terminal capable de se lier à une séquence héxamérique de l’acide désoxyribonucléique (ADN) 5’-CACGTG-3’ (élément central E-box).

Un mécanisme important de régulation de c-myc tient à sa dimérisation avec Max, une autre protéine ayant un motif bHLH-leucine zipper. Les hétérodimères Myc/Max lient des séquences E-box et non canoniques de l’ADN activant la transcription. D’autres partenaires de Max sont connus (Mad, Mxi-1 (Mad2), Mnt).

Les complexes protéiques Max/Max, Max/Mad, Max/Mnt ont la capacité de lier les séquences E-box en réprimant la transcription, et ont donc un effet antagoniste sur le dimère Myc/Max.

La protéine Max ayant, à l’inverse de Myc, une demi-vie longue, c’est la quantité de Myc qui régule l’effet transcriptionnel du dimère.

Il a d’ailleurs été observé que les souris ayant un knock-out homozygote de mxi-1 développaient des lymphomes (souris déficientes en protéine Mxi-1), ce qui montre l’importance de la quantité d’hétérodimère Myc/Max par rapport aux autres hétérodimères impliquant Max dans la genèse de lymphomes.

Il a de plus été récemment étudié, comme pour d’autres facteurs transcriptionnels oncogéniques, la relation qu’il existe entre Myc/Max et la structure de la chromatine, par l’intermédiaire de l’acétylation ou désacétylation des histones.

Il a ainsi été montré que c-myc interagit avec des protéines (TRRAP) pouvant recruter GCN5, protéine ayant une activité histone acétyltransférase pouvant jouer un rôle dans l’activation de la transcription induite par c-Myc.

À l’inverse, Mad, Mxi-1 et Mnt interagissent avec des complexes répresseurs de la transcription ayant une activité histone désacétylase.

C-myc pourrait aussi avoir un rôle de répression de la transcription dans des lignées lymphoblastoïdes, en particulier sur LFA1 (codant une protéine impliquée dans l’adhésion cellulaire), ce qui pourrait avoir un rôle dans l’échappement de ces tumeurs au système immunitaire.

2- Dérégulation de c-myc et ses conséquences biologiques :

La découverte de translocations chromosomiques responsables de la dérégulation de c-myc et impliquant systématiquement la région q24 du chromosome 8 et, soit la région q32 du chromosome 14 (dans 80 % des cas), soit la région p11 du chromosome 2 (15 % des cas), soit la région q11 du chromosome 22 (5 % des cas) a rendu l’étude des gènes partenaires particulièrement importante dans la physiopathologie des lymphomes de Burkitt.

Il a ainsi été montré que dans la translocation t(8 ; 14)(q24 ; q32), en regard du loci de c-myc (situé en 8q24) se trouvait impliqué le locus des chaînes lourdes des immunoglobulines (situé en14q32).

Deux autres translocations chromosomiques minoritaires peuvent être observées.

Elles ont des conséquences moléculaires identiques à la translocation t(8 ; 14)(q24 ; q32) et impliquent, outre le locus de c-myc, celui de la chaîne légère kappa (situé en 2p11) ou de la chaîne légère lambda (situé en 22q11).

Ces translocations sont responsables de l’hyperexpression de c-myc dans les lymphomes de Burkitt, en juxtaposant la région codante de c-myc à des régions enhancers des gènes des immunoglobulines qui ont une fonction transactivatrice, sur des gènes situés jusqu’à une distance de 500 kb.

Du fait de l’activité physiologique de ces enhancers dans les lymphocytes B (impliqués dans la genèse des immunoglobulines), la résultante en est donc l’existence d’un taux très élevé de protéine c-myc dans les tumeurs présentant ces translocations.

Les points de cassure sur les chromosomes 8 et 14 sont différents, selon qu’il s’agit de lymphome de Burkitt sporadique ou endémique.

Dans les formes endémiques, le point de cassure sur le chromosome 8 se situe à distance (jusqu’à 100 kb) de la région 5’ de l’exon 1 de c-myc, et le point de cassure sur le chromosome 14 se situe dans la région IgH (jh).

Il a été montré que la construction d’un transgène fusionnant les régions codantes de c-myc sous la dépendance de l’enhancer Em IgH était responsable d’une expansion polyclonale de précurseurs lymphoïdes B, associée à un déficit de cellules B matures.

Les souris portant ce transgène exprimé spécifiquement dans les cellules lymphoïdes (du fait de l’enhancer Em IgH spécifiquement exprimé dans la lignée lymphoïde) développent dans 30 % des cas un lymphome durant leurs 100 premiers jours de vie.

Dans tous les cas, il s’agit d’une prolifération tumorale monoclonale, confirmant qu’un deuxième événement est nécessaire pour développer une tumeur dans le cadre de cette expansion polyclonale de cellules B immatures.

Dans le cas des formes sporadiques, ainsi que dans les formes associées au VIH, le point de cassure sur le chromosome 8 se situe entre les exons 1 et 2 de c-myc, et au niveau de la région sµ IgH.

Ce point de cassure conduit à la perte de l’exon 1 de c-myc, qui contient des séquences non transcrites qui régulent négativement la transcription.

Les séquences codantes de c-myc sont en revanche conservées (exons 2 et 3), mais sous la dépendance d’un promoteur alternatif situé au niveau de l’intron 1, les promoteurs habituels de c-myc (P1 et P2) n’étant pas classiquement conservés dans les formes sporadiques, à la différence des formes endémiques.

Dans les deux formes, peuvent exister des mutations dans l’exon 2, responsables de stabilisation de la protéine c-myc.

La mutation de la thréonine 58, classique dans les lymphomes de Burkitt, diminue la dégradation liée au protéosome de c-myc.

Les points de cassure sur le chromosome 14 suggèrent que les événements moléculaires observés dans les lymphomes endémiques et sporadiques surviendraient à des étapes différentes lors de la différenciation lymphoïde B.

Dans la forme endémique, le type de réarrangement suggère que celui-ci se produit lors de la recombinaison VDJ (prégerminatif), alors que dans les formes sporadiques, celui-ci surviendrait lors des mutations somatiques de la région IgH, signant le passage par le centre germinatif des cellules lymphoïdes B.

Cette observation pose la question du stade précis de différenciation cellulaire de la cellule normale dans laquelle la transformation se produit (cellule B immature ou du centre germinatif ganglionnaire).

Ce problème n’est pas encore résolu.

Dans le cas des formes impliquant les chromosomes 2 et 22, les points de cassure sont situés en 5’ de la région constante des gènes codant les chaînes j et k des immunoglobulines.

En ce qui concerne le locus de c-myc, le point de cassure se situe en 3’ de celui-ci.

Grâce aux nouvelles techniques de puces à ADN complémentaire, il a été possible d’étudier dans des fibroblastes humains les gènes dérégulés quand c-myc est hyperexprimé.

Sur les 6 416 gènes étudiés, 27 étaient très activés et 9 réprimés.

Ces nouvelles techniques vont ainsi permettre d’étudier précisément l’ensemble des anomalies de l’homéostasie cellulaire lors d’événements oncogéniques dans une cellule.

Le rôle de c-myc dans la régulation du cycle cellulaire est complexe.

Dans un modèle de knock-out de c-myc, ont été observés un allongement net de la durée des phases G1 et G2 du cycle, ainsi qu’une diminution nette des protéines kinases cycline D1/CDK4 et CDK6 ayant un effet promoteur sur le cycle cellulaire.

Cette prolifération anormale est aussi associée à un blocage de différenciation cellulaire, dans lequel c-myc joue aussi un rôle essentiel.

Dans un modèle de souris où c-myc est sous la dépendance d’un promoteur doxycycline-sensible, il a en effet été clairement observé que, lors de la répression de c-myc dans des tumeurs myéloïdes et lymphoïdes, survenaient un arrêt du cycle cellulaire, la différenciation des cellules tumorales et la régression des tumeurs.

C-myc joue aussi un rôle dans l’apoptose spontanée observée dans les lymphomes de Burkitt (aspect en « ciel étoilé »).

La régulation de l’apoptose dans les lymphomes de Burkitt n’est pas encore bien comprise, et pourrait être médiée par des voies P53-dépendantes (rôle de ARF montré dans les modèles murins transgéniques de c-myc) ou P53-indépendantes.

D’autres dérégulations de l’homéostasie cellulaire ont été associées à l’hyperexpression de c-myc, comme l’induction des télomérases pouvant jouer un rôle dans l’immortalisation cellulaire, ou la répression de LFA-1 jouant un rôle dans l’adhésion cellulaire et la reconnaissance cellulaire par le système immunitaire.

L’implication de c-myc dans les lymphomes de Burkitt semble être un événement systématique.

L’ensemble des études biologiques actuelles sur cet oncogène montre bien toutes les implications cellulaires qu’une hyperexpression de ce gène peut entraîner.

Il semble certain que l’hyperexpression isolée d’une protéine c-myc normale ne suffit pas à induire une tumeur maligne.

D’autres partenaires cellulaires semblent nécessaires pour conférer un phénotype malin aux précurseurs cellulaires tumoraux responsables des lymphomes de Burkitt.

3- Partenaires de c-myc pouvant jouer un rôle dans la genèse des lymphomes de Burkitt :

Jusqu’à présent ont été étudiés des gènes jouant un rôle dans l’homéostasie cellulaire, et plus particulièrement dans le cycle cellulaire et/ou l’apoptose, et pouvant avoir un effet coopérateur avec c-myc.

Il semble qu’à la différence de c-myc, il n’y ait pas d’anomalie systématiquement retrouvée concernant ces partenaires potentiels.

Cette constatation suggère que ces anomalies oncogéniques sont secondaires, et ne représentent pas une étape essentielle dans l’oncogenèse des lymphomes de Burkitt. Parmi les gènes suppresseurs de tumeur, P53 et P73 ont été étudiés.

Ces deux gènes jouent un rôle dans le cycle cellulaire et dans les mécanismes d’apoptose. Des anomalies (mutation pour la P53 et méthylation pour P73) ont été observées dans environ 30 à 40 % des tumeurs analysées.

Néanmoins, il n’a pas été observé d’anomalie touchant les deux allèles de P53, ce qui rend peu probable son implication majeure dans la genèse des lymphomes de Burkitt.

Il a toutefois été rapporté, dans des lignées de lymphomes de Burkitt, une hyperexpression de mdm2 qui pourrait se lier à la P53 et être responsable de son inactivation.

Le rôle de mdm2 dans les lymphomes de Burkitt, et son éventuelle coopération avec P53 restent à étudier.

L’étude du gène Bax, directement impliqué dans l’apoptose, a révélé des mutations responsables de la perte d’activité proapoptotique de la protéine correspondante dans un tiers des lignées testées.

Des gènes régulateurs du cycle cellulaire, impliqués dans l’oncogenèse lymphoïde B comme P15 et surtout P16 qui jouent un rôle direct dans la régulation de complexes protéiques régulateurs comportant les cyclines D1/CDK4 et CDK6, ont aussi été étudiés.

Des anomalies de méthylation de l’exon 1 de P16 ont ainsi été observées dans la majorité des lignées de lymphome de Burkitt analysées, et dans 40 % des échantillons de tumeurs humaines.

Il n’y a donc pas de partenaire de c-myc identifié actuellement et systématiquement présent, qui jouerait un rôle initiateur dans la lymphomagenèse des lymphomes de Burkitt.

En effet, si ce gène jouait un rôle essentiel en coopération avec c-myc dans l’apparition de la tumeur, son rôle devrait être identifié dans la majorité de ces lymphomes, ce qui n’est pas le cas de ceux étudiés à ce jour.

B - RÔLE DE L’EBV DANS LES LYMPHOMES DE BURKITT :

Le rôle de l’EBV dans les lymphomes de Burkitt a depuis toujours fait l’objet de nombreux travaux.

La découverte de ce virus est intimement liée à cette tumeur, puisque c’est grâce à une lignée de lymphomes de Burkitt que le virus a été isolé.

Le rôle de l’EBV est certainement majeur dans la forme endémique de la maladie (où il est présent dans plus de 90 % des cas), mais probablement pas dans la forme sporadique des pays occidentaux ou dans la population infectée par le VIH, car il n’est retrouvé que dans 30 à 40 % des lymphomes observés dans ces deux groupes de patients.

Dans tous les cas de lymphome de Burkitt où l’EBV est présent, celui-ci est sous forme épisomique et monoclonale (monoclonalité démontrée par l’étude des LTR (long terminal repeat), qui sont variables d’un virus à l’autre).

Le fait que le virus soit monoclonal confirme que l’infection survient donc au tout début de l’expansion de cellules du lymphome de Burkitt.

Le rôle potentiel de l’EBV dans l’oncogenèse des lymphomes de Burkitt se situe donc au stade initial du processus.

Par la suite ou de façon concomitante, vont se produire d’autres événements cellulaires responsables de l’apparition d’une tumeur maligne.

L’âge auquel survient l’infection EBV pourrait être capital dans l’implication de celui-ci dans l’oncogenèse des lymphomes de Burkitt.

En effet, l’infection EBV survient très tôt dans la vie dans les régions où sévissent les formes endémiques, mais lors de l’adolescence ou chez l’adulte jeune dans les régions où sont observées les formes sporadiques.

Les patients infectés par le VIH chez lesquels apparaît un lymphome de Burkitt sont pratiquement tous infectés par l’EBV avec des charges virales importantes, alors que leur lymphome n’est pas lié à l’EBV.

Ces observations suggèrent fortement des voies d’oncogenèse différentes selon que le contact est plus ou moins précoce dans la vie.

Une autre explication est que l’EBV ne produit pas les mêmes événements immunitaires chez les enfants et chez les adultes.

Un argument pour cette théorie est que les mononucléoses infectieuses sont exceptionnelles chez le jeune enfant, alors qu’elles sont observées chez l’adulte jeune.

Le rôle de l’EBV dans l’oncogenèse des lymphomes de Burkitt n’est pas encore clairement élucidé.

Une hypothèse avancée serait que l’EBV joue un rôle précoce dans l’expansion lymphoïde B, sans rôle clair sur la persistance du clone tumoral.

L’infection EBV entraînerait une expansion polyclonale de cellules B infectées exprimant un ensemble de protéines (nucléaires : EBNA 1, 2, 3A, 3B, 3C et LP ainsi que membranaires : LMP1, 2A et 2B) pouvant être responsables de transformation et surtout d’immortalisation.

La persistance de cellules infectées par l’EBV en grandes quantités pourrait être favorisée par l’immunosuppression chez des patients par ailleurs infectés par la malaria ou le VIH.

L’ensemble de ces facteurs pourrait ainsi favoriser l’apparition de réarrangements génomiques impliquant c-myc, et donc être responsable de l’apparition d’un lymphome de Burkitt.

L’EBV, par l’intermédiaire direct de la protéine BHRF-1, pourrait aussi avoir un rôle facilitateur dans la transformation induite par c-myc, en inhibant les voies d’apoptose induites par celui-ci sans interférer sur la prolifération cellulaire.

Une deuxième hypothèse tient compte de la latence EBV observée dans les lymphomes de Burkitt, où seules les protéines EBNA 1, RK-BARF0 et EBER-1 et -2 sont exprimées.

Aucune de ces protéines n’est responsable de transformation par elle-même. Il a été néanmoins montré que EBNA-1 peut induire des lymphomes dans des modèles de souris transgéniques.

Cette phase de latence de l’EBV entraîne, au niveau des cellules infectées, une diminution de l’expression de certaines molécules d’adhésion (LFA3 et HLA de classe I) pouvant être responsable de tolérance du système immunitaire vis-à-vis de cellules.

Ces deux hypothèses ne sont pas exclusives et pourraient expliquer dans un premier temps l’expansion clonale, puis la tolérance par le système immunitaire visà- vis du lymphome.

Formes histologiques :

Ce lymphome est considéré comme une entité pathologique de haut grade de malignité, désigné selon les classifications comme « lymphome indifférencié » par Rappaport en 1966, « lymphome de Burkitt » dans la classification de Kiel en 1968, « lymphome à petites cellules non clivées de type Burkitt » dans la formulation internationale à usage clinique en 1981 et « lymphome de Burkitt » dans la classification REAL en 1994.

La dernière classification proposée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en 2001 différencie plusieurs sous-types de lymphome de Burkitt, comprenant une forme dite typique, le lymphome de Burkitt classique, et deux formes variantes : le lymphome de Burkitt à différenciation plasmocytoïde et le lymphome de Burkitt atypique ou Burkitt-like.

A - CARACTÉRISTIQUES MORPHOLOGIQUES :

1- Lymphome de Burkitt classique :

Ce type de lymphome de Burkitt est le plus fréquent, surtout chez l’enfant.

Il est formé d’une prolifération cellulaire diffuse monotone, constituée d’éléments cellulaires lymphoïdes de taille moyenne, présentant un aspect souvent cohésif.

De nombreux macrophages réactionnels à corps tingibles sont retrouvés au sein de cette prolifération cellulaire, lui conférant un aspect en « ciel étoilé ».

Les cellules tumorales sont de taille moyenne avec un noyau arrondi ou ovalaire, à contour régulier, la chromatine apparaît réticulée avec plusieurs nucléoles de taille moyenne, localisée dans la partie centrale du noyau.

Le cytoplasme de ces cellules, moyennement abondant, apparaît basophile, avec parfois quelques vacuoles lipidiques visualisées plus aisément sur les empreintes cytologiques.

Cette prolifération cellulaire présente un index mitotique élevé.

Des images d’apoptose sont retrouvées le plus souvent au sein de cette prolifération cellulaire.

2- Formes variantes :

* Lymphome de Burkitt avec différenciation plasmocytoïde :

Cette forme variante est le plus souvent observée chez des patients immunodéprimés, mais peut se voir également chez des enfants.

Cette variante associe aux cellules de Burkitt typiques une composante à différenciation plasmocytoïde marquée, caractérisée par un noyau excentré présentant un nucléole central unique, avec un cytoplasme basophile et relativement abondant.

Une immunoglobuline intracytoplasmique monotypique est parfois retrouvée.

Dans certains cas, associée à ces aspects, on note l’existence, au niveau d’éléments cellulaires tumoraux, d’un pléomorphisme nucléaire touchant la forme et la taille.

* Lymphome de Burkitt atypique ou Burkitt-like :

Ce type de lymphome de Burkitt est observé surtout chez l’adulte.

Il se caractérise par la présence d’éléments cellulaires tumoraux atypiques, associée à une composante relativement importante d’éléments cellulaires présentant un grand pléomorphisme nucléaire intéressant la taille et la forme, avec présence de nucléoles proéminents.

L’activité mitotique reste très élevée au niveau de cette prolifération tumorale, et l’aspect en « ciel étoilé » y est parfois retrouvé.

B - CARACTÉRISTIQUES IMMUNOPHÉNOTYPIQUES :

Ces différents types de lymphomes de Burkitt présentent un profil immunophénotypique identique, avec une expression des antigènes associée aux cellules B (CD19, CD20, CD22, CD79a).

L’origine centrofolliculaire de ces cellules tumorales est confirmée par l’expression de CD10 et de Bcl6.

La molécule CD21 représentant un récepteur pour la fraction CD3d du complément, peut être exprimée de façon variable au sein de cette prolifération cellulaire.

Les cellules tumorales expriment une immunoglobuline (Ig)M membranaire avec restriction pour une chaîne légère au niveau des cellules de Burkitt classiques ; en revanche, au niveau des cellules avec différenciation plasmocytoïde, il est possible de retrouver une immunoglobuline intracytoplasmique monotypique.

Au sein de ces différentes variétés de lymphomes de Burkitt, près de 100 % des cellules expriment Ki67.

C - CARACTÉRISTIQUES CYTOGÉNÉTIQUES :

Les cellules tumorales montrent un réarrangement clonal des gènes codant les chaînes légère et lourde d’immunoglobuline.

La t(8 ; 14) est la plus communément retrouvée dans plus de 80 % des lymphomes de Burkitt, alors que les t(8 ; 22) et t(2 ; 8) ne sont retrouvées que dans une faible proportion de ces lymphomes.

Ces aspects morphologiques, ce profil phénotypique et ces anomalies cytogénétiques caractérisent le lymphome de Burkitt classique et les formes variantes, mais certains lymphomes malins non hodgkiniens diffus à grandes cellules B à cellules de taille moyenne, peuvent prendre des aspects morphologiques proches de ceux observés au niveau de ces lymphomes de Burkitt.

L’analyse immunophénotypique et cytogénétique permettra dans certains cas de les différencier des lymphomes de Burkitt.

En effet, ces lymphomes, bien qu’exprimant les antigènes associés aux cellules B (CD19, CD20, CD22, CD79a) n’expriment pas Bcl6 et plus rarement CD10 ; en revanche, ils expriment souvent Bcl2.

De plus, au sein de ces lymphoproliférations, Ki67 est exprimé dans moins de 90 % des cellules tumorales.

Ces lymphomes ne présentent pas toujours une t(8 ; 14) et lorsqu’elle est présente, elle s’accompagne d’un caryotype complexe comprenant de nombreuses autres anomalies associées.

Présentation clinique et bilan d’extension :

Les lymphomes de Burkitt peuvent envahir n’importe quel tissu, mais la présentation clinique reste dans la grande majorité des cas stéréotypée.

Il existe des différences cliniques nettes entre la forme endémique et la forme sporadique, indépendamment d’un diagnostic plus tardif en Afrique.

A - FORME ENDÉMIQUE :

La forme endémique est caractérisée chez le jeune enfant par sa présentation mandibulaire, alors qu’avec l’âge, les localisations abdominales deviennent plus fréquentes.

Dans une étude en Ouganda, 70 % des enfants de moins de 5 ans avaient une localisation mandibulaire, alors que celle-ci n’était présente que dans 25 % des cas après 14 ans.