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Hépatologie
Autoanticorps en hépatologie
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

L’apparition d’une réaction immunitaire dirigée contre des constituants du soi caractérise les maladies auto-immunes.

La plupart des maladies auto-immunes du foie sont dues à une réaction immunitaire à médiation cellulaire.

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La présence associée de différents autoanticorps a une relation directe incertaine avec le développement des lésions, mais représente un outil diagnostique très précieux, au moins comme témoin de la réaction immunitaire.

La recherche de ces autoanticorps par immunofluorescence a très vite contribué à classer les affections auto-immunes hépatiques dans différents cadres nosologiques.

Cependant, dans la plupart des cas, les anticorps révélés par immunofluorescence ne sont pas spécifiques d’une affection donnée et leur positivité doit être interprétée en fonction d’un contexte clinique et biologique.

Sur le plan théorique, l’absence de spécificité rend difficile l’interprétation physiopathologique de la présence de ces autoanticorps.

Les progrès réalisés dans l’étude des épitopes contre lesquels sont dirigés les anticorps vont probablement modifier cette situation.

Sur le plan diagnostique, il apparaît de plus en plus souvent qu’une même catégorie d’anticorps définie d’après les résultats de l’immunofluorescence reconnaît en fait des épitopes différents en fonction de la nature de la maladie hépatique sous-jacente.

D’autres anticorps très spécifiques de certaines affections ont été décrits.

Cependant, la recherche de la spécificité antigénique est difficile à préciser en pratique courante et, par ailleurs, la présence des anticorps n’est pas constante, sauf quand elle fait partie de la définition de la maladie.

Sur le plan pathogénique, la mise en évidence des différents épitopes reconnus par les anticorps paraît également très importante.

Le rôle cytotoxique direct des anticorps est très improbable et l’hypothèse d’une cytotoxicité à médiation cellulaire est généralement admise.

Dans quelques cas, on a pu montrer que les épitopes reconnus par les autoanticorps pouvaient entraîner la formation et/ou l’activation de lymphocytes T.

L’analyse fine de la spécificité des anticorps pourrait être un moyen de reconnaître les épitopes initiateurs de l’ensemble de la réponse immunitaire, même si le rôle des anticorps est accessoire dans le développement des lésions.

Différents autoanticorps :

A - ANTICORPS ANTIMITOCHONDRIES (AAM) :

Ces anticorps mis en évidence par une méthode de fixation du complément, puis par immunofluorescence indirecte sur foie, rein et estomac de rat, sont présents essentiellement dans la cirrhose biliaire primitive (CBP), mais aussi dans certaines hépatites chroniques actives, dans des hépatites médicamenteuses (iproniazide), des maladies inflammatoires comme le lupus érythémateux disséminé (LED), la sclérodermie, la sarcoïdose et enfin dans les hépatites virales C.

Plusieurs types d’AAM ont été identifiés (M2, M4, M8, M9).

Le type M2 est pratiquement spécifique de la CBP où il est retrouvé dans 90 à 95 % des cas.

Cet anticorps réagit avec des déterminants antigéniques de trois protéines mitochondriales : la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase, la sous-unité E2 de l’oxoacide déshydrogénase et une protéine du complexe oxoglutarate déshydrogénase.

La recherche d’une réactivité des anticorps contre des épitopes mitochondriaux clonés peut encore augmenter la sensibilité du test et révéler un certain nombre de faux négatifs.

La recherche précise des spécificités antigéniques montre que les cas de positivité des anti-M2 ainsi définis sont exceptionnels, s’ils existent, en dehors de la CBP.

Les anti-M4 (antisulfite oxydase) et anti-M9 (antiglycogène phosphorylase) ne paraissent pas avoir d’intérêt diagnostique.

B - ANTICORPS ANTIMICROSOMES DE FOIE ET DE REIN (ANTI-LKM) :

Ces anticorps sont dirigés contre des antigènes de la fraction microsomale de cellules hépatiques et rénales.

Les anticorps anti-liver/kidney microsome antibodies (LKM1) ont pour cible principale le cytochrome P-4502D6 (CYP2D6) qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments.

Les anticorps anti-LKM1 n’ont jamais été retrouvés chez les sujets déficients en CYP2D6 (10 % des Caucasiens).

Au cours des hépatites autoimmunes (HAI), ils définissent l’HAI de type II.

Ils peuvent être présents dans les hépatites chroniques C, mais dans ce cas reconnaîtraient des épitopes différents du CYP2D6. Quatre épitopes reconnus par les anti-LKM1 ont été identifiés.

Le principal présente une séquence de six acides aminés qui est également retrouvée dans l’herpès simplex virus qui pourrait donc jouer un rôle déclenchant dans la pathogénie des HAI de type II.

Les anticorps anti-LKM2 ont été mis en évidence dans les hépatites à l’acide tiénilique qui n’est plus commercialisé.

Les anticorps anti-LKM3 ont été initialement décrits dans l’hépatite delta.

Ils peuvent être retrouvés dans 10 % des HAI de type II.

Ils reconnaissent des épitopes des uridine diphosphate (UDP)- glucuronyltransférases (UGT) de type I.

C - ANTICORPS ANTINUCLÉAIRES (ANA) :

Ces anticorps sont présents dans les HAI de type I.

Ils n’en sont pas spécifiques. Leurs cibles nucléaires sont variables et peuvent être l’acide désoxyribonucléique (ADN), des acides ribonucléiques (ARN), des histones ou des protéines nucléaires comme la cycline A.

Les anticorps dirigés contre l’acide désoxyribonucléique (ADN) double brin auraient un intérêt particulier dans l’HAI de type I.

D - ANTICORPS ANTIMEMBRANE NUCLÉAIRE :

Des autoanticorps dirigés contre la membrane nucléaire ont été décrits dans la CBP :

– anticorps anti-gp210 : il a pour cible une glycoprotéine membranaire impliquée dans la fixation de protéines des pores nucléaires.

Cet anticorps est pratiquement spécifique de la CBP ; sa mise en évidence affirme donc le diagnostic, même en l’absence d’AAM, mais il n’est présent que dans 20 à 50 % des CBP ; initialement détecté par immunofluorescence indirecte, il peut être désormais recherché par enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) ;

– anticorps antiprotéine p62 : également spécifique de la CBP, cet anticorps est dirigé lui aussi contre une protéine des pores nucléaires ; il est présent dans 25 % des CBP et, semble-t-il, uniquement quand les anti-gp210 sont absents ;

– anticorps antirécepteur de la laminine B de la membrane nucléaire interne : spécifique de la CBP, il n’est retrouvé qu’exceptionnellement ;

– enfin, les anticorps antinucléaires SP100 sont évocateurs de CBP, mais probablement non spécifiques.

E - ANTICORPS ANTIMUSCLES LISSES (SMA) :

Ils sont dirigés contre l’actine F ou la vimentine. Leur présence est un des critères de diagnostic des HAI de type I mais ils n’en sont pas spécifiques, pouvant en particulier se retrouver au cours des hépatites C chroniques.

Ils sont détectés par immunofluorescence indirecte sur coupe de foie, rein et estomac de rat.

Le typage se fait également par immunofluorescence.

F - AUTOANTICORPS ANTIMEMBRANE HÉPATIQUE (ANTI-LSP) :

Ces anticorps liver specific protein (LSP) ont été décrits dans des hépatopathies chroniques virales et non virales.

Le récepteur des asialoglycoprotéines fait partie des constituants antigéniques fixant ce type d’anticorps.

Sa spécificité hépatique fait évoquer un rôle de cet antigène dans l’apparition des HAI.

G - ANTICORPS ANTIANTIGÈNE SOLUBLE DU FOIE (ANTI-SLA) :

Ces anticorps sont spécifiques des HAI et leur présence affirme donc le diagnostic.

Cependant, ils ne sont présents que dans 30 % des cas en association ou non avec d’autres autoanticorps et leur recherche ne peut encore être faite par des tests de routine. Ils ne semblent pas pouvoir coexister avec les anti-LKM1.

L’antigène reconnu par ces anticorps, dont on a d’abord pensé qu’il était représenté par les cytokératines 8 et 18 ou par la glutathion S transférase, semble avoir été maintenant identifié.

Il s’agit d’une protéine de 422 acides aminés présente dans la fraction soluble des hépatocytes dont la fonction n’est pas encore connue.

Il a été suggéré que la présence des anti-SLA définissait une HAI particulière (de type III), mais cette hypothèse n’est généralement pas admise.

Ces anticorps anti-SLA sont identiques aux anticorps antifraction soluble du foie et du pancréas.

H - ANTICORPS ANTICYTOSOL DE FOIE (ANTI-LC1) :

Ces anticorps antifraction cytosolique du foie (liver cytosol [LC]) sont dirigés contre la formiminotransférase cyclodéaminase. Ils sont très évocateurs d’HAI de type II mais peuvent, quoique rarement, être présents dans d’autres affections auto-immunes du foie ou en cas d’hépatite C.

Leur caractérisation se fait par immunofluorescence indirecte sur foie, rein et estomac de rat, éventuellement confirmée par immunodiffusion ou western blot.

I - ANTICORPS ANTIPOLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES :

Ces anticorps anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) sont dirigés contre des composants cytoplasmiques (c) des polynucléaires (p). Il en existe deux formes.

Les cANCA qui marquent l’ensemble du cytoplasme et les pANCA qui se fixent dans la région périnucléaire.

Cette dernière forme est fréquemment retrouvée dans les maladies auto-immunes du foie quelles qu’elles soient, sauf peutêtre les HAI de type II.

Les antigènes cibles de ces pANCA dans les HAI seraient la cathepsine G et des protéines chromosomiques, différentes des histones, appelées protéines HMG (pour high mobility group) de type I ou II.

Ceci est également vrai pour d’autres maladies inflammatoires non hépatiques.

J - ANTICORPS ANTIMICROSOMES DE FOIE (ANTI-LM) :

Les anticorps anti-LM sont dirigés contre CYP1A2 mais ne reconnaissent que le tissu hépatique et non rénal.

On les observe dans les hépatites médicamenteuses (dihydralazine) et les HAI dans le cadre du syndrome polyglandulaire auto-immun de type I.

K - ANTICORPS ANTIRÉCEPTEURS DES GLYCOPROTÉINES DÉSIALYLÉES (ASGP-R) :

Ces anticorps sont observés dans différentes hépatopathies chroniques : 75 % des cas d’HAI, mais aussi, quoique souvent, à des taux faibles dans 11 % des hépatites virales, 19 % des cirrhoses biliaires primitives et moins de 10 % des autres hépatopathies. Une réponse cellulaire dirigée contre les ASGP-R a été observée dans 37 % des cas d’HAI.

L - AUTRES ANTICORPS :

Des anticorps anti-HSP70 (heat shock protein) ont été trouvés chez environ 50 % des patients atteints de CBP ou d’HAI, à peu près comme dans le LED, contre 10 % environ en cas d’hépatite virale B ou C chronique ou en cas de polyarthrite rhumatoïde.

La présence de ces anticorps peut avoir un intérêt pour la compréhension des maladies auto-immunes, mais l’absence de spécificité actuellement reconnue enlève tout intérêt diagnostique à cette recherche.

Des anticorps antilipide A et des anticorps dirigés contre la protéine promyelocytic leukemia (PML) ont été décrits dans la CBP.

Ils ne sont pas recherchés en pratique courante et leur intérêt reste à démontrer.

Enfin, des anticorps antinucléaires tels anticentromère, anti-SSA et anti-SSB peuvent être retrouvés dans le cadre des connectivites fréquemment associées à la CBP.

Cirrhose biliaire primitive et anticorps :

A - VALEUR DIAGNOSTIQUE :

Dans la CBP, des AAM de type II dirigés contre les épitopes des enzymes de la chaîne respiratoire sont présents dans 95 % des cas et affirment le diagnostic déjà évoqué sur l’existence d’une cholestase, l’élévation des immunoglobulines (Ig)M, l’absence d’anomalie des voies biliaires à l’imagerie, mais avec des lésions des petits canaux biliaires à l’histologie.

Pour être significatif, le taux des AAM doit être supérieur à 1/40e. Des difficultés diagnostiques se posent dans trois circonstances relativement rares.

1- Présence d’AAM en l’absence de signe clinique ou biologique de CBP :

Le suivi de 29 sujets correspondant à cette définition a montré que 24 d’entre eux avaient déjà des lésions histologiques hépatiques compatibles avec le diagnostic de CBP.

Sur un suivi moyen de 17,8 ans, 76 % présentèrent des signes cliniques et 83 % des signes biologiques de CBP.

Cependant, dans cette série, les signes cliniques sont restés peu importants et aucun cas de cirrhose n’est survenu.

Plusieurs autres études sont plus ou moins en accord avec ces résultats : 40 % des patients initialement asymptomatiques développeraient des signes de la maladie après un délai de 5 à 6 ans avec un pronostic voisin de celui des autres CBP.

Environ 60 % seraient des formes lentes avec la même survie que dans la population générale.

2- Association à d’autres anticorps non spécifiques :

Au cours de la CBP, on trouve des ANA dans 20 à 50 % des cas, des SMA dans 22 % des cas et des anticorps anticytoplasme des polynucléaires dans 15 à 30 % des cas.

Généralement, ces anticorps non spécifiques sont à des taux peu élevés et n’ont pas de signification particulière.

Des taux importants de SMA doivent faire penser à une association CBP/HAI qui existerait dans moins de 10 % des cas de CBP.

Les éléments en faveur de cette association sont un taux de transaminases supérieur à cinq fois la normale, un taux d’IgG élevé (supérieur à deux fois la normale), l’existence de signes évocateurs d’HAI à la biopsie hépatique.

3- Absence d’AAM :

Un tableau clinique et biologique de CBP sans AAM a fait proposer le concept de cholangite auto-immune.

En fait, dans la moitié de ces cas, il est possible de mettre en évidence des AAM en utilisant des antigènes mitochondriaux clonés et/ou d’autres anticorps spécifiques de la CBP.

Par exemple, des anticorps dirigés contre la protéine nucléaire gp210 sont trouvés dans 40 à 50 % des cas de CBP négative pour les AAM.

Les anticorps anti-p62 pourraient être également utiles. Ces tests ne sont pas disponibles en routine.

Cependant, l’évolution des cholangites auto-immunes, leur réponse au traitement sont tout à fait superposables à celles de la CBP et il ne semble pas justifié d’isoler les cholangites auto-immunes comme une entité autonome.

B - AAM ET ÉVOLUTION CLINIQUE DE LA MALADIE :

Le taux des AAM n’est pas un indicateur de la sévérité de la maladie.

Ainsi, chez les patients asymptomatiques, le taux des AAM ne permet pas de distinguer ceux qui développeront des signes de la maladie de ceux qui resteront asymptomatiques.

Au cours du traitement par acide ursodésoxycholique, le taux des AAM peut diminuer jusqu’à disparition complète.

Celle-ci n’est généralement observée que chez les malades présentant au départ un taux inférieur à 1/100e.

Elle accompagne la réduction d’autres anomalies immunologiques liées à la CBP.

Cependant, cette diminution ne paraît pas en rapport avec la réponse au traitement.

Enfin, après transplantation hépatique, le taux des AAM chute à la phase initiale pour retrouver ensuite les taux prétransplantation.

Environ 20 % des patients présentent une récidive de la maladie, mais le taux des AAM n’est pas prédictif de la récidive.

C - ANTICORPS ET PATHOGÉNIE DE LA MALADIE :

Comme dans beaucoup de maladies auto-immunes, la pathogénie de la CBP semble faire intervenir essentiellement une immunité cellulaire. L’infiltration mononucléée des espaces portes est constituée de lymphocytes T-CD4+ et -CD8+.

Les lymphocytes T des malades atteints de CBP sont activés par des complexes purifiés de pyruvate déshydrogénase. Le rôle des AAM est loin d’être démontré :

– il est possible d’induire chez l’animal l’apparition d’AAM par immunisation avec E2 sans provoquer de lésion des canaux biliaires ; cependant, dans une souche de souris fréquemment atteintes de maladies auto-immunes, l’immunisation par PDCE2/E3BP induit à la fois la formation d’AAM et de lésions de cholangite ; l’interprétation de ces résultats est néanmoins discutée ;

– l’apparition précoce des AAM au cours de la maladie est compatible avec un rôle possible dans la pathogénie des lésions ; il faut alors expliquer pourquoi seuls les canaux biliaires sont la cible de ces anticorps ; il a été suggéré que le transport intracellulaire des IgA avant leur sécrétion biliaire pourrait permettre aux AAM d’accéder aux organites intracellulaires et d’exercer une action pathogène ; cependant, le transport intracellulaire des IgA sécrétoires existe dans d’autres organes sans y provoquer d’anomalie décelable au cours de la CBP ;

– enfin, dans 80 % des cas, la réapparition des AAM après transplantation hépatique n’est pas associée à une récidive de la maladie, ce qui n’est pas en faveur de leur rôle pathogène.

L’intérêt des progrès réalisés est sans doute, et surtout, de révéler les cibles de la réaction immunitaire.

Le fait que l’antigène de la pyruvate déshydrogénase ait certains épitopes également présents dans certains antigènes d’Escherichia coli a fait évoquer la possibilité d’une origine infectieuse de la maladie.

Hépatites auto-immunes et autoanticorps :

L’HAI est une maladie rare (1/100 000 habitants) qui ne peut être diagnostiquée que sur un faisceau d’arguments cliniques et biologiques. Parmi les arguments biologiques, la mise en évidence d’autoanticorps a une grande valeur diagnostique.

De plus, le type d’anticorps rencontrés a permis de reconnaître au moins deux types d’HAI qui ont une présentation clinique différente, l’HAI-I et l’HAIII. L’existence d’une troisième forme est discutée.

A - HÉPATITE AUTO-IMMUNE DE TYPE I (HAI-I) :

1- Valeur diagnostique :

L’HAI-I est caractérisée par sa survenue chez l’adulte avec une nette prédominance féminine.

L’évolution est assez bien maîtrisée par le traitement immunosuppresseur qui prévient généralement l’apparition d’une cirrhose.

Dans 20 % des cas, une autre maladie auto-immune coexiste avec l’HAI-I.

L’HAI-I est associée à human leukocyte antigen (HLA)-DR3 et DR4. Sur le plan des anticorps, plus de 80 % des patients atteints d’HAI-I ont des auto-SMA et/ou -ANA.

Dans une étude, ces anticorps étaient présents tous les deux dans 50 % des cas, les SMA seuls présents dans 30 % et les ANA seuls présents dans 15 % des cas.

Les SMA et ANA n’ont semble-t-il pas de cible spécifique des HAI-I et le marquage obtenu en immunofluorescence est variable.

Il en est de même pour la plupart des autres anticorps éventuellement présents dans les HAI-I, en particulier les anticorps antipolynucléaires neutrophiles qui peuvent être les cANCA et les pANCA, ces derniers étant les plus fréquemment retrouvés (65 à 96 % des cas).

Dans les HAI-I, les cANCA seraient particulièrement des anticorps antiactine, alors que les pANCA auraient pour cible préférentielle la cathepsine G et des facteurs de transcription HMG1 et HMG2.

Les anticorps dirigés contre l’ASGP-R sont très souvent retrouvés dans l’HAI-I.

Ils sont également retrouvés dans d’autres maladies hépatiques.

Finalement, seuls les anticorps anti-SLA réagissant avec la protéine soluble du foie récemment identifiée seraient spécifiques de l’HAI-I bien qu’ils aient été observés dans des cas mal classés de superposition HAI, CBP ou CSP. Ils devraient avoir un grand intérêt diagnostique quand des tests de routine seront disponibles.

Comme les anticorps SLA ne sont présents que dans 30 % des cas d’HAI de l’adulte, il a été suggéré qu’ils définissaient une HAI particulière, l’HAI-III.

Cependant, sur le plan clinique et évolutif, les hépatites avec anti-SLA ne se distinguent en rien des HAI-I et, pour l’instant, cette classification est abandonnée.

Au total, la présence de différents anticorps est un argument en faveur d’une HAI-I mais ils ne permettent pas à eux seuls un diagnostic, à l’exception des anti-SLA qui semblent spécifiques de la maladie.

2- Anticorps et évolution de la maladie :

Comme dans la CBP, il n’existe aucune corrélation entre le profil initial des anticorps ANA et/ou SMA, leur taux et la sévérité de la maladie.

De même, au cours du traitement immunosuppresseur, les taux des anticorps sériques diminuent, mais de façon indépendante de la réponse clinique et histologique.

La situation pourrait être différente pour les anti-ASGP-R dont les taux seraient moins élevés dans les formes peu sévères de la maladie.

3- Anticorps et pathogénie de la maladie :

Les anticorps non spécifiques sont le signe du désordre auto-immun en cause dans l’HAI, mais leur absence de spécificité, l’absence de relation avec l’évolution suggèrent que leur rôle pathogène est peu important ou nul.

La situation est peut-être différente pour les anti-SLA.

Il existe des homologies entre la protéine SLA et l’ASGP-R.

Les anticorps pourraient ainsi avoir un effet spécifiquement hépatique ou être la conséquence et le témoin de l’activation du système des lymphocytes T contre ce récepteur.

B - HÉPATITES AUTO-IMMUNES DE TYPE II (HAI-II) :

Cette HAI diffère de l’HAI-I par ses caractères cliniques.

En effet, elle survient chez des sujets beaucoup plus jeunes, s’accompagne d’une activité inflammatoire plus grande avec des transaminases très élevées et un plus mauvais pronostic.

De plus, l’HAI-II serait significativement associée au groupe HLADQ2.

Enfin, les anticorps retrouvés dans l’HAI-II sont sensiblement différents de ceux que l’on retrouve dans l’HAI-I.

En effet, on ne trouve pas de SMA, d’ANA, d’anti-SLA ou de pANCA dans l’HAI-II ; en revanche, deux autres autoanticorps, plus spécifiques, sont présents : les anti-LKM1 et les anti-LC1.

1- Valeur diagnostique des anticorps :

La présence d’anti-LKM1 est l’élément diagnostique principal de l’HAI-II, bien que ces anticorps ne soient pas spécifiques puisque présents dans 3 % des hépatites C chroniques.

Il y aurait cependant une différence de spécificité entre les anti-LKM1 des HAI-II et les anti-LKM1 observés dans l’hépatite C, mais ceci ne peut être étudié par les tests de routine.

Les anticorps anti-LC1 sont également très en faveur de l’HAI-II.

Ils sont très rarement trouvés dans d’autres affections auto-immunes du foie et dans moins de 1 % des cas d’hépatite C.

Des autoanticorps anti-LKM3 dirigés contre une UGT sont trouvés dans 10 % des cas d’HAI-II. Ils sont présents également dans les hépatites D.

2- Anticorps et évolution de la maladie :

Le taux des anti-LKM1 est considéré comme assez stable au cours de la maladie.

Cependant, une étude récente trouve que les anticorps sont absents au début de la maladie et que leur taux augmente à la phase chronique, et plus encore au stade de cirrhose.

Le taux des anti-LC1 augmenterait également avec la sévérité de l’atteinte hépatique.

3- Anticorps et pathogénie de la maladie :

On a montré que CYP2D6, cible des anti-LKM1, peut être exprimé à la surface des cellules hépatiques.

Il n’y a cependant aucune preuve que les anticorps jouent un rôle direct dans la genèse des lésions hépatiques.

Il a été possible de montrer, dans un cas d’HAIII, que les anti-LKM1 présentaient une interaction croisée avec des protéines de l’herpèsvirus, faisant évoquer un rôle potentiel des virus de cette famille dans le déclenchement de l’HAI-II.

Anticorps et cholangite sclérosante primitive :

La CSP est caractérisée par des lésions destructrices progressives des rameaux biliaires intra- et extrahépatiques.

Elle est associée à une maladie inflammatoire intestinale dans 80 à 90 % des cas.

L’origine auto-immune de la maladie est suggérée par un profil HLA particulier, l’existence de formes familiales et l’association fréquente à d’autres maladies auto-immunes.

A - VALEUR DIAGNOSTIQUE DES ANTICORPS SÉRIQUES :

Les sujets atteints de CSP ont, plus souvent que les témoins, des ANA, anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles, anticardiolipines, antithyroperoxydases.

Les antimuscles lisses (8 % des cas) ne sont pas plus fréquents que dans la population témoin.

Environ 97 % des patients sont porteurs d’au moins un de ces anticorps qui représentent donc un élément intéressant pour le diagnostic.

Aucun de ces anticorps n’est cependant spécifique de la maladie.

Les ANCA, présents chez environ 80 % des patients, se retrouvent dans plus de 50 % des cas de maladie inflammatoire intestinale en l’absence de cholangite.

Dans la CSP comme dans les autres affections où ils sont présents, ils peuvent reconnaître un ou plusieurs des autoantigènes cibles habituels des ANCA.

Il faut noter cependant que les ANCA antimyéloperoxydase sont rarement retrouvés et que les ANCA antiprotéine de perméation retrouvés dans la CSP, la CBP et les maladies inflammatoires intestinales sont absents dans les HAI.

B - ÉVOLUTION DE LA MALADIE ET AUTOANTICORPS :

Seuls les anticorps anticardiolipines seraient corrélés avec la sévérité de la maladie, surtout chez les sujets porteurs d’une maladie inflammatoire intestinale.

C - AUTOANTICORPS ET PATHOGÉNIE DES LÉSIONS :

L’absence de spécificité des autoanticorps retrouvés dans la CSP n’est pas en faveur d’un rôle étiologique important. La présence d’anticorps souvent retrouvés dans des lésions de vascularite est compatible avec le rôle d’altérations vasculaires dans l’aggravation de la maladie.

Autoanticorps et hépatites médicamenteuses :

La majorité des hépatites médicamenteuses est probablement liée à l’action des deux systèmes xénophobes des animaux, le système des cytochromes P-450 et le système immunitaire.

La fixation covalente d’un métabolite réactif formé par le cytochrome P-450 sur les protéines hépatiques va modifier le soi de l’individu.

Chez quelques sujets, cette modification du soi va entraîner une réaction immunitaire qui peut être dirigée ou contre le soi modifié (hépatite immunoallergique) ou contre le soi non modifié (HAI), ou bien encore contre les deux à la fois.

À partir de 12 841 références bibliographiques, Biour et al ont répertorié 1 105 médicaments hépatotoxiques. Parmi ceux-ci, 60 s’accompagnent d’anticorps antitissus.

A - HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES DE TYPE IMMUNOALLERGIQUE :

Le meilleur exemple de ces hépatites immunoallergiques est représenté par l’hépatite à l’halothane.

L’halothane est oxydé par le cytochrome P-450 CYP2E1 en un chlorure d’acyl réactif (CF3COCL) qui réagit avec les e-NH2 des résidus lysines pour former des protéines trifluoroacétylées (CF3C0-lysine-protéine).

Dans le sérum de ces patients atteints d’hépatite sévère à l’halothane, il existe des anticorps antitrifluoroacétyle (TFA) dirigés contre la partie des protéines hépatiques qui a été modifiée par la fixation covalente du groupe trifluoroacétyle.

Ces autoanticorps reconnaissent toute une série de protéines membranaires hépatiques modifiées.

L’autoantigène le plus reconnu par ces autoanticorps est l’isoenzyme du cytochrome P-450 CYP2E1 qui est exprimé sur la membrane plasmique des hépatocytes.

L’enflurane, l’isoflurane et le desflurane, qui sont aussi métabolisés par le cytochrome P-450 CYP2E1, peuvent présenter des hépatites identiques.

Le mécanisme d’apparition de cette réaction immune reste largement inconnu.

Le mécanisme proposé est le suivant.

– Lors du renouvellement cellulaire des hépatocytes de sujets ayant pris ce médicament, les peptides hépatiques normaux et surtout alkylés vont être phagocytés par les cellules présentatrices d’antigènes comme les macrophages, les cellules endothéliales sinusoïdales ou les lymphocytes B.

Ces peptides vont être présentés sur les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) de classe II.

Les peptides alkylés étant différents du soi vont être reconnus par les récepteurs de lymphocytes T auxiliaires.

Ces lymphocytes T auxiliaires vont stimuler, d’une part des lymphocytes T-CD8 cytotoxiques qui vont reconnaître les peptides alkylés exprimés sur les hépatocytes par les molécules MHC de groupe I et, d’autre part, des lymphocytes B qui vont soit exprimer sur leur surface une Ig de membrane capable de reconnaître les protéines alkylées de la membrane plasmique, soit se transformer en plasmocyte sécrétant des anticorps dirigés contre les protéines alkylées de la membrane plasmique.

Un phénomène identique d’expression par les lymphocytes B d’une Ig de membrane reconnaissant les protéines alkylées de la membrane plasmique a été décrit avec l’isaxonine.

De même, un phénomène de cytotoxicité dépendante des anticorps à médiation cellulaire a été rapporté chez des patients atteints d’hépatite au méthyldopa, à l’acide tiénilique ou à la clométacine.

Par ailleurs, certaines plantes médicinales comme la germandrée petit-chêne peuvent entraîner des hépatites immunoallergiques s’accompagnant d’anticorps antinoyaux et de SMA dirigés contre l’isoenzyme du cytochrome P-450 3A.

B - HÉPATITE MÉDICAMENTEUSE DE TYPE AUTO-IMMUN :

Pour certains médicaments, il semble que certaines des cibles antigéniques soient des épitopes normaux non alkylés des protéines. Beaucoup de ces antigènes peuvent être des isoenzymes du cytochrome P-450.

L’acide tiénilique (Diflurext), un diurétique thiazidique actuellement retiré du marché, est le meilleur exemple d’HAI.

L’hépatite à l’acide tiénilique est associée à la production d’anticorps anti-LKM2, caractérisés en immunofluorescence indirecte par une réaction qui prédomine sur la région centrolobulaire du foie et sur les régions P1 et P2 du cortex rénal de souris mâles.

La cible autoantigénique de ces anticorps est l’isoenzyme du cytochrome P-450 2C9 qui est responsable du métabolisme de l’acide tiénilique qu’il transforme en métabolite réactif.

Celui-ci se fixe de façon covalente sur la protéine du cytochrome P-450 2C9.

Le mécanisme d’apparition de ces autoanticorps reste cependant mal connu.

L’hypothèse la plus probable réside dans l’activation de lymphocytes B autoréactifs.

Ce lymphocyte B autoréactif immature reconnaît un épitope normal du cytochrome P-450 2C9 qui, par ailleurs, est alkylé par le métabolite réactif de l’acide tiénilique.

Après internalisation et fragmentation de la molécule de cytochrome P-450 2C9, le lymphocyte B va exprimer à sa surface, sur les molécules MHC de classe II, à la fois des peptides normaux et alkylés du cytochrome P-450 2C9.

L’activation de ces lymphocytes B résulte de l’action de lymphocytes T auxiliaires qui reconnaissent le peptide alkylé.

Il en résulte une expansion clonale de lymphocytes B, responsable de la production d’anticorps de la même spécificité que l’Ig de membrane initiale des lymphocytes B immatures.

Ces anticorps sont donc dirigés contre la partie native non alkylée du cytochrome P-450 2C9.

De la même façon, les hépatites à la dihydralazine s’accompagnent d’un autoanticorps anti-LM (liver membrane) spécifiquement dirigé contre le cytochrome P-450 IA2 et les hépatites à la carbamazépine ou à la phénytoïne s’accompagnent d’anticorps anti-LM dirigés contre le cytochrome P-450 2C11.

Ainsi, un grand nombre de médicaments peuvent être responsables de tableaux d’HAI ayant parfois les mêmes caractéristiques cliniques histologiques ou immunologiques que les HAI classiques, avec parfois une évolution vers l’hépatite chronique active et la cirrhose comme l’oxyphénisatine retirée du commerce depuis la fin des années 1970.

La différence importante est la régression des autoanticorps, parfois plusieurs mois après l’arrêt du médicament.

Autoanticorps et hépatites virales :

Les virus sont des candidats potentiels pour l’induction de maladies auto-immunes et notamment d’HAI.

De plus, les autoanticorps sont présents dans les hépatites chroniques, notamment delta et C.

L’induction de phénomènes auto-immuns par les virus pose deux questions : quels sont les virus responsables de l’induction de l’autoimmunité ?

Dans quelles mesures les réactions immunitaires humorales ou cellulaires participent-elles à l’immunopathogénie des hépatites virales ?

A - AUTOANTICORPS ET HÉPATITE A :

Au cours de l’hépatite aiguë A, on note des phénomènes autoimmunitaires attestés par la présence, au tout début de la maladie, de SMA (de type IgM) et d’anticorps anti-LSP et, moins fréquemment, des anticorps anti-ASGP-R. Cependant, le rôle de l’auto-immunité dans l’hépatite A reste spéculatif.

De véritables HAI de type I se sont développées dans les suites d’hépatites A volontiers prolongées.

B - AUTOANTICORPS ET HÉPATITE B :

Le virus de l’hépatite B n’est pas cytopathogène et l’atteinte hépatique au cours de l’infection par le virus B est secondaire à la réponse immunitaire contre le virus et peut-être à des phénomènes auto-immunitaires.

Au cours de l’hépatite aiguë B, on peut observer des anticorps anti-LSP, anti-ASGP-R et d’autres autoanticorps de membrane hépatique.

Au cours de l’hépatite chronique B, les SMA et les ANA sont fréquemment observés à des titres faibles.

D’autres anticorps anti-LSP et anti-ASGP-R sont parfois observés.

Cependant, le type de réponse immunitaire au cours de l’hépatite chronique B est différent de celui observé au cours des HAI.

Il existe un mimétisme entre certaines séquences de l’ADN polymérase et la cible antigénique des SMA et des ANA.

Ces phénomènes d’immunité croisée peuvent en partie expliquer la présence de ces autoanticorps au cours de l’hépatite chronique B.

Certaines observations suggèrent un rôle déclenchant du virus B dans la survenue de véritables HAI corticosensibles.

Cependant, dans la plupart des cas, l’intensité des lésions histologiques observées suggère plus une association fortuite qu’une relation de causalité.

C - AUTOANTICORPS ET HÉPATITE DELTA :

L’hépatite delta induit des réactions auto-immunitaires.

On a décrit au cours de l’hépatite chronique delta la présence d’anticorps antilamine C, antimembrane basale et anti-LKM3. Les anticorps anti-LKM3 sont présents chez 13 % des malades atteints d’hépatite chronique B et surinfectés par le virus delta.

Ils sont caractérisés par une fluorescence observée exclusivement sur les coupes tissulaires d’organes humains.

Ces anticorps reconnaissent une protéine de 46 kDa localisée au niveau des cellules thymiques et des cellules gastriques, et une protéine de 55 kDa au niveau hépatique.

Par immunociblage d’une banque d’ADNc, il a été montré que les anticorps anti-LKM3 reconnaissent des protéines appartenant à la famille des UGT.

De plus, il a été montré que l’autoépitope principal était exprimé par les exons 2-5 de la famille 1-UGT.

Les anticorps anti-LKM3 reconnaissent aussi un épitope mineur de la famille 2-UGT.

Tous les patients ayant une hépatite delta avec anticorps anti-LKM3 ont des anticorps anti-UGT.

La spécificité de ces anticorps est attestée par le fait qu’ils ne sont jamais retrouvés dans l’hépatite C ou dans les autres affections auto-immunes.

La caractérisation des sous-classes d’IgG montre que les anticorps anti- LKM3 des HAI sont de type IgG1 et IgG4, alors que ceux des hépatites delta sont seulement IgG1.

Les questions qui restent en suspens sur l’auto-immunité des anticorps anti-UGT sont : leur caractère inhibiteur, leur expression sur la membrane plasmique, leur caractère antigénique, leur signification clinique et leur caractère prédictif de la réponse au traitement ?

D - AUTOANTICORPS ET HÉPATITE C :

Un grand nombre d’autoanticorps sont présents au cours de l’hépatite chronique C.

L’hépatite C est par ailleurs associée à un certain nombre de manifestations extrahépatiques (cryoglobulinémies mixtes, néphropathies glomérulaires membranoprolifératives, porphyrie cutanée tardive, syndrome sec, périartérite noueuse [PAN]), thrombopénies auto-immunes...) pour lesquelles le caractère causal du virus C dans leur déclenchement est démontré pour certaines et qui ont parfois une pathogénie autoimmune.

Les patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) produisent de façon excessive des ANA (20 à 40 %), des SMA (20 à 22 %), des anticorps antithyroglobuline (8 à 10 %) et anticardiolipine (20 à 22%).

Cette production exagérée d’autoanticorps ne semble pas liée à une activation polyclonale lymphocytaire B non spécifique par le VHC car, d’une part, seuls certains autoanticorps ont une prévalence élevée (ANA, SMA, anticardiolipine et antithyroglobuline) et seulement 13 % des patients ont trois autoanticorps ou plus ; d’autre part, chez les patients co-infectés virus de l’immunodéficience humaine (VIH)-VHC qui ont fréquemment une hypergammaglobulinémie polyclonale, la prévalence des ANA n’est pas corrélée au statut VIH.

Des anticorps antinoyau de granulocytes (GSANA) ont été trouvés chez 41 % des hépatites non A non B contre 0 % chez les hépatites B.

Ces anticorps sont trouvés fréquemment au cours des syndromes de Felty et des polyarthrites rhumatoïdes et ont un aspect très voisin et confondant de celui des ANCA qui sont décrits dans les granulomatoses de Wegener et les PAN.

Ces observations peuvent renforcer l’hypothèse de l’implication du VHC dans des affections auto-immunes de type PAN, d’autant que, dans cette étude, les anticorps anti-GS-ANA disparaissaient, dans la majorité des cas, sous interféron (IFN).

Les anticorps anti-LKM1 ne sont trouvés que chez les patients atteints d’hépatite chronique C (5 à 6 %).

En revanche, les patients atteints d’HAI de type II avaient une forte prévalence d’anticorps anti-VHC avec les tests de première génération.

La majorité des tests positifs correspondaient à des faux positifs, mais certains patients présentaient manifestement une infection par le VHC documentée par la recherche de l’acide ribonucléique (ARN) du VHC en polymerase chain reaction (PCR).

Ces observations ont conduit à proposer une classification des HAI de type II en deux sous-types IIa et IIb.

Les patients atteints par le type IIa ne sont pas infectés par le VHC et leurs caractéristiques sont celles des HAI (femmes jeunes, transaminases très augmentées, titre élevé en anticorps anti-LKM1 et réponse favorable à la corticothérapie).

Les patients atteints par le type IIb sont infectés par le VHC et les caractéristiques sont celles d’une hépatite chronique virale. Les anticorps anti-LC1 permettent d’aider à différencier les deux types car ils sont absents chez les malades atteints d’hépatite C et présents dans la moitié des cas d’HAI de type II.

Il est possible de traiter par IFN ou IFN-ribavirine les patients qui ont une hépatite chronique C avec des anticorps anti-LKM1 sans signe clinique d’auto-immunité, mais ce traitement doit être conduit sous une surveillance étroite car on a décrit quelques cas d’aggravation sous IFN qui ont conduit à une corticothérapie.

La présence conjointe d’anticorps anti-VHC et d’anticorps anti-LKM1 peut être expliquée en partie par des réactions croisées ou par des phénomènes de mimétisme moléculaire.

En effet, des homologies de séquence ont été décrites entre le cytochrome P-450 2D6 et des protéines de surface du VHC.

Il semble que les épitopes reconnus par les anticorps anti-LKM1 des HAI de type II soient différents de ceux reconnus par les anticorps anti-LKM1 des hépatites C.

Ainsi, il est établi que le cytochrome P-450 2D6 est l’autoantigène majeur des anticorps anti-LKM1 associés à l’hépatite C.

Le VHC déclenche la réponse LKM.

Aucun génotype particulier n’est associé à la présence d’anticorps anti-LKM.

La virémie C semble être plus faible chez les patients porteurs d’hépatite C avec anticorps anti-LKM1.

Une prédisposition génétique a été rapportée par plusieurs groupes avec une association entre la présence d’anticorps anti-LKM1 et les phénotypes HLA-DR7 et DR3.

Des autoanticorps dirigés contre une protéine appelée GOR 47-1 ont été décrits dans plus de 80 % des hépatites chroniques C.

Les anticorps anti-GOR ont une réaction croisée avec la région core du VHC et avec un autoantigène encore inconnu.

Les anticorps anti- GOR sont associés à une réplication virale forte et ne sont pas observés au cours des HAI.

Le titre d’anticorps anti-GOR est corrélé avec l’activité nécroticoinflammatoire sur les biopsies hépatiques. Ainsi, un rôle immunopathogénique de la réponse anti-GOR dans l’hépatite chronique C est possible.

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