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Pharmacologie
Atropine
Cours de pharmacologie
 


 

Propriétés pharmacodynamiques :

L’atropine s’oppose aux effets muscariniques de l’acétylcholine par un mécanisme compétitif.

Les effets observés témoignent donc de la levée du tonus parasympathique.

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1- Effets cardiovasculaires :

• Coeur : à dose adéquate, elle provoque une tachycardie par blocage des influx vagaux à destination sino-auriculaire.

L’influence cardio-accélératrice de l’atropine est d’autant plus marquée que le tonus vagal est élevé, ce qui est le cas des sujets jeunes et entraînés.

Elle est très faible ou inexistante chez les jeunes enfants ou les sujets âgés dont le tonus vagal est insignifiant.

L’atropine s’oppose donc aux bradycardies et troubles du rythme engendrés par les réflexes à support cholinergique (par exemple stimulation du sinus carotidien, inhalation de vapeurs irritantes ou manipulations viscérales).

La levée du frein vagal par l’atropine accroît l’automatisme sinusal et facilite la conduction auriculo-ventriculaire.

• Vaisseaux : l’atropine ne modifie pas la pression sanguine artérielle.

En effet, la plupart des territoires vasculaires sont dépourvus d’innervation cholinergique et demeurent par conséquent sous le seul contrôle adrénergique vasoconstricteur.

En fait, après administration parentérale, l’atropine peut parfois produire chez le sujet couché une légère augmentation de la pression sanguine artérielle, consécutive à la tachycardie et à une faible élévation du débit cardiaque.

À dose toxique, l’atropine provoque par contre une chute de la pression artérielle résultant à la fois d’une action centrale (dépression du centre vasomoteur) et d’une action périphérique (vasodilatation partiellement histaminodépendante).

2- Effets sur la musculature lisse non vasculaire :

L’atropine inhibe le tonus et la motilité de tous les muscles lisses non vasculaires : tube digestif, vessie, uretère, voies urinaires et biliaires où elle réduit l’activité motrice et exerce un effet antispasmodique.

L’atropine supprime le bronchospasme provoqué par l’acétylcholine mais n’exerce pas d’effet bronchodilatateur dans les conditions physiologiques.

3- Effets sur les sécrétions exocrines :

L’atropine suspend l’activité sécrétoire des glandes exocrines à transmission cholinergique.

L’inhibition sécrétoire est très marquée :

– sur les glandes du tractus respiratoire (application à la médication préanesthésique pour la réduction des sécrétions bronchiques et trachéales) ;

– sur les glandes salivaires (d’où sécheresse buccale avec gêne de la déglutition et de l’élocution) ;

– sur les glandes sudoripares.

Cette action anhidrotique rend la peau sèche et chaude ;

– sur les glandes gastriques avec abolition de la sécrétion vagale (psychique en particulier).

L’atropine s’oppose aussi en partie à l’augmentation de la sécrétion gastrique provoquée par l’histamine ou la caféine.

Les autres sécrétions exocrines (pancréatiques, biliaires et entériques), contrôlées surtout par un mécanisme humoral, ne sont guère influencées par l’atropine.

4- OEil :

L’action oculaire de l’atropine s’obtient aussi bien par application locale que par administration générale.

L’atropine provoque une mydriase passive par paralysie du sphincter irien et une paralysie de l’accommodation (cycloplégie).

La perte de la faculté de l’accommodation du cristallin se traduit par une vision de près trouble.

La mydriase, en obstruant le canal de Schlemm, gêne le drainage de l’humeur aqueuse et provoque une augmentation de la pression intra-oculaire.

Cette action, négligeable chez le sujet normal, peut s’avérer dangereuse chez le patient atteint d’un glaucome par fermeture de l’angle (d’où contre-indication formelle).

Les antimuscariniques réduisent les sécrétions lacrymales (d’où une sensation de « sable dans les yeux » chez certains malades).

5- Effets centraux :

Aux doses usuelles, l’atropine exerce diverses actions centrales.

L’action antimuscarinique M1 centrale supprime partiellement l’hypertonie et le tremblement parkinsonien en rétablissant un équilibre relatif entre dopamine et acétylcholine au niveau du système nigrostrié.

L’atropine s’oppose au mal des transports (effet antinaupathique) par un mécanisme complexe impliquant cortex, cervelet, vestibule et efférences digestives.

L’atropine (et les médicaments parasympatholytiques à action centrale) réduisent les capacités mnésiques puisque la capacité de mémorisation dépend, au moins en partie, des stocks centraux en acétylcholine.

À très fortes doses, elle stimule le système nerveux central provoquant un délire avec confusion mentale, agitation et hallucinations, hyperthermie, exagération des réflexes puis paralysie bulbaire et décès.

Les effets confusiogènes des médicaments atropiniques s’avèrent fréquents chez le sujet âgé et l’enfant en raison de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique.

Effets indésirables :

Selon l’indication, les effets pharmacologiques autres que celui souhaité deviennent des effets indésirés (en raison de l’absence de spécificité d’organe de l’atropine et de la distribution fonctionnelle du système parasympathique).

Les effets les plus gênants restent la sécheresse buccale, la constipation, la dysurie et la mydriase avec troubles de l’accommodation.

La fréquence des syndromes confuso-oniriques en particulier chez l’enfant et le sujet âgé (même après administration sous forme de collyre) doit être rappelée.

Indications :

Les indications de l’atropine découlent de ses principales propriétés pharmacodynamiques :

– action vagolytique en préanesthésie où l’atropine prévient les manifestations vagales (bradycardie à l’induction, voire arrêt cardiaque réflexe) et s’oppose aux sécrétions salivaires et bronchiques (atropine) ;

– propriété mydriatique en collyre ; dans le traitement des inflammations uvéales, elle met au repos la musculature ciliaire (Chibro-Atropine) ;

– action chronotrope positive : pour accélérer la fréquence cardiaque dans certaines pathologies où existe une bradycardie sinusale ou nodale (blocs auriculoventriculaire ou atrioventriculaire) (atropine) ;

– effet antispasmodique du muscle lisse au cours des symptômes douloureux digestifs, vésiculaires ou urinaires (atropine).

On associe atropine et diphénoxylate, un opiacé à action antispasmodique périphérique, dans le traitement des diarrhées (Diarsed ; exemple d’association logique par addition d’effets) ;

– sa propriété antimuscarinique s’utilise aussi dans les intoxications aiguës par les anticholinestérasiques (insecticides organophosphorés, certains champignons amanites, carbamates ou médicaments utilisés au cours des démences de type Alzheimer comme la tacrine Cognex) ou la pilocarpine (pilocarpine).

Contre-indications :

On contre-indique l’atropine dans le glaucome par fermeture de l’angle en raison de ses propriétés mydriatiques, dans l’iléus paralytique pour ses propriétés spasmolytiques et l’hypertrophie prostatique où elle majore la gêne à la miction.

On doit la prescrire avec précaution chez l’insuffisant coronarien et l’hyperthyroïdien en raison de ses propriétés tachycardisantes et chez l’enfant, le sujet âgé ou le patient présentant des signes de détérioration cérébrale (à cause de ses effets amnésiants et confusiogènes).

Interactions médicamenteuses :

L’effet pharmacologique de l’atropine peut être renforcé par de très nombreux médicaments aux propriétés anticholinergiques principales (parasympatholytiques naturels ou de synthèse) ou latérales (exemple d’interaction par addition d’effet).

Il s’agit :

• de parasympatholytiques naturels :

– la scopolamine utilisée sous forme transdermique dans la prévention du mal des transports (Scopoderm TTS)

– le datura présent dans des spécialités antitussives (Dinacode)

– la belladone en association dans des médicaments antitussifs (Dinacode, Codotussyl, sirop pectoral Oberlin…), antalgiques (Lamaline, Suppomaline…) ou antispasmodiques (Sédibaïne…);

• de parasympatholytiques de synthèse prescrits comme :

– antispasmodiques digestifs ou antidiarrhéiques : propanthéline (Probanthine)

– antispasmodiques urinaires : oxybutynine (Ditropan)

– bronchodilatateurs : ipatropium (Atrovent) et oxitropium (Tersigat)

– antiparkinsoniens : trihexyphénidyle (Artane) et apparentés

– de collyres mydriatiques : tropicamide (Mydriaticum) ;

• de médicaments aux propriétés anticholinergiques latérales appartenant à diverses classes pharmacologiques (atropiniques « cachés ») :

– antidépresseurs tricycliques imipraminiques (mais pas les antidépresseurs sérotoninergiques type fluoxétine Prozac)

– neuroleptiques (phénothiazines, butyrophénones)

– antihistaminiques H1

– disopyramide (Rythmodan) et les antiarythmiques de la classe Ia

– tiémonium (Viscéralgine)

– et nombreuses spécialités largement utilisées sans justification en automédication pour des indications très diverses (bronchopneumopathies, anxiété, obésité, hémorroïdes, aérophagie…).

Récepteurs muscariniques :

Ce sont des glycoprotéines appartenant à la famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux propriétés G.

Bien que la biologie moléculaire ait permis d’en différencier 5 sous-types (m1 à m5), la pharmacologie n’en distingue à ce jour que 4 (M1 à M4).

Les récepteurs M1 se retrouvent au niveau des ganglions autonomes et du système nerveux central (cortex et hippocampe), les M2 prédominent au niveau du myocarde et les M3 sur le muscle lisse, l’endothélium vasculaire et les glandes exocrines et le tronc cérébral.

Le récepteur M4 serait localisé au niveau de l’oeil.

L’atropine, antagoniste non sélectif, bloque tous les sous-types de récepteurs muscariniques (mais pas les récepteurs cholinergiques nicotiniques situés à la périphérie au niveau des ganglions autonomes et de la jonction neuromusculaire).

Intoxication atropinique :

Elle se manifeste au niveau de tous les effecteurs du système parasympathique : elle comporte des signes périphériques (tachycardie, sécheresse buccale, troubles de la vision et mydriase persistante à l’éclairage) puis des signes centraux (agitation, confusion, hallucinations, hyperthermie conduisant au délire, aux convulsions et à la dépression respiratoire).

Son traitement comporte l’utilisation d’anticholinestérasiques (comme la physostigmine) et des mesures symptomatiques : tranquillisants, antiépileptiques de type benzodiazépine, réanimation cardiorespiratoire.

Pharmacocinétique :

La résorption digestive de l’atropine est rapide mais incomplète et irrégulière et sa diffusion très large.

Il existe en particulier un passage à travers la barrière hémato-encéphalique (effets confusiogènes).

On en retrouve des traces dans le lait. L’atropine administrée par voie topique peut diffuser également dans la circulation générale, ce qui rend compte de la possibilité d’effets systémiques (périphériques ou centraux) après administration locale.

Après métabolisme hépatique, l’élimination se fait essentiellement par voie urinaire avec une demivie d’élimination de 4 heures.

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