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Pharmacologie
Bêta-bloquants
Cours de pharmacologie
 

• Les conséquences de la stimulation ou du blocage des récepteurs Bêta-adrénergiques sont mises à profit dans un but thérapeutique dans de nombreuses situations pathologiques au cours desquelles le système sympathique est impliqué à des niveaux différents.

• Les Bêta-bloquants sont des antagonistes compétitifs et spécifiques des récepteurs bêta-adrénergiques.

 

Agonistes bêta-adrénergiques :

A - EFFETS BIOLOGIQUES DE LA STIMULATION BETA-ADRENERGIQUE :

a) Effets cardiaques (par stimulation P1 prédominante) :

• Effet chronotrope positif par activation AMP cyclique dépendante du courant if commandant l’automatisme sinusal.

Effet inotrope positif principalement par augmentation de l’influx calcique du courant calcique lent du potentiel d’action, par phosphorylation (pkA dépendante) des canaux calciques.

L’augmentation transitoire des concentrations calciques intracellulaires induit une fixation accrue de calcium sur la troponine C et une plus grande interaction actine-myosine à l’origine de l’effet inotrope positif.

• Effet lusitrope positif : accélération de la relaxation par stimulation (phosphorylation pkA dépendante du phospholamban) de la pompe ATPase calcique du réticulum sarcoplasmique qui assure le repompage calcique après la phase de contraction.

• Effet dromotrope positif : cet effet se manifeste essentiellement au niveau de la conduction auriculo-ventriculaire, avec augmentation de la vitesse de conduction à travers le nœud auriculo-ventriculaire.

Cet effet provient de l’augmentation de l’influx calcique au niveau des cellules du nœud auriculo-ventriculaire, ce qui induit une accélération de la phase initial du potentiel d’action de ces cellules et donc une augmentation de la vitesse de propagation de l’influx.

• Effet bathmotrope positif par augmentation de l’automaticité des fibres de Purkinje (même effet sur le courant if qu’au niveau du nœud sinusal).

b) Effets vasculaires (par stimulation P2 prédominante) :

Relaxation des fibres lisses vasculaires : cet effet résulte de la phosphorylation (pkA-dépendante) de la kinase des chaînes légères de la myosine. À l’état phosphorylé, cette kinase présente une moindre affinité pour le complexe calcium-calmoduline, la calmoduline étant le récepteur du calcium au niveau de la cellule musculaire lisse. Il en résulte une moindre activation de l’ATPase de la mysoine et donc une moindre force contractile, d’où l’effet relaxant.

c) Autres effets beta-adrénergiques :

• Stimulation de la sécrétion de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire au niveau rénal ( p 1).

• Stimulation de la lipolyse qui induit une augmentation des taux sanguins des acides gras libres ( p 1).

• Stimulation de la néoglucogenèse hépatique et de la glucogénolyse musculaire qui participent à la restauration de la glycémie lors d’une hypoglycémie ( 0 2).

• Stimulation de la sécrétion d’insuline par les îlots de Langherans pancréatiques ( 0 2).

• Facilitation de l’action de la lipoprotéine lipase sanguine au niveau de la circulation périphérique à l’origine d’une réduction du taux des triglycérides et une augmentation de celui du HDL cholestérol ( p 2).

• Tremblements des extrémités par action périphérique au niveau musculaire mais aussi au niveau du système nerveux central ( p 2).

• Diminution de la libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques (l’importance de cette action chez l’homme in vivo n’est pas bien établie) ( 0 2).

• Hypokaliémie par stimulation de l’ATPase Na-K dépendante ( p 2).

B - EFFETS DES AGONISTES BÊTA-ADRÉNERGIQUES :

1. DOBUTAMINE :

La dobutamine est un agoniste Bêta-adrénergique entier avec une affinité préférentielle pour les récepteurs B 1-adrénergiques.

Elle présente également une faible affinité pour les récepteurs a adrénergiques.

Sa structure biochimique d’amine secondaire empêche sa résorption digestive ainsi que son passage au niveau du système nerveux central.

Sa demi-vie plasmatique d’élimination très courte (quelques minutes) impose son administration par voie intraveineuse.

Aux doses de 1 à 10 µg/kg/min, elle induit uniquement des effets B 1 qui se traduisent au plan hémodynamique par une tachycardie sinusale (modérée), une augmentation du volume d’éjection ventriculaire et du débit cardiaque (surtout par augmentation du volume d’éjection), une élévation de la pression artérielle systolique.

Chez le sujet sain, la tachycardie sinusale est limitée par la mise en jeu vagale réflexe par augmentation de la pression artérielle.

Chez l’insuffisant cardiaque, la stimulation vagale réflexe est beaucoup moins marquée ; les effets hémodynamiques se traduisent par une augmentation du débit cardiaque, une réduction de la pression de remplissage ventriculaire gauche et une réduction des résistances périphériques.

Cette dernière résulte principalement de la réduction réflexe de l’activité sympathique secondaire à l’amélioration hémodynamique.

Dans tous les cas cependant, la consommation myocardique en oxygène et le débit coronaire augmentent ainsi que le débit sanguin rénal et la diurèse.

Aux plus fortes doses de dobutamine, un effet vasoconstricteur alpha-adrénergique vient se surajouter aux effets Bêta-adrénergiques.

Il induit une élévation marquée de la pression artérielle systolique et diastolique, augmente encore la consommation myocardique en oxygène et réduit potentiellement le débit sanguin rénal et la diurèse.

L’effet arythmogène est modérée aux faibles doses mais apparaît aux fortes doses et se traduit par des extrasystoles ventriculaires voire des troubles plus sévères du rythme ventriculaire (tachycardie, fibrillation).

La dobutamine est utilisée dans 2 circonstances :

• la restauration de l’état hémodynamique lors d’une décompensation cardiaque (quelle que soit son origine) dominée par une réduction du débit cardiaque et une baisse de la pression artérielle.

L’efficacité de l’administration prolongée de fortes doses est limitée par le phénomène de désensibilisation des récepteurs Bêta-adrénergiques.

• utilisation dans un but de test diagnostique lors du dépistage d’une zone myocardique ischémique (détection par analyse de la cinétique de l’épaississement systolique de la paroi myocardique à l’échocardiographie).

2. DOPAMINE :

La dopamine, amine sympathomimétique, est le précurseur de la noradrénaline au niveau des terminaisons sympathiques.

Elle stimule directement les récepteurs adrénergiques a et B mais également et avec une plus grande affinité, des récepteurs dopaminergiques spécifiques (de structure et couplage similaires aux récepteurs Bêta-adrénergiques).

Au niveau périphérique (par opposition au niveau du système nerveux central), les récepteurs dopaminergiques sont soit postsynaptiques, soit présynaptiques au niveau des terminaisons sympathiques et leur stimulation dans ce dernier cas induit une réduction de la libération de noradrénaline.

La stimulation des récepteurs dopaminergiques périphériques induit principalement une vasorelaxation et cela tout particulièrement au niveau rénal induisant une augmentation du flux sanguin rénal et de la diurèse.

L’ordre d’affinité de la dopamine pour ses récepteurs est le suivant : récepteurs dopaminergiques > Bêta-adrénergiques > alpha-adrénergiques.

La dopamine est utilisée et administrée par voie intraveineuse pour restaurer une hémodynamique compromise avec notamment insuffisance rénale fonctionnelle.

Aux faibles doses (1 à 2 µg/kg/min), les effets de la dopamine sont principalement rénaux, aux doses de 2 à 6 µg/kg/min, elle stimule également les récepteurs Bêta-adrénergiques. Aux plus fortes doses apparaissent les effets bêta-adrénergiques qui, par la vasoconstriction, vont limiter les effets rénaux de la dopamine et réduire la perfusion tissulaire.

3. ADRÉNALINE :

L’adrénaline est une amine sympathomimétique synthétisée au niveau de la médullosurrénale à partir de la noradrénaline (méthylation).

L’ordre d’affinité qu’elle présente pour les récepteurs adrénergiques est le suivant : récepteurs Beta 2 > récepteurs Bêta 1 > récepteurs alpha-adrénergiques.

L’adrénaline est principalement utilisée pour restaurer une hémodynamique compromise et associée à une forte composante d’extravasation tissulaire comme au cours des états de choc immunoallergique.

Au cours des états de choc toxinique, la production massive d’oxyde nitrique réduit dépendant l’action vasoconstrictive des amines sympathomimétiques.

L’adrénaline peut être utilisée par voie intraveineuse (états de choc) ou par voie locale (sous-cutanée ou vaporisation nasale) pour ses propriétés vasoconstrictives et donc antiœdémateuses.

3. SALBUTAMOL-SALMETEROL :

Le salbutamol et le samétérol sont des agonistes partiels Bêta-adrénergiques avec une affinité préférentielle pour les récepteurs Bêta 2-adrénergiques. Ils sont dénués d’activité alpha-adrénergique.

Leurs actions principales sont donc la bronchodilatation et la vasodilation périphérique.

Contrairement aux substances précédentes, leur biodisponibilité par voie orale est suffisante pour qu’elles puissent être administrées avec efficacité par voie orale.

Le salmétérol a une durée d’action prolongée.

Le salbutamol a une durée d’action courte. Les Bêta2-mimétiques de longue durée d’action comme le salmétérol sont indiqués chez les patients sous corticoïdes inhalés et ayant recours à l’administration par spray d’un Bêta2-mimétique type salbutamol plusieurs fois par jour.

Les Bêta2-mimétiques à courte durée d’action doivent être pris en secours en cas de crise chez les patients en cours de traitement.

Les agonistes Bêta 2, qu’ils soient pris par voie orale ou en spray, induisent les effets périphériques et métaboliques en relation avec la stimulation Bêta 2, notamment tachycardie sinusale et tremblements.

Bêta-bloquants :

A - PRINCIPES GENERAUX :

a) Puissance de l’antagonisme Bêta-adrénergique :

La puissance de l’effet antagoniste d’un Bêta-bloquant est déterminée par l’analyse des courbes dose-action in vitro d’un agoniste en présence du Bêta-bloquant à des concentrations croissantes.

Chaque série de courbes permet de calculer la valeur du pA2 qui quantifie la puissance de l’antagoniste.

Cette pA2 se définit comme le cologarithme de la concentration de l’antagoniste pour laquelle il faut doubler la concentration de l’agoniste afin d’obtenir le même effet pharmacologique qu’en l’absence du Bêta-bloquant.

L’agoniste utilisé est généralement l’isoprénaline, agoniste des récepteurs Bêta1 et Bêta2-adrénergiques et dépourvu de propriété alpha-adrénergique.

Les préparations d’oreillette isolée (rat, cobaye) sont utilisées pour tester l’inhibition des effets chronotropes et inotropes positifs des agonistes Bêta1-adrénergiques ; les préparations d’anneaux trachéaux étant réservées à l’étude sélective des effets Bêta2-adrénergiques.

La valeur de la pA2 est étroitement corrélée à celle de la constante d’inhibition (Ki) obtenue lors des expériences de déplacement d’un ligand marqué (le 3H-dihydro-alprénolol ou le 12 I-iodocyanopindolol) par le Bêta-bloquant étudié.

Les courbes d’inhibition permettent de calculer les concentrations de Bêta-bloquant (IC50) qui inhibent de 50 % la fixation du ligand marqué. IC50 et Ki (constante d’inhibition) sont reliées par la relation suivante :

IC50 Ki =

1 + [ligandmarqué]

KD

où KD est la constante de dissociation du ligand marqué (c’est-à-dire la concentration du ligand marqué qui réalise une occupation de 50 % des récepteurs).

Les Bêta-bloquants les plus puissants présentent un cycle aromatique substitué en ortho, surtout lorsque le substituant comporte un hétéro-atome en position Bêta. Ainsi, l’oxprénolol est-il 3 fois plus puissant que l’alprénolol, son « équivalent » dépourvu d’hétéro-atome sur le substituant ortho du cycle phényl.

La puissance d’activité antagoniste d’un Bêta-bloquant est le plus souvent évaluée par rapport à celle du propranolol considéré comme molécule de référence.

b) Cardiosélectivité :

Certains Bêta-bloquants ont une affinité préférentielle pour les récepteurs Bêta 1-adrénergiques comme l’aténolol, le bisoprolol, le nabirolol.

Ils préservent ainsi la stimulation Bêta 2 adrénergique par les catécholamines.

Cela leur confère une meilleure tolérance vis-à-vis de certains effets indésirables tels que le bronchospasme, l’augmen