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Hématologie
Lymphomes de Burkitt
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Le lymphome de Burkitt est une entité de mieux en mieux caractérisée, tant sur le plan biologique que clinique.

Son association dans sa forme endémique africaine avec le virus d’Epstein-Barr (EBV) en fait un modèle de tumeur associée à un virus.

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Néanmoins, le rôle, pourtant certain, de l’EBV dans la lymphomagenèse est encore difficile à comprendre au niveau moléculaire.

Le rôle de l’EBV semble en revanche mineur dans le cas des lymphomes de Burkitt observés dans des zones non endémiques et dans la population des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Malgré cette différence fondamentale, l’ensemble des lymphomes de Burkitt présente des caractéristiques communes qui en font une entité tant sur les plans anatomopathologique, biologique, cytogénétique que clinique.

Les progrès récents de la chimiothérapie ont fait de cette tumeur maligne particulièrement agressive une tumeur chimiocurable.

L’utilisation de la chimiothérapie, adaptée à la cinétique tumorale et au mode de dissémination de ce lymphome, permet maintenant d’obtenir la guérison de la grande majorité des enfants atteints de la maladie, au prix d’une toxicité encore élevée.

Le pronostic semble légèrement moins bon chez l’adulte, pour des raisons qui restent encore inconnues.

Épidémiologie :

La forme endémique africaine de lymphome de Burkitt a été le premier exemple de tumeur associée à un vecteur pathogène, en l’occurrence l’EBV.

C’est en 1958 que le chirurgien anglais Burkitt rapporta l’existence d’un lymphome de la mâchoire observé chez l’enfant, représentant à lui seul 50 % des tumeurs pédiatriques en Afrique équatoriale.

La répartition géographique de ce lymphome (restriction aux régions tropicales dépendantes d’un climat chaud et humide) suggérait fortement le rôle d’un agent infectieux dans sa physiopathologie.

Les zones géographiques où était observé ce lymphome correspondaient à celles de l’endémie palustre (Est africain et régions proches du niveau de la mer dans l’Ouest africain).

Dans un premier temps, Alexander Haddow supposa qu’il s’agissait du virus de la fièvre jaune, et ce n’est que bien plus tard et grâce à l’établissement de la première lignée cellulaire de lymphome de Burkitt, que l’EBV fut identifié.

Après caractérisation histologique et cytologique de la forme endémique du lymphome de Burkitt, des lymphomes présentant les mêmes caractéristiques morphologiques ont été observés chez des patients occidentaux.

À la différence des cas observés dans les zones endémiques africaines, ce lymphome est beaucoup plus rare en Occident (3 à 5 % des lymphomes) mais reste quand même le lymphome le plus fréquent de l’enfant (environ 40 à 50 % des lymphomes de l’enfant).

L’identification des anomalies chromosomiques impliquant de manière systématique l’oncogène c-myc, tant dans les lymphomes de Burkitt africains que dans les formes sporadiques occidentales, a confirmé que ces lymphomes appartenaient bien à la même entité.

Une des différences fondamentales entre les formes sporadique et endémique est la fréquence avec laquelle l’EBV est présent sous forme épisomique (et non intégré dans le génome) dans les cellules tumorales de lymphomes endémiques africains (80 à 90 %), alors qu’il n’est retrouvé que dans seulement 10 à 15 % des lymphomes occidentaux. Plus récemment a été rapportée une incidence anormalement élevée de lymphomes de Burkitt chez les patients infectés par le VIH.

Ces lymphomes ne sont pas associés à l’EBV (fréquence identique à celle des formes occidentales non VIH), et sont observés chez des patients ayant un taux de lymphocytes CD4+ qui n’est pas effondré.

Ils présentent en revanche les mêmes caractéristiques histologiques et cytologiques que les autres lymphomes de Burkitt, ainsi que des anomalies cytogénétiques impliquant c-myc.

Leur fréquence est particulièrement élevée car ils représentent environ 30 % des lymphomes chez le sujet infecté par le VIH, alors que la fréquence des lymphomes de Burkitt dans la population du même âge en Occident n’est que d’environ 2 à 3%.

Les progrès récents de la thérapie antirétrovirale semblent avoir, comme pour les autres types de lymphomes observés dans cette population, diminué l’incidence des lymphomes de Burkitt, peut-être dans une proportion moindre que pour les autres lymphomes liés à l’EBV (lymphomes cérébraux primitifs et immunoblastiques), qui apparaissent classiquement à un stade plus avancé de la maladie VIH.

Trois sous-groupes de lymphomes de Burkitt sont donc actuellement démembrés.

Cette entité réelle repose néanmoins sur des caractéristiques communes oncogéniques, cytologiques et histologiques, alors que l’implication de l’EBV semble surtout restreinte à la forme endémique.

Outre les différences d’incidence de l’EBV, les remaniements chromosomiques entraînant une dérégulation de c-myc présentent des différences au niveau moléculaire selon le type de lymphome de Burkitt, bien que ces différences ne modifient pas l’événement essentiel que représente l’hyperexpression de c-myc.

Physiopathologie du lymphome de Burkitt :

A - C-MYC ET LYMPHOME DE BURKITT :

1- Rôle physiologique de c-myc :

Alors que l’oncogène c-myc a été l’un des premiers oncogènes reconnus en pathologie tumorale chez l’homme, toutes les fonctions de ce gène ne sont pas encore connues.

C-myc joue un rôle dans de nombreuses fonctions de régulation de l’homéostasie cellulaire, et est régulé physiologiquement tant au niveau transcriptionnel que post-transcriptionnel.

Les fonctions exactes de c-myc ne sont pas toutes encore élucidées, probablement du fait de nombreuses boucles de rétrocontrôle rendant difficile l’identification des événements primaires.

De plus, les effets de c-myc dépendent de son niveau d’expression et du contexte cellulaire dans lequel il est étudié.

Plusieurs fonctions de c-myc pouvant être impliquées dans la transformation ont été maintenant bien étudiées.

C-myc comporte un domaine N-terminal activateur, qui interagit avec le complexe de transcription de l’acide ribonucléique (ARN) polymérase, un domaine bHLH-leucine zipper qui sert à la dimérisation avec d’autres protéines, et un domaine C-terminal capable de se lier à une séquence héxamérique de l’acide désoxyribonucléique (ADN) 5’-CACGTG-3’ (élément central E-box).

Un mécanisme important de régulation de c-myc tient à sa dimérisation avec Max, une autre protéine ayant un motif bHLH-leucine zipper. Les hétérodimères Myc/Max lient des séquences E-box et non canoniques de l’ADN activant la transcription. D’autres partenaires de Max sont connus (Mad, Mxi-1 (Mad2), Mnt).

Les complexes protéiques Max/Max, Max/Mad, Max/Mnt ont la capacité de lier les séquences E-box en réprimant la transcription, et ont donc un effet antagoniste sur le dimère Myc/Max.

La protéine Max ayant, à l’inverse de Myc, une demi-vie longue, c’est la quantité de Myc qui régule l’effet transcriptionnel du dimère.

Il a d’ailleurs été observé que les souris ayant un knock-out homozygote de mxi-1 développaient des lymphomes (souris déficientes en protéine Mxi-1), ce qui montre l’importance de la quantité d’hétérodimère Myc/Max par rapport aux autres hétérodimères impliquant Max dans la genèse de lymphomes.

Il a de plus été récemment étudié, comme pour d’autres facteurs transcriptionnels oncogéniques, la relation qu’il existe entre Myc/Max et la structure de la chromatine, par l’intermédiaire de l’acétylation ou désacétylation des histones.

Il a ainsi été montré que c-myc interagit avec des protéines (TRRAP) pouvant recruter GCN5, protéine ayant une activité histone acétyltransférase pouvant jouer un rôle dans l’activation de la transcription induite par c-Myc.

À l’inverse, Mad, Mxi-1 et Mnt interagissent avec des complexes répresseurs de la transcription ayant une activité histone désacétylase.

C-myc pourrait aussi avoir un rôle de répression de la transcription dans des lignées lymphoblastoïdes, en particulier sur LFA1 (codant une protéine impliquée dans l’adhésion cellulaire), ce qui pourrait avoir un rôle dans l’échappement de ces tumeurs au système immunitaire.

2- Dérégulation de c-myc et ses conséquences biologiques :

La découverte de translocations chromosomiques responsables de la dérégulation de c-myc et impliquant systématiquement la région q24 du chromosome 8 et, soit la région q32 du chromosome 14 (dans 80 % des cas), soit la région p11 du chromosome 2 (15 % des cas), soit la région q11 du chromosome 22 (5 % des cas) a rendu l’étude des gènes partenaires particulièrement importante dans la physiopathologie des lymphomes de Burkitt.

Il a ainsi été montré que dans la translocation t(8 ; 14)(q24 ; q32), en regard du loci de c-myc (situé en 8q24) se trouvait impliqué le locus des chaînes lourdes des immunoglobulines (situé en14q32).

Deux autres translocations chromosomiques minoritaires peuvent être observées.

Elles ont des conséquences moléculaires identiques à la translocation t(8 ; 14)(q24 ; q32) et impliquent, outre le locus de c-myc, celui de la chaîne légère kappa (situé en 2p11) ou de la chaîne légère lambda (situé en 22q11).

Ces translocations sont responsables de l’hyperexpression de c-myc dans les lymphomes de Burkitt, en juxtaposant la région codante de c-myc à des régions enhancers des gènes des immunoglobulines qui ont une fonction transactivatrice, sur des gènes situés jusqu’à une distance de 500 kb.

Du fait de l’activité physiologique de ces enhancers dans les lymphocytes B (impliqués dans la genèse des immunoglobulines), la résultante en est donc l’existence d’un taux très élevé de protéine c-myc dans les tumeurs présentant ces translocations.

Les points de cassure sur les chromosomes 8 et 14 sont différents, selon qu’il s’agit de lymphome de Burkitt sporadique ou endémique.

Dans les formes endémiques, le point de cassure sur le chromosome 8 se situe à distance (jusqu’à 100 kb) de la région 5’ de l’exon 1 de c-myc, et le point de cassure sur le chromosome 14 se situe dans la région IgH (jh).

Il a été montré que la construction d’un transgène fusionnant les régions codantes de c-myc sous la dépendance de l’enhancer Em IgH était responsable d’une expansion polyclonale de précurseurs lymphoïdes B, associée à un déficit de cellules B matures.

Les souris portant ce transgène exprimé spécifiquement dans les cellules lymphoïdes (du fait de l’enhancer Em IgH spécifiquement exprimé dans la lignée lymphoïde) développent dans 30 % des cas un lymphome durant leurs 100 premiers jours de vie.

Dans tous les cas, il s’agit d’une prolifération tumorale monoclonale, confirmant qu’un deuxième événement est nécessaire pour développer une tumeur dans le cadre de cette expansion polyclonale de cellules B immatures.

Dans le cas des formes sporadiques, ainsi que dans les formes associées au VIH, le point de cassure sur le chromosome 8 se situe entre les exons 1 et 2 de c-myc, et au niveau de la région sµ IgH.

Ce point de cassure conduit à la perte de l’exon 1 de c-myc, qui contient des séquences non transcrites qui régulent négativement la transcription.

Les séquences codantes de c-myc sont en revanche conservées (exons 2 et 3), mais sous la dépendance d’un promoteur alternatif situé au niveau de l’intron 1, les promoteurs habituels de c-myc (P1 et P2) n’étant pas classiquement conservés dans les formes sporadiques, à la différence des formes endémiques.

Dans les deux formes, peuvent exister des mutations dans l’exon 2, responsables de stabilisation de la protéine c-myc.

La mutation de la thréonine 58, classique dans les lymphomes de Burkitt, diminue la dégradation liée au protéosome de c-myc.

Les points de cassure sur le chromosome 14 suggèrent que les événements moléculaires observés dans les lymphomes endémiques et sporadiques surviendraient à des étapes différentes lors de la différenciation lymphoïde B.

Dans la forme endémique, le type de réarrangement suggère que celui-ci se produit lors de la recombinaison VDJ (prégerminatif), alors que dans les formes sporadiques, celui-ci surviendrait lors des mutations somatiques de la région IgH, signant le passage par le centre germinatif des cellules lymphoïdes B.

Cette observation pose la question du stade précis de différenciation cellulaire de la cellule normale dans laquelle la transformation se produit (cellule B immature ou du centre germinatif ganglionnaire).

Ce problème n’est pas encore résolu.

Dans le cas des formes impliquant les chromosomes 2 et 22, les points de cassure sont situés en 5’ de la région constante des gènes codant les chaînes j et k des immunoglobulines.

En ce qui concerne le locus de c-myc, le point de cassure se situe en 3’ de celui-ci.

Grâce aux nouvelles techniques de puces à ADN complémentaire, il a été possible d’étudier dans des fibroblastes humains les gènes dérégulés quand c-myc est hyperexprimé.

Sur les 6 416 gènes étudiés, 27 étaient très activés et 9 réprimés.

Ces nouvelles techniques vont ainsi permettre d’étudier précisément l’ensemble des anomalies de l’homéostasie cellulaire lors d’événements oncogéniques dans une cellule.

Le rôle de c-myc dans la régulation du cycle cellulaire est complexe.

Dans un modèle de knock-out de c-myc, ont été observés un allongement net de la durée des phases G1 et G2 du cycle, ainsi qu’une diminution nette des protéines kinases cycline D1/CDK4 et CDK6 ayant un effet promoteur sur le cycle cellulaire.

Cette prolifération anormale est aussi associée à un blocage de différenciation cellulaire, dans lequel c-myc joue aussi un rôle essentiel.

Dans un modèle de souris où c-myc est sous la dépendance d’un promoteur doxycycline-sensible, il a en effet été clairement observé que, lors de la répression de c-myc dans des tumeurs myéloïdes et lymphoïdes, survenaient un arrêt du cycle cellulaire, la différenciation des cellules tumorales et la régression des tumeurs.

C-myc joue aussi un rôle dans l’apoptose spontanée observée dans les lymphomes de Burkitt (aspect en « ciel étoilé »).

La régulation de l’apoptose dans les lymphomes de Burkitt n’est pas encore bien comprise, et pourrait être médiée par des voies P53-dépendantes (rôle de ARF montré dans les modèles murins transgéniques de c-myc) ou P53-indépendantes.

D’autres dérégulations de l’homéostasie cellulaire ont été associées à l’hyperexpression de c-myc, comme l’induction des télomérases pouvant jouer un rôle dans l’immortalisation cellulaire, ou la répression de LFA-1 jouant un rôle dans l’adhésion cellulaire et la reconnaissance cellulaire par le système immunitaire.

L’implication de c-myc dans les lymphomes de Burkitt semble être un événement systématique.

L’ensemble des études biologiques actuelles sur cet oncogène montre bien toutes les implications cellulaires qu’une hyperexpression de ce gène peut entraîner.

Il semble certain que l’hyperexpression isolée d’une protéine c-myc normale ne suffit pas à induire une tumeur maligne.

D’autres partenaires cellulaires semblent nécessaires pour conférer un phénotype malin aux précurseurs cellulaires tumoraux responsables des lymphomes de Burkitt.

3- Partenaires de c-myc pouvant jouer un rôle dans la genèse des lymphomes de Burkitt :

Jusqu’à présent ont été étudiés des gènes jouant un rôle dans l’homéostasie cellulaire, et plus particulièrement dans le cycle cellulaire et/ou l’apoptose, et pouvant avoir un effet coopérateur avec c-myc.

Il semble qu’à la différence de c-myc, il n’y ait pas d’anomalie systématiquement retrouvée concernant ces partenaires potentiels.

Cette constatation suggère que ces anomalies oncogéniques sont secondaires, et ne représentent pas une étape essentielle dans l’oncogenèse des lymphomes de Burkitt. Parmi les gènes suppresseurs de tumeur, P53 et P73 ont été étudiés.

Ces deux gènes jouent un rôle dans le cycle cellulaire et dans les mécanismes d’apoptose. Des anomalies (mutation pour la P53 et méthylation pour P73) ont été observées dans environ 30 à 40 % des tumeurs analysées.

Néanmoins, il n’a pas été observé d’anomalie touchant les deux allèles de P53, ce qui rend peu probable son implication majeure dans la genèse des lymphomes de Burkitt.

Il a toutefois été rapporté, dans des lignées de lymphomes de Burkitt, une hyperexpression de mdm2 qui pourrait se lier à la P53 et être responsable de son inactivation.

Le rôle de mdm2 dans les lymphomes de Burkitt, et son éventuelle coopération avec P53 restent à étudier.

L’étude du gène Bax, directement impliqué dans l’apoptose, a révélé des mutations responsables de la perte d’activité proapoptotique de la protéine correspondante dans un tiers des lignées testées.

Des gènes régulateurs du cycle cellulaire, impliqués dans l’oncogenèse lymphoïde B comme P15 et surtout P16 qui jouent un rôle direct dans la régulation de complexes protéiques régulateurs comportant les cyclines D1/CDK4 et CDK6, ont aussi été étudiés.

Des anomalies de méthylation de l’exon 1 de P16 ont ainsi été observées dans la majorité des lignées de lymphome de Burkitt analysées, et dans 40 % des échantillons de tumeurs humaines.

Il n’y a donc pas de partenaire de c-myc identifié actuellement et systématiquement présent, qui jouerait un rôle initiateur dans la lymphomagenèse des lymphomes de Burkitt.

En effet, si ce gène jouait un rôle essentiel en coopération avec c-myc dans l’apparition de la tumeur, son rôle devrait être identifié dans la majorité de ces lymphomes, ce qui n’est pas le cas de ceux étudiés à ce jour.

B - RÔLE DE L’EBV DANS LES LYMPHOMES DE BURKITT :

Le rôle de l’EBV dans les lymphomes de Burkitt a depuis toujours fait l’objet de nombreux travaux.

La découverte de ce virus est intimement liée à cette tumeur, puisque c’est grâce à une lignée de lymphomes de Burkitt que le virus a été isolé.

Le rôle de l’EBV est certainement majeur dans la forme endémique de la maladie (où il est présent dans plus de 90 % des cas), mais probablement pas dans la forme sporadique des pays occidentaux ou dans la population infectée par le VIH, car il n’est retrouvé que dans 30 à 40 % des lymphomes observés dans ces deux groupes de patients.

Dans tous les cas de lymphome de Burkitt où l’EBV est présent, celui-ci est sous forme épisomique et monoclonale (monoclonalité démontrée par l’étude des LTR (long terminal repeat), qui sont variables d’un virus à l’autre).

Le fait que le virus soit monoclonal confirme que l’infection survient donc au tout début de l’expansion de cellules du lymphome de Burkitt.

Le rôle potentiel de l’EBV dans l’oncogenèse des lymphomes de Burkitt se situe donc au stade initial du processus.

Par la suite ou de façon concomitante, vont se produire d’autres événements cellulaires responsables de l’apparition d’une tumeur maligne.

L’âge auquel survient l’infection EBV pourrait être capital dans l’implication de celui-ci dans l’oncogenèse des lymphomes de Burkitt.

En effet, l’infection EBV survient très tôt dans la vie dans les régions où sévissent les formes endémiques, mais lors de l’adolescence ou chez l’adulte jeune dans les régions où sont observées les formes sporadiques.

Les patients infectés par le VIH chez lesquels apparaît un lymphome de Burkitt sont pratiquement tous infectés par l’EBV avec des charges virales importantes, alors que leur lymphome n’est pas lié à l’EBV.

Ces observations suggèrent fortement des voies d’oncogenèse différentes selon que le contact est plus ou moins précoce dans la vie.

Une autre explication est que l’EBV ne produit pas les mêmes événements immunitaires chez les enfants et chez les adultes.

Un argument pour cette théorie est que les mononucléoses infectieuses sont exceptionnelles chez le jeune enfant, alors qu’elles sont observées chez l’adulte jeune.

Le rôle de l’EBV dans l’oncogenèse des lymphomes de Burkitt n’est pas encore clairement élucidé.

Une hypothèse avancée serait que l’EBV joue un rôle précoce dans l’expansion lymphoïde B, sans rôle clair sur la persistance du clone tumoral.

L’infection EBV entraînerait une expansion polyclonale de cellules B infectées exprimant un ensemble de protéines (nucléaires : EBNA 1, 2, 3A, 3B, 3C et LP ainsi que membranaires : LMP1, 2A et 2B) pouvant être responsables de transformation et surtout d’immortalisation.

La persistance de cellules infectées par l’EBV en grandes quantités pourrait être favorisée par l’immunosuppression chez des patients par ailleurs infectés par la malaria ou le VIH.

L’ensemble de ces facteurs pourrait ainsi favoriser l’apparition de réarrangements génomiques impliquant c-myc, et donc être responsable de l’apparition d’un lymphome de Burkitt.

L’EBV, par l’intermédiaire direct de la protéine BHRF-1, pourrait aussi avoir un rôle facilitateur dans la transformation induite par c-myc, en inhibant les voies d’apoptose induites par celui-ci sans interférer sur la prolifération cellulaire.

Une deuxième hypothèse tient compte de la latence EBV observée dans les lymphomes de Burkitt, où seules les protéines EBNA 1, RK-BARF0 et EBER-1 et -2 sont exprimées.

Aucune de ces protéines n’est responsable de transformation par elle-même. Il a été néanmoins montré que EBNA-1 peut induire des lymphomes dans des modèles de souris transgéniques.

Cette phase de latence de l’EBV entraîne, au niveau des cellules infectées, une diminution de l’expression de certaines molécules d’adhésion (LFA3 et HLA de classe I) pouvant être responsable de tolérance du système immunitaire vis-à-vis de cellules.

Ces deux hypothèses ne sont pas exclusives et pourraient expliquer dans un premier temps l’expansion clonale, puis la tolérance par le système immunitaire visà- vis du lymphome.

Formes histologiques :

Ce lymphome est considéré comme une entité pathologique de haut grade de malignité, désigné selon les classifications comme « lymphome indifférencié » par Rappaport en 1966, « lymphome de Burkitt » dans la classification de Kiel en 1968, « lymphome à petites cellules non clivées de type Burkitt » dans la formulation internationale à usage clinique en 1981 et « lymphome de Burkitt » dans la classification REAL en 1994.

La dernière classification proposée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en 2001 différencie plusieurs sous-types de lymphome de Burkitt, comprenant une forme dite typique, le lymphome de Burkitt classique, et deux formes variantes : le lymphome de Burkitt à différenciation plasmocytoïde et le lymphome de Burkitt atypique ou Burkitt-like.

A - CARACTÉRISTIQUES MORPHOLOGIQUES :

1- Lymphome de Burkitt classique :

Ce type de lymphome de Burkitt est le plus fréquent, surtout chez l’enfant.

Il est formé d’une prolifération cellulaire diffuse monotone, constituée d’éléments cellulaires lymphoïdes de taille moyenne, présentant un aspect souvent cohésif.

De nombreux macrophages réactionnels à corps tingibles sont retrouvés au sein de cette prolifération cellulaire, lui conférant un aspect en « ciel étoilé ».

Les cellules tumorales sont de taille moyenne avec un noyau arrondi ou ovalaire, à contour régulier, la chromatine apparaît réticulée avec plusieurs nucléoles de taille moyenne, localisée dans la partie centrale du noyau.

Le cytoplasme de ces cellules, moyennement abondant, apparaît basophile, avec parfois quelques vacuoles lipidiques visualisées plus aisément sur les empreintes cytologiques.

Cette prolifération cellulaire présente un index mitotique élevé.

Des images d’apoptose sont retrouvées le plus souvent au sein de cette prolifération cellulaire.

2- Formes variantes :

* Lymphome de Burkitt avec différenciation plasmocytoïde :

Cette forme variante est le plus souvent observée chez des patients immunodéprimés, mais peut se voir également chez des enfants.

Cette variante associe aux cellules de Burkitt typiques une composante à différenciation plasmocytoïde marquée, caractérisée par un noyau excentré présentant un nucléole central unique, avec un cytoplasme basophile et relativement abondant.

Une immunoglobuline intracytoplasmique monotypique est parfois retrouvée.

Dans certains cas, associée à ces aspects, on note l’existence, au niveau d’éléments cellulaires tumoraux, d’un pléomorphisme nucléaire touchant la forme et la taille.

* Lymphome de Burkitt atypique ou Burkitt-like :

Ce type de lymphome de Burkitt est observé surtout chez l’adulte.

Il se caractérise par la présence d’éléments cellulaires tumoraux atypiques, associée à une composante relativement importante d’éléments cellulaires présentant un grand pléomorphisme nucléaire intéressant la taille et la forme, avec présence de nucléoles proéminents.

L’activité mitotique reste très élevée au niveau de cette prolifération tumorale, et l’aspect en « ciel étoilé » y est parfois retrouvé.

B - CARACTÉRISTIQUES IMMUNOPHÉNOTYPIQUES :

Ces différents types de lymphomes de Burkitt présentent un profil immunophénotypique identique, avec une expression des antigènes associée aux cellules B (CD19, CD20, CD22, CD79a).

L’origine centrofolliculaire de ces cellules tumorales est confirmée par l’expression de CD10 et de Bcl6.

La molécule CD21 représentant un récepteur pour la fraction CD3d du complément, peut être exprimée de façon variable au sein de cette prolifération cellulaire.

Les cellules tumorales expriment une immunoglobuline (Ig)M membranaire avec restriction pour une chaîne légère au niveau des cellules de Burkitt classiques ; en revanche, au niveau des cellules avec différenciation plasmocytoïde, il est possible de retrouver une immunoglobuline intracytoplasmique monotypique.

Au sein de ces différentes variétés de lymphomes de Burkitt, près de 100 % des cellules expriment Ki67.

C - CARACTÉRISTIQUES CYTOGÉNÉTIQUES :

Les cellules tumorales montrent un réarrangement clonal des gènes codant les chaînes légère et lourde d’immunoglobuline.

La t(8 ; 14) est la plus communément retrouvée dans plus de 80 % des lymphomes de Burkitt, alors que les t(8 ; 22) et t(2 ; 8) ne sont retrouvées que dans une faible proportion de ces lymphomes.

Ces aspects morphologiques, ce profil phénotypique et ces anomalies cytogénétiques caractérisent le lymphome de Burkitt classique et les formes variantes, mais certains lymphomes malins non hodgkiniens diffus à grandes cellules B à cellules de taille moyenne, peuvent prendre des aspects morphologiques proches de ceux observés au niveau de ces lymphomes de Burkitt.

L’analyse immunophénotypique et cytogénétique permettra dans certains cas de les différencier des lymphomes de Burkitt.

En effet, ces lymphomes, bien qu’exprimant les antigènes associés aux cellules B (CD19, CD20, CD22, CD79a) n’expriment pas Bcl6 et plus rarement CD10 ; en revanche, ils expriment souvent Bcl2.

De plus, au sein de ces lymphoproliférations, Ki67 est exprimé dans moins de 90 % des cellules tumorales.

Ces lymphomes ne présentent pas toujours une t(8 ; 14) et lorsqu’elle est présente, elle s’accompagne d’un caryotype complexe comprenant de nombreuses autres anomalies associées.

Présentation clinique et bilan d’extension :

Les lymphomes de Burkitt peuvent envahir n’importe quel tissu, mais la présentation clinique reste dans la grande majorité des cas stéréotypée.

Il existe des différences cliniques nettes entre la forme endémique et la forme sporadique, indépendamment d’un diagnostic plus tardif en Afrique.

A - FORME ENDÉMIQUE :

La forme endémique est caractérisée chez le jeune enfant par sa présentation mandibulaire, alors qu’avec l’âge, les localisations abdominales deviennent plus fréquentes.

Dans une étude en Ouganda, 70 % des enfants de moins de 5 ans avaient une localisation mandibulaire, alors que celle-ci n’était présente que dans 25 % des cas après 14 ans.

Cette localisation est anatomiquement associée à la croissance dentaire.

L’atteinte abdominale, mode de présentation classique dans les formes sporadiques occidentales, n’est présente que dans 60 % des formes endémiques africaines mais n’a pas exactement les mêmes caractéristiques.

Les localisations semblent beaucoup plus diffuses, avec une atteinte péritonéale et rétropéritonéale (péritonéale, mésentérique, rénale et ovarienne chez la fille).

Les localisations du système nerveux central (neuroméningées) semblent être plus fréquente que dans les formes sporadiques occidentales (environ 30 à 40 % des cas contre 10 à 20 %) avec, en revanche, une fréquence plus faible d’atteintes médullaires (environ 10 %).

B - FORME SPORADIQUE :

Les présentations cliniques de la forme sporadique sont communes, que le patient soit ou non infecté par le VIH.

Les localisations principales sont digestives (jonction iléocoecale essentiellement avec une tumeur cliniquement palpable dans la fosse iliaque droite), médullaires et du système nerveux central.

Le temps de doublement est très rapide, et les localisations digestives présentes dans 70 % à 90 % des cas peuvent se compliquer d’occlusion, beaucoup plus rarement d’hémorragies, voire de perforations liées à l’infiltration diffuse de la paroi digestive par le lymphome et non à la destruction de celle-ci.

Chez l’enfant, les localisations iélocoecales sont classiquement responsables d’invagination intestinale sur la tumeur.

Cette présentation clinique peut être associée à des tumeurs accessibles à une résection chirurgicale complète.

Les autres localisations sont beaucoup plus rares, en particulier les localisations ganglionnaires périphériques qui ne sont observées que dans environ 10 à 20 % des cas.

Les localisations médullaires sont fréquentes (40 % des cas). Des atteintes osseuses, mammaires bilatérales au cours de la grossesse, et testiculaires ont été rapportées.

Les localisations neuroméningées sont fréquentes (15 % à 20 %) et doivent être systématiquement recherchées, étant donné l’impact qu’elles ont sur le traitement.

Elles seraient plus fréquentes en cas d’atteinte ganglionnaire cervicale.

Un des signes cliniques classiques de cette atteinte, et pratiquement pathognomonique de l’envahissement du système nerveux central par un lymphome, est l’hypoesthésie de la houppe du menton, probablement en rapport avec une infiltration tumorale du nerf dentaire inférieur.

Les formes leucémiques pures sont rares et sont classées en LAL3 dans la classification FAB.

Les anomalies cytogénétiques sont les mêmes que pour les autres présentations des lymphomes de Burkitt, ce qui rend la distinction entre LAL3 et lymphome de Burkitt avec atteinte médullaire pratiquement inutile.

Le traitement des LAL3 suit les mêmes règles (intensité et brièveté) que pour les lymphomes de Burkitt.

Il est donc radicalement différent de celui des autres LAL.

La présentation clinique est la même que pour les autres leucémies, avec une insuffisance médullaire au premier plan pouvant être associée à des cellules lymphomateuses/leucémiques circulantes.

Les atteintes neuroméningées sont aussi fréquentes que dans les lymphomes de Burkitt.

C - DIAGNOSTIC ET BILAN D’EXTENSION :

Le diagnostic suit les mêmes règles que pour toutes les proliférations lymphomateuses ou leucémiques.

Il repose sur l’histologie et/ou la cytologie. Le phénotype est essentiel, ainsi que la recherche d’un réarrangement de c-myc en cytogénétique ou biologie moléculaire (difficile vu les points de cassure de c-myc).

La très grande agressivité des lymphomes de Burkitt impose que le diagnostic et le bilan soient rapides.

Les localisations neuroméningées sont systématiquement recherchées par ponction lombaire, et/ou imagerie par résonance magnétique (IRM) si suspicion d’épidurite (les localisations encéphaliques sont rares), les localisations médullaires par myélogramme voire biopsie médullaire.

Les autres atteintes ganglionnaires sont recherchées par l’examen clinique, la radiographie de thorax, l’échographie abdominopelvienne et surtout le scanner thoraco-abdomino-pelvien.

Le bilan a pour objet de définir le stade clinique de la maladie.

La classification actuellement utilisée la plus fréquemment pour les lymphomes de Burkitt est basée sur celles antérieurement publiées par Murphy et le National Cancer Institute (NCI).

Elle a pour intérêt sa simplicité, son adéquation avec les facteurs pronostiques cliniques connus concernant l’extension clinique des lymphomes de Burkitt et donc son utilisation pour la stratification des traitements.

Le bilan biologique est identique à celui des autres lymphomes, en insistant sur la recherche d’une infection VIH et sur la recherche d’un syndrome de lyse tumorale spontanée (uricémie, phophatémie, kaliémie, urée, créatininémie, acidose).

En effet, celui-ci est fréquent avant tout traitement, du fait d’un taux élevé d’apoptose cellulaire spontanée des lymphomes de Burkitt associé à une forte masse tumorale.

Le début du traitement majorant le syndrome de lyse, sa gravité et ses conséquences (tout particulièrement rénales) doivent donc être précisément évaluées avant tout traitement chimiothérapique.

En cas d’insuffisance rénale d’emblée associée à un syndrome de lyse tumorale spontanée, l’épuration extrarénale doit être discutée d’emblée.

D - FACTEURS PRONOSTIQUES :

De nombreuses études ont été faites pour identifier des facteurs pronostiques dans les lymphomes de Burkitt comme pour les autres types de lymphomes.

La présentation particulière, essentiellement extraganglionnaire, et la très grande prédominance des séries pédiatriques publiées comparées aux séries adultes ont fait que les facteurs pronostiques classiques des autres lymphomes de l’adulte ont été peu évalués (âge > 60 ans, stade Ann Arbor).

Une atteinte neuroméningée ainsi qu’une atteinte médullaire sont des facteurs pronostiques défavorables.

Dans une étude récemment rapportée et portant sur plus de 500 enfants, l’âge est également associé à un pronostic plus défavorable (âge > 15 ans).

La réponse à la chimiothérapie évaluée dès le début du traitement, et la non-obtention d’une rémission complète (disparition de tout signe clinique, histologique, cytologique et biologique de la maladie) en fin de traitement, sont associées à un pronostic défavorable.

L’association à une infection par le VIH est classiquement associée à un pronostic défavorable.

Les raisons pourraient être multiples, et peut-être davantage liées au terrain qu’à la résistance du lymphome à la chimiothérapie.

Il a été observé un taux élevé de décès d’origine toxique en cours de traitement.

De plus, dans les séries rapportées, de nombreuses associations chimiothérapiques ont été utilisées souvent à des doses inférieures à celles proposées aux patients non infectés par le VIH.

Les nouvelles thérapeutiques antirétrovirales introduites récemment pourraient donc améliorer le pronostic de ces patients.

Peu d’études ont été rapportées dans cette population particulière de patients, mais il semble que, en cas d’obtention d’une rémission complète, la survie sans récidive soit identique à celle observée chez les patients non VIH.

Cette constatation pose donc particulièrement la question du traitement par des protocoles polychimiothérapiques classiques dans les formes sporadiques de lymphomes de Burkitt dans cette population particulière de patients.

Il semble que certaines anomalies cytogénétiques associées, telles que l’existence d’une t(14 ; 18), soient de mauvais pronostic.

En revanche, les anomalies de la P53 ne semblent pas être associées à un pronostic défavorable.

La persistance d’un allèle P53 normal dans tous les cas étudiés pourrait en partie expliquer ce résultat.

D’autres anomalies moléculaires comme celles touchant Bax, P73 et bcl2 ne sont pas encore définitivement validées, du fait du faible nombre de lymphomes de Burkitt étudié.

Traitement :

A - PLACE DE LA RADIOTHÉRAPIE ET DE LA CHIRURGIE :

Ces deux modalités thérapeutiques ont été utilisées dans les lymphomes de Burkitt, et leur rôle reste accessoire vu les excellents résultats des associations chimiothérapiques actuelles dans ces lymphomes.

Ces traitements locaux ne s’adressent jamais à des formes étendues, et leur rôle curatif reste très limité.

Selon une compilation de huit études de patients présentant des formes localisées traitées par l’association de radiothérapie et de monochimiothérapie, le taux de guérison était de 18 %, alors qu’actuellement celui-ci est supérieur à 90 % avec les protocoles récents de polychimiothérapie.

L’utilisation de la radiothérapie après chimiothérapie a été peu étudiée, mais les études publiées confirment l’augmentation de la toxicité de cette association sans réel bénéfice démontré.

Il semble donc que la place de la radiothérapie reste limitée à des cas particuliers de complications aiguës, ou à des localisations « sanctuaires » (compression médullaire ou atteinte testiculaire) sans que son intérêt, même dans ces cas, ait été formellement démontré dans les lymphomes de Burkitt.

La radiothérapie délivrée selon des schémas fractionnés classiques se heurte de plus à la cinétique de croissance rapide de ces lymphomes.

La radiothérapie hyperfractionnée n’est pas encore bien évaluée.

La place curative de la chirurgie n’existe pas clairement dans cette maladie systémique, comme cela est le cas pour tous les lymphomes agressifs.

La chirurgie ne doit pas retarder la chimiothérapie, et la résection complète de la tumeur n’est plus actuellement utile vu l’efficacité des chimiothérapies.

La résection complète des masses résiduelles après chimiothérapie ne semble pas avoir d’intérêt curatif.

B - CHIMIOTHÉRAPIE DES LYMPHOMES DE BURKITT :

1- Syndrome de lyse tumorale. Sa prévention :

Il associe essentiellement hyperkaliémie, hyperuricémie, hyperphosphatémie avec hypocalcémie et élévation des lactodéshydrogénases (LDH).

Trois facteurs doivent être réunis pour l’observer :

– une sensibilité extrême à la chimiothérapie ;

– une masse tumorale importante ;

– un nombre important de cellules tumorales en cycle.

* Néphropathie uratique :

L’acide urique est un acide organique essentiellement éliminé par voie rénale.

Lors d’un traitement chimiothérapique actif, la lyse cellulaire tumorale induit la libération d’une quantité importante d’acides nucléiques, dont le catabolisme génère de l’acide urique.

Celui-ci subit une glomérulofiltration, une réabsorption puis une sécrétion tubulaire, proportionnelle à son taux plasmatique.

Le pH urinaire est un facteur essentiel à son élimination urinaire (à pH = 5 la limite de solubilité de l’acide urique est de 150 mg/L ; à pH = 7, elle est de 2 000 mg/L).

Lors du syndrome de lyse, la baisse du pH urinaire, associée à l’augmentation du pool d’acide urique, peut entraîner une précipitation de cristaux d’urates dans la lumière des tubes contournés distaux et des tubes collecteurs, pouvant être responsable d’une insuffisance rénale souvent anurique.

La prévention de ce phénomène est donc simple, reposant sur la diminution de la concentration tubulaire d’acide urique et sur l’alcalinisation urinaire (pH > 7 maintenu tant que l’hyperproduction d’acide urique n’est pas contrôlée par les médicaments hypouricémiants).

Les médicaments hypo-uricémiants ont pour effet d’hydrolyser l’acide urique (urate oxydase : Uricozymet et plus récemment rasburicase) en allantoïne 10 à 20 fois plus facilement éliminée par le rein que l’acide urique, ou de bloquer la synthèse d’acide urique (en inhibant la xanthine oxydase par l’allopurinol).

L’urate oxydase, qui dégrade directement l’acide urique, est donc le médicament de choix en cas de néphropathie uratique.

L’allopurinol agit plus lentement que l’urate oxydase, et peut de plus interférer avec le métabolisme de certains agents anticancéreux (Purinétholt) voire accroître la toxicité cutanée de certains antibiotiques (cotrimoxazole, bêtalactamines).

* Hyperkaliémie :

Elle peut être brutale et d’apparition précoce (8 à 24 heures après le début du traitement).

Elle est responsable de troubles de la conduction ventriculaire, voire d’arrêt cardiaque.

* Hyperphosphatémie :

Elle peut aussi se constituer rapidement après le début du traitement, pouvant entraîner une hyperphosphaturie et une hypocalcémie secondaire (le produit calcium ionisé X phosphore est stable, toute augmentation d’un des deux ions entraîne la diminution de l’autre du fait de la précipitation de phosphate de sodium).

La limite supérieure à partir de laquelle apparaît cette précipitation de phosphate de calcium est évaluée à Ca X PO4 = 4,6 X 106.

Ce phénomène peut se produire aussi dans l’urine où il est favorisé par un pH alcalin, et être responsable d’une néphrocalcinose aiguë.

* Insuffisance rénale aiguë :

Elle n’est pas systématique mais peut en revanche être présente avant toute chimiothérapie en cas de syndrome de lyse spontanée.

Une insuffisance rénale aura pour conséquence d’aggraver ces anomalies métaboliques, raison pour laquelle une épuration extrarénale doit être discutée précocement chez les patients ayant une insuffisance rénale avant chimiothérapie.

Son objectif est d’obtenir une diurèse efficace.

Ses indications sont classiques.

* Prévention du syndrome de lyse tumorale :

Son but est notamment d’éviter la constitution d’une insuffisance rénale, en favorisant l’épuration des urates et des phosphates pour éviter la précipitation tubulaire de ces molécules.

Elle associe plusieurs éléments :

– hyperdiurèse (alcalinisation actuellement très discutée du fait de l’efficacité des hypo-uricémiants et des risques de néphrocalcinose) ;

– hypo-uricémiants (urate oxydase) ;

– chimiothérapie entreprise de façon progressive quand un syndrome de lyse est prévisible (COP/COPADEM des lymphomes de Burkitt, corticoïdes seuls dans les LAL) ;

– surveillance biologique stricte jusqu’à normalisation des paramètres biologiques.

En cas de non-efficacité de ces mesures, une épuration extrarénale doit toujours être rapidement discutée.

2- Conduite de la chimiothérapie :

* Historique :

Le traitement des lymphomes de Burkitt repose sur des associations polychimiothérapiques intensives, et non pas sur l’utilisation de monochimiothérapies.

Peu de données sont disponibles sur l’activité des agents anticancéreux étudiés seuls dans les lymphomes de Burkitt sporadiques.

Il existe en revanche quelques données dans les formes endémiques.

Les agents testés les plus efficaces sont les agents alkylants (dont le cyclophosphamide : Endoxant) et le méthotrexate, qui forment la base des associations utilisées actuellement dans les traitements des lymphomes de Burkitt.

La stratégie de traitement de ces lymphomes repose sur l’utilisation d’associations polychimiothérapiques intensives et de durée brève.

Différentes associations sont utilisées dans les pays occidentaux, mais globalement leur schéma est identique, que ce soit chez l’enfant ou chez l’adulte.

Ces associations ont été développées par différents groupes, et semblent donner des taux de réponse et de guérison comparables.

Elles reposent d’ailleurs sur les mêmes médicaments délivrés selon des schémas voisins.

Le rationnel de ces protocoles repose sur l’expérience progressivement accumulée dans le traitement de cette maladie.

Un exemple peut être donné en suivant la chronologie et les avancées des protocoles de la SFOP (Société française d’oncologie pédiatrique).

La première étude rapportée montrait qu’avec un traitement de type COPAD (doxorubicine, vincristine, cyclophosphamide et prednisone), la survie était excellente dans les rares formes localisées et/ou réséquées en totalité, mais elle n’était que de 32 % dans les stades avancés (essentiellement avec une atteinte médullaire ou du système nerveux central).

L’introduction du méthotrexate à doses intermédiaires (3 g/m2) permit d’obtenir un taux de rémission durable et donc de guérison de plus de 70 % dans les formes avancées, mais les patients ayant une atteinte initiale du système nerveux central conservaient un pronostic défavorable (moins de 20 % de ces patients étaient guéris avec ce traitement).

L’utilisation de hautes doses de méthotrexate (8 g/m2) associées à un renforcement du nombre de ponctions lombaires (11 en tout) a permis d’obtenir un taux de guérison supérieur à 80 % chez ce type de patients.

Avec les associations chimiothérapiques actuelles, plus de 85 % des enfants atteints de lymphome de Burkitt, quel que soit le stade, obtiennent une rémission complète durable.

L’atteinte initiale du système nerveux central, l’âge (> 15 ans) et l’absence de chimiosensibilité évaluée d’emblée (réponse au septième jour de traitement) sont toujours des facteurs pronostiques défavorables.

Les résultats chez l’adulte avec les mêmes schémas de traitement sont moins bons, mais permettent néanmoins une guérison dans plus de 60 % des cas.

* Principes du traitement :

Le traitement actuel des lymphomes de Burkitt repose donc sur les principes suivants :

– en cas de forte masse tumorale au diagnostic, réduction tumorale avec une première chimiothérapie délivrée à des faibles doses pour ainsi mieux contrôler le syndrome de lyse induit par le traitement ;

– utilisation d’une chimiothérapie caractérisée par un traitement intensif du système nerveux central dans la plupart des cas (stades avancés selon la classification clinique) ;

– association de méthotrexate à haute dose, de cyclophosphamide et de cytarabine à haute dose dans les formes avancées de la maladie.

Les chimiothérapies sont délivrées dès la reconstitution hématologique des patients, et non pas à un rythme prédéfini.

Ce type de schéma tient compte de la cinétique de la prolifération tumorale (temps de doublement court des lymphomes de Burkitt) ;

– à la différence des autres lymphomes agressifs de l’adulte ayant des critères de mauvais pronostic au diagnostic, les chimiothérapies intensives avec réinjection de cellules hématopoïétiques ne semblent pas jouer un rôle dans le traitement des lymphomes de Burkitt dans la très grande majorité des cas.

En pédiatrie, il n’y a pas non plus de place pour cette procédure, sauf dans des cas très particuliers en cas de non-obtention d’une rémission complète lors du traitement de première ligne.

Dans le cas des patients en réponse partielle après traitement classique ou en rechute, le caractère chimiosensible de la maladie est essentiel pour obtenir un taux de rémission d’environ 50 % à 2 ans avec les hautes doses de chimiothérapie.

Dans le cas d’une maladie chimiorésistante, cette procédure thérapeutique n’est pas curative.

L’allogreffe de moelle n’a été que peu étudiée dans les lymphomes de Burkitt, mais les résultats ne semblent pas supérieurs à ceux des hautes doses de chimiothérapie avec réinjection de cellules autologues hématopoïétiques.

Conclusion :

Des progrès importants ont été accomplis au cours de ces dernières années dans la compréhension et le traitement des lymphomes de Burkitt.

De nouvelles possibilités technologiques comme les puces à ADN complémentaire vont probablement permettre d’identifier de nouveaux gènes importants dans la physiopathologie de cette forme particulière de lymphome, et peut-être ouvrir des pistes pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

L’utilisation récente des anticorps monoclonaux associés à la chimiothérapie classique dans le traitement d’autres groupes de lymphomes agressifs, a définitivement montré sa supériorité par rapport à des traitements chimiothérapiques seuls.

L’utilisation de ces anticorps thérapeutiques mérite d’être évaluée dans les lymphomes de Burkitt.

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