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Hématologie
Aplasies médullaires constitutionnelles
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Les aplasies médullaires (AM) constitutionnelles représentent 25 à 30 % des AM de l’enfant.

Elles ont le plus souvent une transmission de type autosomique récessif.

La plus fréquente d’entre elles est l’anémie de Fanconi (AF).

Elles doivent être bien différenciées des AM idiopathiques de l’enfant qui relèvent d’autres approches thérapeutiques.

L’AM est responsable d’une pancytopénie avec anémie normochrome, normocytaire ou macrocytaire, peu ou non régénérative, une neutropénie et une thrombopénie.

Le myélogramme révèle une moelle pauvre mais c’est la biopsie ostéomédullaire qui affirme le diagnostic.

Si le diagnostic clinique est relativement facile, le diagnostic étiologique est en revanche plus délicat.

Chez l’adulte, les AM sont en grande majorité idiopathiques.

Chez l’enfant, il faut exclure de principe les AM constitutionnelles qui représentent 25 à 30 % des cas et qui n’ont pas de particularité sur le plan hématologique.

Les principaux éléments d’orientation vers une cause constitutionnelle sont l’étude des antécédents familiaux, l’existence d’une consanguinité parentale, et l’association au tableau hématologique d’un retard statural, d’anomalies cliniques extrahématologiques (peau, phanères, membres supérieurs…) ou de malformations congénitales.

La reconnaissance précoce de l’origine constitutionnelle de l’AM évite la mise en oeuvre de traitements inadaptés et permet un conseil génétique le plus précoce possible.

Sur le plan étiologique, la plus fréquente des AM constitutionnelles est l’AF ; les autres causes sont exceptionnelles.

Anémie de Fanconi :

L’AF a été décrite en 1927 par Fanconi, pédiatre suisse, rapportant chez trois frères l’association d’une anémie « pernicieuse » et d’anomalies morphologiques avec évolution vers une pancytopénie.

A - ÉPIDÉMIOLOGIE ET MODE DE TRANSMISSION :

C’est la plus fréquente des AM constitutionnelles.

Elle est de transmission autosomique récessive et la fréquence des sujets hétérozygotes a été estimée à 1/300 aux États-Unis et en Europe.

Il n’y a pas de différence d’incidence selon le sexe et tous les groupes ethniques sont concernés.

Au moins huit gènes sont impliqués et les premières corrélations entre gène en cause, type de mutation et origine ethnique commencent à être rapportées.

B - EXPRESSION CLINIQUE :

– L’expression clinique de l’AF est hétérogène et reflète l’hétérogénéité génétique de la maladie.

Le tableau classique associe une petite taille, une dysmorphie faciale, des anomalies cutanées et des pouces, et une pancytopénie d’apparition secondaire s’aggravant avec l’âge.

Les malformations associées sont inconstantes et très variables.

– Un diagnostic d’AF peut être porté chez un enfant ne présentant aucune anomalie ou malformation associée.

Cette situation est néanmoins exceptionnelle. Si un tiers des patients ne présentent aucune malformation congénitale, il existe le plus souvent un visage particulier, un retard staturopondéral et des signes cutanés qui doivent être bien identifiés en tant qu’éléments du tableau d’AF.

Ainsi, dans une étude récente de l’International Fanconi Anemia Registry (IFAR), 64 % des enfants atteints d’AF mais sans malformation présentent au moins une de ces anomalies dites « mineures » ; ce chiffre monte à 100 % pour une cohorte d’enfants examinés dans un centre de référence.

– Le pronostic est dominé par l’atteinte hématologique, avec évolution vers un tableau d’insuffisance médullaire sévère et le risque de néoplasies (leucémies et cancers).

Dans une autre étude de l’IFAR portant sur 388 sujets, l’âge médian des 135 patients décédés est de 13 ans, et le risque actuariel de décès 20 ans après la détection des premières manifestations hématologiques est de 80 %.

1- Atteintes extrahématologiques :

Ne sont détaillées que les plus fréquentes d’entre elles.

– Retard staturopondéral : il est pratiquement constant et présent dès la naissance, secondaire à un retard de croissance intra-utérin.

Dans plus de 50 % des cas, le retard staturopondéral est important, inférieur au 5e percentile.

Il s’agit d’un retard de croissance harmonieux.

Dans quelques cas, un authentique déficit en hormone de croissance est présent.

– Dysmorphie faciale : elle est caractéristique et il est habituel de dire que les enfants atteints d’AF se ressemblent plus entre eux qu’ils ne ressemblent à leurs frères et soeurs indemnes.

Les éléments les plus évocateurs sont un aspect triangulaire du visage avec micrognathie, une ensellure nasale marquée, une microphtalmie avec hypertélorisme et des traits fins.

Une microcéphalie inférieure au 5e percentile est présente dans 30 à 40 % des cas.

– Signes cutanés : l’atteinte cutanée est très fréquente, voire constante pour certains.