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Hématologie
Aplasies médullaires constitutionnelles
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Les aplasies médullaires (AM) constitutionnelles représentent 25 à 30 % des AM de l’enfant.

Elles ont le plus souvent une transmission de type autosomique récessif.

La plus fréquente d’entre elles est l’anémie de Fanconi (AF).

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Elles doivent être bien différenciées des AM idiopathiques de l’enfant qui relèvent d’autres approches thérapeutiques.

L’AM est responsable d’une pancytopénie avec anémie normochrome, normocytaire ou macrocytaire, peu ou non régénérative, une neutropénie et une thrombopénie.

Le myélogramme révèle une moelle pauvre mais c’est la biopsie ostéomédullaire qui affirme le diagnostic.

Si le diagnostic clinique est relativement facile, le diagnostic étiologique est en revanche plus délicat.

Chez l’adulte, les AM sont en grande majorité idiopathiques.

Chez l’enfant, il faut exclure de principe les AM constitutionnelles qui représentent 25 à 30 % des cas et qui n’ont pas de particularité sur le plan hématologique.

Les principaux éléments d’orientation vers une cause constitutionnelle sont l’étude des antécédents familiaux, l’existence d’une consanguinité parentale, et l’association au tableau hématologique d’un retard statural, d’anomalies cliniques extrahématologiques (peau, phanères, membres supérieurs…) ou de malformations congénitales.

La reconnaissance précoce de l’origine constitutionnelle de l’AM évite la mise en oeuvre de traitements inadaptés et permet un conseil génétique le plus précoce possible.

Sur le plan étiologique, la plus fréquente des AM constitutionnelles est l’AF ; les autres causes sont exceptionnelles.

Anémie de Fanconi :

L’AF a été décrite en 1927 par Fanconi, pédiatre suisse, rapportant chez trois frères l’association d’une anémie « pernicieuse » et d’anomalies morphologiques avec évolution vers une pancytopénie.

A - ÉPIDÉMIOLOGIE ET MODE DE TRANSMISSION :

C’est la plus fréquente des AM constitutionnelles.

Elle est de transmission autosomique récessive et la fréquence des sujets hétérozygotes a été estimée à 1/300 aux États-Unis et en Europe.

Il n’y a pas de différence d’incidence selon le sexe et tous les groupes ethniques sont concernés.

Au moins huit gènes sont impliqués et les premières corrélations entre gène en cause, type de mutation et origine ethnique commencent à être rapportées.

B - EXPRESSION CLINIQUE :

– L’expression clinique de l’AF est hétérogène et reflète l’hétérogénéité génétique de la maladie.

Le tableau classique associe une petite taille, une dysmorphie faciale, des anomalies cutanées et des pouces, et une pancytopénie d’apparition secondaire s’aggravant avec l’âge.

Les malformations associées sont inconstantes et très variables.

– Un diagnostic d’AF peut être porté chez un enfant ne présentant aucune anomalie ou malformation associée.

Cette situation est néanmoins exceptionnelle. Si un tiers des patients ne présentent aucune malformation congénitale, il existe le plus souvent un visage particulier, un retard staturopondéral et des signes cutanés qui doivent être bien identifiés en tant qu’éléments du tableau d’AF.

Ainsi, dans une étude récente de l’International Fanconi Anemia Registry (IFAR), 64 % des enfants atteints d’AF mais sans malformation présentent au moins une de ces anomalies dites « mineures » ; ce chiffre monte à 100 % pour une cohorte d’enfants examinés dans un centre de référence.

– Le pronostic est dominé par l’atteinte hématologique, avec évolution vers un tableau d’insuffisance médullaire sévère et le risque de néoplasies (leucémies et cancers).

Dans une autre étude de l’IFAR portant sur 388 sujets, l’âge médian des 135 patients décédés est de 13 ans, et le risque actuariel de décès 20 ans après la détection des premières manifestations hématologiques est de 80 %.

1- Atteintes extrahématologiques :

Ne sont détaillées que les plus fréquentes d’entre elles.

– Retard staturopondéral : il est pratiquement constant et présent dès la naissance, secondaire à un retard de croissance intra-utérin.

Dans plus de 50 % des cas, le retard staturopondéral est important, inférieur au 5e percentile.

Il s’agit d’un retard de croissance harmonieux.

Dans quelques cas, un authentique déficit en hormone de croissance est présent.

– Dysmorphie faciale : elle est caractéristique et il est habituel de dire que les enfants atteints d’AF se ressemblent plus entre eux qu’ils ne ressemblent à leurs frères et soeurs indemnes.

Les éléments les plus évocateurs sont un aspect triangulaire du visage avec micrognathie, une ensellure nasale marquée, une microphtalmie avec hypertélorisme et des traits fins.

Une microcéphalie inférieure au 5e percentile est présente dans 30 à 40 % des cas.

– Signes cutanés : l’atteinte cutanée est très fréquente, voire constante pour certains.

L’expression clinique est variée et évolutive dans le temps.

On note une association de taches pigmentées (café au lait), de taches achromiques et d’une mélanodermie réalisant un aspect « sale » de la peau, s’accentuant avec l’âge, siégeant préférentiellement au tronc et au cou.

L’aspect réalisé est le plus souvent très évocateur.

– Anomalies de la colonne radiale : elles sont présentes chez environ la moitié des patients.

Il s’agit le plus souvent d’anomalies des pouces.

2- Associations cliniques :

L’association atrésie de l’oesophage et AF a été rapportée dans la cadre du syndrome VACTERL (V : anomalies vertébrales, A : atrésie anale, C : cardiopathie, TE : fistule trachéo-oesophagienne avec atrésie de l’oesophage, R : atteinte rénale, L [limb] : anomalies des membres).

Plus récemment a été rapportée, chez deux patients du groupe C , une association avec la maladie de moya-moya.

3- Atteinte hématologique :

Elle est pratiquement constante. Dans une étude de l’IFAR portant sur 388 sujets, 85 % présentent des anomalies de la numération.

L’âge médian de l’apparition de ces anomalies est de 7 ans (0 à 36 ans).

L’atteinte hématologique peut être présente dès la première année de vie.

À 40 ans, le risque actuariel d’atteinte hématologique atteint 98 %.

Les anomalies de l’hémogramme associent anémie normocytaire ou macrocytaire, non ou peu régénérative, neutropénie et thrombocytopénie.

La présentation peut être celle d’une cytopénie isolée initialement ou associée à une macrocytose. Il s’agit alors le plus souvent d’une thrombopénie.

L’évolution se fait vers un tableau d’insuffisance médullaire sévère.

Le myélogramme montre initialement une moelle pauvre, érythroblastique ou franchement hypoplasique.

Il n’y a pas d’aspect spécifique sur le plan cytologique.

Une élévation de l’hémoglobine (Hb)F est fréquente, comme dans beaucoup d’atteintes médullaires. Le caryotype médullaire peut révéler la présence d’anomalies clonales.

Ce risque augmente avec l’âge : 15 % à 10 ans, 37 % à 20 ans, 67 % à 30 ans.

Les anomalies cytogénétiques décrites sont variées, touchant le plus souvent les chromosomes 1, 7 et 11.

Leur présence est de mauvais pronostic et fait craindre une évolution leucémique, en particulier quand il s’agit d’une monosomie 7.

Une étude récente confirme l’intérêt d’un suivi de la moelle de ces patients.

Les anomalies cytogénétiques médullaires concernent 48 % des patients ; elles sont variables dans le temps avec possibilité de disparition d’un clone, d’apparition d’un nouveau clone ou de survenue d’une évolution clonale.

L’estimation de la survie à 5 ans des patients avec clone cytogénétique est de 40 % versus 94 % en l’absence de clone.

La même étude s’est intéressée à la cytologie médullaire : 32 % des patients ont un aspect de myélodysplasie.

L’estimation de la survie à 5 ans de ces patients est de 9 % versus 92 % en l’absence de myélodysplasie.

Globalement, ces données justifient la pratique d’un caryotype médullaire annuel avec étude cytologique et cytogénétique.

La recherche de la monosomie 7 doit être faite par fluorescent in situ hybridization (FISH).

Le risque d’évolution vers une myélodysplasie ou vers une leucémie aiguë myéloblastique (LAM), qui peut survenir d’emblée ou après une phase de myélodysplasie, augmente également avec l’âge : 7 % à 10 ans, 27 % à 20 ans, 43 % à 30 ans.

Ce risque serait plus élevé en cas d’appartenance au groupe C.

Rarement, une myélodysplasie ou une LAM constitue le tableau révélateur de l’AF.

Ce risque de leucémisation justifie la réalisation précoce d’une greffe de moelle quand elle est possible.

Ces myélodysplasies/LAM sont en effet de traitement extrêmement difficile compte tenu de la présence de facteurs de mauvais pronostic sur le plan hématologique, et de la grande sensibilité de ces patients à la chimiothérapie qui les expose à une toxicité sévère.

4- Néoplasies :

En dehors des hémopathies malignes, les patients atteints d’AF ont également une prédisposition aux cancers.

Ceux-ci surviennent plus tardivement que les leucémies aiguës, typiquement au-delà de 20 ans, et concerneraient 10 % des patients.

Il s’agit essentiellement de cancers épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures.

Ces néoplasies surviennent le plus souvent sur des leucoplasies qui constituent un état précancéreux.

D’autres types variés de tumeurs ont été rapportés.

C - DIAGNOSTIC :

Le diagnostic est souvent facile cliniquement au stade des atteintes hématologiques.

Leur association à une triade comprenant la petite taille, la dysmorphie faciale et les anomalies cutanées est en effet très évocatrice.

Une élévation, chez ces enfants, de l’alphafoetoprotéine a été identifiée comme un marqueur biologique potentiellement utile au sein des différents types d’AM.

Le test formel, sur le plan diagnostique, reste l’augmentation du nombre de cassures chromosomiques induites par les agents alkylants.

Les cellules AF présentent une hypersensibilité aux alkylants tels que le diépoxybutane (DEB), la chlorméthine ou la mitomycine C (MMC).

Le test doit être réalisé dans un laboratoire de référence.

Le caryotype est fait sur lymphocytes périphériques.

Les mitoses obtenues après culture avec ou sans exposition à un alkylant sont comparées pour le nombre de cassures chromosomiques.

Spontanément, il existe des cassures chromosomiques et des figures de type tri- ou quadriradial.

Une augmentation significative du nombre de cassures après exposition aux alkylants est pathognomonique de l’AF.

Ce test ne détecte pas, en revanche, les sujets hétérozygotes.

L’étude du cycle cellulaire, également faite sur sang périphérique, en cytométrie de flux, a également une très bonne valeur diagnostique.

Est ici caractéristique l’augmentation significative du taux de cellules bloquées en phase G2/M par l’adjonction d’un alkylant (moutarde azotée).

Le diagnostic prénatal est possible par mise en évidence, sur le caryotype de sang foetal, de liquide amniotique ou de villosités choriales, de l’augmentation du nombre de cassures chromosomiques induites par les alkylants.

L’identification de certains des gènes en cause permet maintenant d’envisager un diagnostic prénatal dès la 14e semaine de gestation par étude moléculaire.

Ceci implique néanmoins que le gène en cause et la mutation responsable soient déjà connus pour la famille étudiée.

La faisabilité de cette approche est d’ores et déjà démontrée pour les gènes FANCA et FANCC.

D - GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE :

La démonstration de l’existence de groupes de complémentation a, dans un premier temps, permis de caractériser l’hétérogénéité génétique de l’AF.

Secondairement, elle a rendu possible, au sein de familles appartenant au même groupe de complémentation, la localisation ou le clonage du gène en cause.

Le rôle d’au moins huit gènes est actuellement démontré.

1- Groupes de complémentation :

L’hypersensibilité des cellules AF aux agents alkylants a en effet permis de classer les patients selon des groupes de complémentation.

Des cellules hybrides sont générées par fusion de cellules de lignées lymphoblastoïdes immortalisées issues de patients non apparentés.

Ces cellules hybrides sont ensuite testées pour leur sensibilité aux agents alkylants.

Elles peuvent être soit résistantes aux agents alkylants, ayant acquis un phénotype normal par complémentation, soit sensibles et donc de phénotype toujours AF (absence de complémentation).

Les patients dont les lignées cellulaires immortalisées ne se complémentent pas après fusion appartiennent au même groupe de complémentation.

Le nombre de groupes de complémentation identifiés est récemment passé à cinq puis à huit : FA-A à FA-H.

Cette technique reste lourde et peut maintenant être remplacée, dans un premier temps, par la recherche directe de mutations au niveau des gènes identifiés.

En termes de fréquence, les groupes les plus représentés sont les groupes A et C. Les estimations de fréquence sont : A : 66 % ; B : 4 % ; C : 12 % ; D : 4 % ; E : 12 % ; F, G etH: rares.

Il existe clairement des variations de fréquence interethniques que seules de plus larges études épidémiologiques permettront d’affiner.

Le faible nombre de patients étudiés rend en effet ces statistiques encore incertaines, tout particulièrement pour certains groupes de complémentation encore représentés par un nombre très limité de patients.

2- Gènes de la maladie de Fanconi :

L’hypothèse, vérifiée à ce jour, est qu’à chaque groupe de complémentation correspond un gène muté.

Parmi les huit gènes potentiels, six sont à ce jour soit clonés, soit au moins localisés.

Une nouvelle nomenclature des gènes impliqués dans l’AF a été établie en novembre 1998 afin de suivre les recommandations du Nomenclature Committee of the Human Genome Project.

Les gènes correspondant aux groupes de complémentation FA-A à FA-H sont désormais nommés FANCA, FANCB, FANCC, jusqu’à FANCH.

* Gène FANCA :

Il a été identifié en 1996, à la fois par complémentation fonctionnelle et par clonage positionnel.

Il est localisé en 16q24.3.

Il code une protéine de 16 kDa, constituée de 1 455 acides aminés, dont la fonction précise est encore sujette à controverses.

Trente-quatre mutations du gène FANCA ont été récemment analysées.

La plupart de ces mutations induisent la synthèse d’une protéine tronquée.

Ces mutations sont distribuées sur l’ensemble de la séquence du gène.

Il s’agit de mutations « privées », décrites chez un seul patient ou au sein d’une seule famille : 31 mutations différentes pour 34 patients.

Ces mutations sont essentiellement des délétions intragéniques, entraînant la perte de 1 à 30 exons, ou des insertions.

Une seconde étude souligne la fréquence de ces larges délétions et suggère le rôle de séquences répétées de type Alu dans la genèse de ces délétions.

Il est ainsi possible que le gène FANCA soit hypermutable, ce qui expliquerait la fréquence avec laquelle il est incriminé et le caractère très variable des mutations décrites.

Ce profil de mutations et cette hétérogénéité rendent difficiles à la fois le dépistage moléculaire des mutations et l’établissement de corrélations génotype-phénotype.

Une autre difficulté réside dans le fait qu’une hétérogénéité phénotypique peut exister également au sein d’une famille consanguine où les différents patients portent la même mutation.

* Gène FANCC :

Le gène FANCC fut le premier à être identifié, selon la technique de clonage par complémentation fonctionnelle.

Il est situé sur le bras long du chromosome 9 (locus 9q22.3) entre deux gènes impliqués dans des affections à forte prédisposition cancéreuse (xeroderma pigmentosum et syndrome de Gorlin).

Il code une protéine de 558 acides aminés (63 kDa) dont la fonction exacte n’est pas encore éclaircie.

Au moins dix mutations du gène FANCC ont été identifiées à ce jour.

La plus fréquente est la mutation IVS4 + 4A/T qui altère un des sites d’épissage alternatif de l’exon 4, entraînant un déplacement du cadre de lecture.

Cette mutation affecte une majorité des patients d’origine juive ashkénaze et serait de mauvais pronostic.

Elle n’aurait pas, en revanche, de signification pronostique chez des patients japonais, seule autre population où cette mutation a été décrite.

Une autre mutation fréquente (322delG) altère également le cadre de lecture par délétion ponctuelle de la séquence d’acide désoxyribonucléique (ADN) : cette mutation affecte préférentiellement les malades d’Europe du Nord.

Enfin, l’évolution leucémique, qui représente dans une étude la cause de mort chez 46 % des patients, serait peut-être plus fréquente dans ce groupe.

* Gène FANCD :

Il est en cours d’identification et a été localisé sur le bras court du chromosome 3 (locus 3p22-26) par la technique de transfert chromosomique.

* Gène FANCE :

Il est localisé sur le bras court du chromosome 6 (locus 6p21-22).

* Gène FANCF :

Il a été identifié à partir de la technique de clonage par complémentation fonctionnelle et serait localisé en 11p15.

Il code une protéine de 374 acides aminés ayant des homologies avec la protéine RNA (ribonucleic acid) binding protein (ROM), connue, chez les procaryotes, pour réguler le nombre de copies des plasmides et pour stabiliser les structures en « épingles à cheveux » entre des séquences acides ribonucléiques (ARN) complémentaires.

Six mutations, décrites dans des lignées lymphocytaires générées à partir du sang périphérique de patients atteints d’AF, sont rapportées ; il s’agit de quatre courtes délétions et de deux mutations ponctuelles.

* Gène FANCG :

Il avait été localisé sur le bras court du chromosome 9 (locus 9p13) et a été identifié selon la même approche que celle utilisée pour FANCC.

Son ADN complémentaire (ADNc) a été démontré comme identique à celui d’un ADNc déjà isolé, XRCC9, et connu comme capable de complémenter une lignée de hamsters chinois (CHO UV40) hypersensibles à la MMC.

L’analyse des mutations chez les cinq patients (deux apparentés) appartenant au groupe G retrouve chez trois d’entre eux une transition G/T au codon 313.

Ces trois patients sont d’origine allemande.

La mutation est homozygote chez un patient, et associée à une courte délétion et à une mutation d’un site d’épissage chez les deux autres patients.

Le quatrième patient, d’origine arabe, est homozygote pour une mutation d’un site d’épissage.

3- Fonctions des protéines codées par les gènes de l’AF :

La fonction exacte de ces protéines reste inconnue même si ce sujet est actuellement l’objet de très nombreuses publications.

Les premiers gènes identifiés n’avaient aucune homologie de séquence avec des gènes déjà connus, en particulier les gènes de levure, à la différence des gènes impliqués dans d’autres maladies humaines comportant une prédisposition aux néoplasies.

Il est vraisemblable que ces différentes protéines interagissent au sein d’un même processus cellulaire ou d’une voie métabolique commune.

L’existence d’une interaction physique entre certaines de ces protéines est déjà démontrée ainsi que leur localisation, après formation de complexes, au niveau du noyau.

Ceci a fait évoquer des fonctions comme la réparation ou la réplication de l’ADN, l’épissage de l’ARN ou la stabilisation des chromosomes.

Sont à part les gènes FANCF et FANCG, pour lesquels les fonctions des protéines codées peuvent être déduites à partir de protéines homologues déjà connues.

4- Mosaïcisme :

Environ un quart des patients atteints d’AF présentent un état de mosaïque avec présence de deux populations lymphocytaires : une anormalement sensible aux alkylants et l’autre normale.

Deux mécanismes pourraient être impliqués dans le retour à un phénotype sauvage dans certaines cellules pourtant porteuses d’un allèle pathologique : la recombinaison mitotique et les mutations somatiques.

Schématiquement, il semble possible que des mécanismes mitotiques de recombinaison intragénique entre allèles paternels et maternels puissent sélectionner une descendance cellulaire porteuse de l’allèle sauvage non muté.

Par ailleurs, au moins une mutation spontanée du gène pathologique a été observée chez un malade du groupe FA-A.

Cette mutation aurait restauré un cadre de lecture permettant la synthèse d’une protéine, certes tronquée, mais néanmoins fonctionnelle.

En tout état de cause, le mosaïcisme, dont le mécanisme exact reste imparfaitement élucidé, paraît associé à un phénotype moins sévère sur le plan hématologique.

E - TRAITEMENT ET SUIVI :

Le traitement symptomatique des différentes atteintes justifie une prise en charge pluridisciplinaire faisant intervenir de nombreux pédiatres spécialisés : hématologue, endocrinologue, chirurgiens (orthopédiste, urologue…).

1- Traitement symptomatique :

Les transfusions doivent être le moins nombreuses possibles. Une anémie modérée est tolérée.

Pour les plaquettes, le seuil de transfusion tient compte de la tolérance clinique : il peut parfois être abaissé à 10 000, voire à 5 000 chez l’enfant n’ayant pas d’hémorragie, dont la famille est fiable, et qui peut être transfusé en urgence en cas d’hémorragie.

Des transfusions plaquettaires trop nombreuses exposent en effet à un risque d’immunisation, qui est important chez ces enfants non immunodéprimés, et qui conduit à l’installation d’un état réfractaire avec absence de rendement lors des transfusions plaquettaires.

La vaccination contre le virus de l’hépatite B est systématique.

Les facteurs de croissance hématopoïétiques n’ont pas démontré leur intérêt en administration continue.

Le granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) peut être prescrit lors du traitement d’un état infectieux sévère pour augmenter transitoirement le chiffre des polynucléaires.

Le traitement par androgènes est régulièrement efficace et permet d’éviter le recours aux transfusions, ou d’arrêter celles-ci si l’enfant est déjà transfusé.

Il est indiqué en attente de l’identification d’un donneur de moelle en l’absence de donneur familial disponible.

La posologie initiale est de l’ordre de 0,5 mg/kg/j (noréthandrolone : Nilevart) ; secondairement, on cherche à diminuer les doses.

Le délai de réponse est de 2 à 3 mois. L’hémoglobine remonte en premier, puis les neutrophiles, puis les plaquettes.

La réponse est le plus souvent incomplète mais permet une bonne qualité de vie sans recours aux transfusions.

La toxicité associée est néanmoins lourde : virilisation, avance de l’âge osseux, adénomes hépatiques.

2- Traitement curatif :

Sur le plan hématologique, seule la greffe de moelle est curative et permet d’éviter l’évolution vers une leucémie.

La date de réalisation de celle-ci dépend de l’âge d’apparition des manifestations hématologiques et du type de donneur disponible.

S’il s’agit d’un membre human leukocyte antigen (HLA) identique de la fratrie, chez qui le diagnostic d’AF a été exclu, la greffe est réalisée dès que l’enfant atteint a des cytopénies assez sévères pour justifier des transfusions.

Il est bien démontré, en effet, que le nombre de transfusions réalisées avant greffe influe négativement sur le pronostic.

Le conditionnement de la greffe prend en compte la sensibilité de ces enfants à la chimiothérapie et aux radiations ionisantes (faibles doses de cyclophosphamide, irradiation limitée, association éventuelle à du sérum antilymphocytaire).

Les résultats des greffes géno-identiques sont satisfaisants avec une probabilité de survie à 2 ans de 66 % dans une étude de l’International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) portant sur 150 enfants.

La première greffe de sang de cordon réalisée en 1989 concernait un enfant atteint d’AF.

Les greffes de sang de cordon géno-identiques constituent actuellement une approche thérapeutique validée dans cette indication.

La décision de greffe est plus difficile quand le donneur est non apparenté, compte tenu des résultats initiaux de ces greffes : survie à 2 ans de seulement 29 % dans la même étude.

Néanmoins, ces greffes ont vu leur pronostic s’améliorer récemment grâce à une modification du conditionnement et une sélection de cellules CD34 positives permettant, de facto, une déplétion lymphocytaire T.

La thérapie génique est devenue théoriquement possible depuis l’identification des gènes en cause.

De nombreux travaux biologiques sont en cours et le premier essai clinique, chez des enfants appartenant au groupe C, a été réalisé.

Quatre enfants ont été traités avec une augmentation transitoire de la cellularité médullaire.

Il faut néanmoins souligner que, comme la greffe de moelle, la thérapie génique des cellules hématopoïétiques n’est susceptible de guérir, a priori, que l’atteinte hématologique.

3- Suivi :

Le suivi initial est dominé par la surveillance du développement de l’atteinte hématologique et par la prise en charge des différentes atteintes extrahématologiques.

Un soutien psychologique, de l’enfant et de ses parents, est également important.

À plus long terme, viennent s’ajouter la prise en charge des éventuelles complications ou séquelles liées aux différents traitements (androgènes, transfusion, greffe de moelle) et le dépistage des néoplasies, en particulier celles siégeant au niveau des voies aérodigestives supérieures.

Ce risque de cancer semble particulièrement important chez les patients greffés, avec une incidence projetée à 8 ans de 24 % ; est ici discuté, en dehors du rôle de l’anomalie génétique, l’impact négatif du conditionnement de la greffe (irradiation) et de la réaction chronique du greffon contre l’hôte.

Dyskératose congénitale :

La dyskératose congénitale, ou syndrome de Zinsser-Cole-Engman, a été décrite par ces trois auteurs en 1906, 1930 et 1926 respectivement.

La triade diagnostique classique associe une pigmentation réticulée de la peau, des leucoplasies muqueuses et une dystrophie unguéale.

Il s’agit en fait d’une affection multisystémique associée au développement d’une insuffisance médullaire, d’un déficit immunitaire et d’un risque augmenté de néoplasies.

L’évolution vers l’insuffisance médullaire concernerait près de 90 % des patients, en sachant qu’il existe vraisemblablement un biais dans les études de registre, où ne sont le plus souvent inclus que les patients ayant une forme sévère.

A - ÉPIDÉMIOLOGIE ET MODE DE TRANSMISSION :

Il s’agit d’une affection rare.

À titre indicatif, le registre international contient sept familles françaises.

Tous les groupes ethniques semblent être représentés.

Quatre-vingt-douze pour cent des patients sont de sexe masculin.

Trois modes de transmission sont rapportés.

Dans la majorité des familles étudiées, la transmission est liée à l’X (MIM 305000).

L’analyse d’autres familles permet en revanche de conclure à un mode de transmission autosomique récessif (MIM 22430) ou autosomique dominant (MIM 127550).

Les patients ayant une forme autosomique récessive semblent avoir une expression phénotypique peu différente de ceux ayant une forme de transmission liée à l’X ; ceux ayant une forme de transmission autosomique dominante auraient, eux, une évolution plus sévère.

B - EXPRESSION CLINIQUE :

L’âge médian au diagnostic est de 15 ans, alors même que les anomalies cutanées et unguéales apparaissent le plus souvent entre 5 et 10 ans.

Les leucoplasies et l’épiphora apparaissent secondairement, puis survient l’atteinte hématologique.

La médiane de survie est classiquement de l’ordre de 30 ans.

1- Atteintes extrahématologiques :

Elles sont polymorphes et ont été précisées grâce à la mise en place d’un registre international.

Ne sont décrites que les plus fréquentes de ces atteintes.

– Atteinte cutanée : l’âge médian de l’apparition de la pigmentation cutanée est de 8 ans (extrêmes : 1 à 15 ans).

L’aspect est celui d’une pigmentation réticulée atteignant la face, le cou, le thorax et les bras.

La pigmentation tend à s’accentuer avec l’âge en intensité et en surface.

L’ensemble du corps peut être touché.

Il n’y a pas de tache « café au lait ».

– Atteinte phanérienne : l’atteinte unguéale concerne les ongles des doigts et des orteils.

Les ongles sont plats, atrophiques et présentent des stries longitudinales.

L’aspect réalisé peut en imposer pour une infection fongique chronique.

Les cheveux sont rares, parfois séborrhéiques, et deviennent gris de façon prématurée.

– Atteinte muqueuse : les leucoplasies intéressent le plus souvent la muqueuse de la cavité buccale (langue, joues) mais peuvent aussi concerner les muqueuses conjonctivale, anale, urétrale ou génitales.

Il s’agit de lésions prémalignes.

– Atteinte ophtalmologique : l’épiphora, lié à l’obstruction des canaux lacrymonasaux, est fréquent.

D’autres atteintes sont rapportées : conjonctivite, blépharite, ectropion, perte des cils, strabisme, glaucome, cataracte et rétinopathie de Coats.

– Atteinte pulmonaire : elle est présente chez 20 % des patients du registre.

Elle associe un syndrome restrictif et une atteinte de la diffusion gazeuse.

Elle est évolutive, ce qui justifie des évaluations régulières.

Des tableaux sévères de fibrose pulmonaire ou d’hypoxie réfractaire ont été rapportés.

Cette atteinte spécifique pourrait expliquer l’évolution pulmonaire sévère observée chez des patients allogreffés.

2- Atteinte hématologique :

Les données du registre indiquent que 93 % des patients présentent au moins une cytopénie, que l’âge médian de l’apparition d’une pancytopénie est de 10 ans (1 à 32 ans) et que 85 % des patients sont pancytopéniques avant 20 ans.

L’incidence de l’atteinte hématologique apparaît ainsi supérieure aux estimations classiques, même si on ne peut exclure un biais lié à l’inclusion des patients les plus symptomatiques.

Rarement, l’atteinte hématologique peut être inaugurale, et le diagnostic de dyskératose congénitale doit être, pour cette raison, systématiquement évoqué devant toute AM de l’enfant ou de l’adulte jeune.

Certains patients ont ainsi été greffés avant que les manifestations phanériennes n’aient été identifiées et leur constatation postgreffe avait été attribuée à des manifestations de maladie chronique du greffon contre l’hôte.

Le tableau hématologique est celui d’une insuffisance médullaire et associe anémie normocytaire ou macrocytaire, leuconeutropénie et thrombopénie.

Une élévation de l’hémoglobine foetale peut être notée.

Les cultures de moelle sont en faveur d’une réduction du nombre de cellules souches hématopoïétiques et non d’un défaut du microenvironnement médullaire.

Les complications sont celles de toute AM.

Infections et hémorragies représentent deux tiers des causes de mort chez ces patients.

Le risque d’hémopathie maligne est dominé par la survenue d’une myélodysplasie ou d’une LAM. Des cas de maladie de Hodgkin ont également été rapportés.

3- Déficit immunitaire :

La notion d’un déficit immunitaire chez les patients atteints de dyskératose congénitale est souvent signalée, en raison de la survenue d’infections typiquement opportunistes (pneumocystose, pneumonie à cytomégalovirus, papillomatose disséminée).

Les anomalies décrites concernent à la fois l’immunité cellulaire (lymphopénie T, touchant en particulier les T CD4+, lymphopénie B, tests de prolifération anormaux, tests cutanés anormaux) et l’immunité humorale (hypogammaglobulinémie).

Cette revue repose sur une collection de cas et de petites séries explorés de façon non homogène.

Les anomalies immunitaires apparaissent inconstantes et l’on ne dispose pas à ce jour d’étude systématique, prospective et explorant de façon complète l’immunité, permettant d’apprécier la fréquence réelle, l’importance et, éventuellement, le caractère évolutif de ce déficit immunitaire.

L’exploration systématique de l’immunité de ces patients est néanmoins justifiée du fait du retentissement potentiel sur leur prise en charge clinique.

4- Tumeurs solides :

Elles surviennent pendant la troisième ou la quatrième décennie et intéressent, en premier lieu, la cavité buccale et le reste du tractus digestif.

Le plus souvent, il s’agit de cancers épidermoïdes. Les adénocarcinomes sont plus rares.

Ont également été rapportés des cas de cancer du pancréas et d’adénocarcinomes bronchiques.

5- Expression clinique chez les femmes porteuses :

Trois des 20 femmes du registre, porteuses obligatoires d’une mutation du gène DKC1, présentent des anomalies cliniques : ongle du seul gros orteil dystrophique, aires localisées de pigmentation cutanée ou discrète leucopénie.

Une inactivation non aléatoire du chromosome X est le plus souvent démontrée chez les femmes supposées porteuses de la mutation.

Dans le cas contraire, on évoque soit une mutation de novo, soit un autre mode de transmission.

C - DIAGNOSTIC :

Il repose essentiellement sur la clinique et l’analyse des antécédents familiaux.

Il n’y a pas de test biologique spécifique et, en particulier, il n’y a pas, en présence d’alkylants, d’augmentation du nombre de cassures chromosomiques au caryotype, ce qui permet de différencier nettement la dyskératose congénitale de l’AF.

Le caryotype (sur lymphocytes du sang périphérique, cellules médullaires ou, surtout, fibroblastes) peut en revanche révéler, et d’autant plus que le patient est âgé, la présence d’anomalies traduisant l’existence d’une instabilité chromosomique.

Il s’agit de chromosomes dicentriques ou tricentriques et de translocations non équilibrées.

L’identification du gène DKC1, impliqué dans les formes dont la transmission est liée à l’X, permet désormais un diagnostic moléculaire pour la majorité des patients et autorise un diagnostic prénatal.

D - GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE :

Le gène impliqué dans les formes dont la transmission est liée à l’X a été identifié par clonage positionnel en 1998.

Ce gène, DKC1, s’étend sur 15 kb et comprend 15 exons.

Il s’agit d’un gène très conservé, codant une protéine basique, la dyskérine, dont la séquence comporte 514 aminoacides et dont le poids moléculaire est de 57 kDa.

Les premières mutations identifiées ont été, d’une part une délétion d’au moins 100 pb de la partie 3’ du gène, puis, dans la même étude, trois mutations ponctuelles différentes, « faux sens », chez des patients non apparentés, une substitution « faux sens » de deux nucléotides, et une délétion de trois nucléotides.

Deux autres mutations ont depuis été rapportées : une mutation « faux sens » au niveau de l’exon 4 et une large délétion (2 kb) emportant le dernier exon.

Ces mutations semblent, en majorité, se concentrer sur les exons 3 et 4 du gène et n’ont été mises en évidence que pour une seule famille à chaque fois, ce qui souligne l’hétérogénéité génétique de la dyskératose congénitale.

Une étude plus récente a porté sur 37 familles atteintes de dyskératose congénitale.

Onze mutations sont mises en évidence dans 21 familles.

Dans tous les cas, il s’agit d’une mutation ponctuelle : dix mutations « faux sens » et une mutation siégeant dans un intron.

Une de ces mutations, substitution C/T en position 1058, au niveau de l’exon 11 (mutation A353V) est détectée chez 11 familles différentes.

Pour les six familles dont l’étude a pu être complète, il est montré qu’il s’agit d’un événement de novo survenu chez le cas index (cinq fois) ou sa mère (une fois).

Deux autres mutations concernant le même codon (1049 T/C et 1050 G/A), siégeant également dans l’exon 11, sont rapportées chez deux autres familles.

Il n’a pas encore été établi de corrélations entre le génotype et le phénotype.

La dyskérine a une expression cellulaire ubiquitaire.

La restriction de l’atteinte à certains tissus pourrait être liée à l’expression conjointe, au sein des autres types cellulaires, de protéines ayant une fonction équivalente.

Il est à noter que les tissus atteints (peau, muqueuse, moelle osseuse) ont en commun une multiplication cellulaire intense.

La fonction précise de la dyskérine reste à établir.

Ce gène semble très conservé dans l’évolution et plusieurs homologues sont connus chez l’animal : Cbf5p (Saccharomyces cerevisiae), Cbf5p (Kluyveromyces lactis), Nop60B (Drosophilia melanogaster), et Nap57 (rat).

Il présente aussi des homologies avec la famille des protéines Trub (bactéries) et PUS4 (S. cerevisiae).

Par analogie, on peut donc suspecter que la dyskérine pourrait être une protéine nucléolaire multifonctionnelle intervenant dans des fonctions du centromère, le trafic nucléocytoplasmique, la transcription des ARN ribosomaux (ARNr), la pseudo-uridylation des ARNr, la stabilisation des particules snoRNA (small-nucleolar RNA) et la synthèse des ribosomes.

Une étude récente suggère que la dyskérine pourrait également intervenir dans le maintien des télomères ; ceux-ci apparaissent en effet de taille diminuée dans les cellules de patients atteints de dyskératose congénitale, alors que l’activité télomérase paraît réduite.

E - TRAITEMENT :

Il n’y a pas de traitement spécifique.

En ce qui concerne l’insuffisance médullaire, les androgènes peuvent être efficaces.

Les facteurs de croissance hématopoïétiques, en revanche, n’ont pas démontré à ce jour leur intérêt en traitement de fond.

Le G-CSF peut néanmoins être ponctuellement utile en cas d’infection sévère chez un patient neutropénique mais conservant un certain degré de granulopoïèse.

Le traitement est principalement symptomatique (antibiotiques, transfusions, prévention éventuelle des infections opportunistes en cas de déficit immunitaire caractérisé).

Le seul traitement de fond de l’insuffisance médullaire est la greffe de moelle allogénique.

Celle-ci permet la correction de l’aplasie, ce qui témoigne de la normalité du microenvironnement médullaire.

Néanmoins, les résultats à moyen terme des greffes ont été jusqu’à présent mauvais en raison d’une incidence particulièrement élevée de complications postgreffe (pneumopathies, maladie veinoocclusive du foie, microangiopathie thrombotique) pouvant traduire une sensibilité particulière de ces patients aux conditionnements utilisés (irradiation corporelle totale, busulfan).

Le bénéfice de l’utilisation d’un conditionnement moins toxique (cyclophosphamide et sérum antilymphocytaire) reste à évaluer.

L’évolution propre de la maladie complique en effet l’analyse de l’évolution à long terme de ces patients, en particulier au niveau pulmonaire.

Il faut souligner enfin que la greffe de moelle n’est, a priori, susceptible de guérir que l’atteinte médullaire et pas l’ensemble des manifestations de la maladie.

Ces patients doivent donc faire l’objet d’une prise en charge multidisciplinaire pendant toute leur vie.

La thérapie génique reste, à ce jour, une approche thérapeutique très théorique.

Autres aplasies médullaires constitutionnelles :

En dehors de l’AF et de la dyskératose congénitale, le caractère constitutionnel d’une AM est évident chez un certain nombre d’enfants.

Ce groupe apparaît néanmoins très hétérogène.

Certaines de ces aplasies surviennent au cours de syndromes bien isolés sur le plan clinique et comportant un risque notable d’évolution vers une AM ; c’est le cas du syndrome de Dubovitz, du syndrome de Seckel et du syndrome WT, décrit uniquement chez trois familles et nommé selon les initiales des premiers patients.

À part, le syndrome d’Hoyeraal- Hreidarsson, dont on sait depuis peu qu’il est associé à des mutations du gène DKC1 et qui ne serait ainsi qu’une forme phénotypiquement sévère de dyskératose congénitale.

Dans d’autres cas, le tableau hématologique n’est pas celui d’une AM mais les malformations associées peuvent faire évoquer un tableau d’AF ; c’est le cas du syndrome IVIC (Instituto Venezolano de Investigaciones Cientificas) où l’atteinte hématologique se limite à une thrombopénie.

D’autres surviennent chez des enfants atteints de syndromes cliniques ne comportant habituellement pas d’AM et il est difficile de trancher, selon les cas, entre une augmentation réelle du risque de survenue d’une aplasie médullaire et une association fortuite.

Des AM ont ainsi été rapportées au cours de la trisomie 21 et du syndrome de Noonan.

À citer également, un cas associé à un déficit constitutionnel en Fc-gamma-RIIIb (récepteur du fragment Fc des immunoglobulines).

On retrouve par ailleurs, dans la littérature, de très nombreux cas isolés et en apparence tous différents, d’AM constitutionnelle, souvent associée à un syndrome malformatif comportant en particulier des atteintes des mains et des avant-bras.

L’association entre AM et anomalies des mains et des membres supérieurs, retrouvée dans plusieurs syndromes, est en soi remarquable.

Les modes de transmission décrits sont variables (autosomique dominant, autosomique récessif, lié à l’X).

Ces entités sont le plus souvent mal définies sur le plan physiopathologique même si, dans la plupart des observations, une AF semble avoir été exclue par étude de la sensibilité aux alkylants.

Il faudra néanmoins, dans l’avenir, avant d’identifier ces formes en tant que nouvelles maladies, exclure par une étude moléculaire l’atteinte des gènes déjà impliqués dans les aplasies médullaires constitutionnelles.

Sont à part certaines affections constitutionnelles comportant une pancytopénie mais qui ne font pas partie des AM au sens strict.

On peut ici citer le syndrome de Pearson qui appartient aux cytopathies mitochondriales, ou l’ostéopétrose (maladie d’Albers-Schönberg).

Cytopénies électives constitutionnelles :

Il s’agit de syndromes d’origine constitutionnelle atteignant de façon élective une lignée sanguine.

Pour certains d’entre eux, néanmoins, l’évolution peut se faire vers une AM.

A - SYNDROME DE SHWACHMAN :

Il associe une neutropénie et une insuffisance pancréatique externe.

Un retard de croissance, des anomalies osseuses et d’autres atteintes, beaucoup plus rares, sont aussi rapportées.

1- Description clinique :

La neutropénie est quasi constante, 98 % dans une série récente portant sur 88 enfants.

Elle peut être constante ou intermittente ; elle peut s’aggraver au cours de l’évolution.

Une anémie et une thrombopénie sont respectivement présentes chez 42 et 34 % des patients.

L’atteinte pancréatique se traduit par une insuffisance pancréatique externe qui avait, historiquement, fait référer ces patients à Shwachman pour suspicion de mucoviscidose.

La mise en évidence de l’insuffisance pancréatique externe repose sur la recherche d’une stéatorrhée, les tests hormonaux et l’imagerie du pancréas (échographie, tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique) qui révèlent la dégénérescence graisseuse du pancréas. Une première imagerie peut être normale chez le très jeune enfant.

Le degré d’insuffisance pancréatique peut s’atténuer avec le temps chez près de la moitié des patients.

Le retard statural est net : plus de la moitié des patients sont en dessous du 3e percentile pour la taille, alors même que le statut nutritionnel est normal et que le poids est en rapport avec la taille.

Les anomalies osseuses sont présentes chez plus de la moitié des patients.

Les trois anomalies les plus fréquentes sont la dysostose métaphysaire, la dystrophie thoracique et l’épaississement costochondral.

D’autres anomalies ont également été décrites : anomalies vertébrales, genu valgum, syndactylie cutanée, clinodactylie, duplication phalangienne….

Une atteinte hépatique est parfois présente avec hépatomégalie (15 %) et élévation des transaminases (60 %).

Dans une série, 13 patients avaient eu une ponction-biopsie hépatique révélant des anomalies variables : stéatose, glycogénose, infiltrat inflammatoire et fibrose.

Les autres atteintes sont beaucoup plus rares : duplication urétérale, acidose tubulaire, fentes labiopalatines, ichtyose congénitale...

La transmission est de type autosomique récessif.

Le ou les gènes impliqués ne sont pas identifiés.

2- Évolution vers l’aplasie médullaire :

Le syndrome de Shwachman comporte un risque notable d’évolution secondaire vers une AM sévère (25 % des patients) et des données récentes sont en faveur d’une atteinte du microenvironnement médullaire dans cette pathologie.

Ce diagnostic doit être évoqué devant une aplasie ou une hypoplasie médullaire prédominant éventuellement sur la lignée granuleuse.

Seraient évocateurs la petite taille, des signes témoignant de l’insuffisance pancréatique externe, qui peut avoir été méconnue antérieurement.

L’analyse morphologique du pancréas permet un diagnostic relativement facile.

Le pronostic hématologique est mauvais en raison du risque d’évolution vers une myélodysplasie ou une LAM et d’une toxicité marquée et mal expliquée de la greffe de moelle chez ces patients.

B - ANÉMIE DE BLACKFAN-DIAMOND :

Il s’agit d’une érythroblastopénie constitutionnelle.

Le phénotype clinique est variable et les malformations potentiellement associées nombreuses ; globalement, 40 % des patients présentent au moins une malformation, les plus fréquentes étant localisées à la tête, au cou et aux doigts. Un des gènes en cause a été récemment identifié.

Ce gène code une protéine ribosomale 19S.

Il ne serait impliqué que dans 20 % des cas.

Par ailleurs, des mutations de ce gène sont également rapportées chez des sujets non atteints mais apparentés aux patients au premier degré.

Ces sujets présentent des anomalies biologiques mineures (macrocytose ou élévation de l’adénosine désaminase érythrocytaire), ce qui suggère que l’expression phénotypique de ces mutations fait intervenir d’autres facteurs non encore identifiés.

Au cours de l’anémie de Blackfan-Diamond, le risque d’évolution vers une AM vraie est exceptionnel, même si une leuconeutropénie ou une thrombopénie, le plus souvent modérées, peuvent apparaître chez le grand enfant.

C - AMÉGACARYOCYTOSE CONSTITUTIONNELLE :

Il s’agit d’une affection exceptionnelle (environ 50 cas rapportés) et de physiopathologie mal définie.

Deux formes sont identifiables sur le plan clinique d’après les observations publiées dans la littérature selon la présence ou l’absence de malformations associées.

Néanmoins, cette distinction n’est peut-être qu’arbitraire puisque les deux formes ont été rencontrées dans au moins deux familles.

Dans les deux formes, la transmission apparaît soit liée à l’X, soit de type autosomique récessif.

Dans deux tiers des cas, il n’y a pas d’anomalie associée.

Le sexratio homme/femme est de 1,1.

L’âge médian d’apparition de la thrombopénie est de 7 jours (extrêmes : 0 à 9 ans).

Près de la moitié des patients développent une AM à un âge médian de 3 ans.

L’évolution est dominée par le risque d’hémorragie et les complications de l’aplasie.

La durée médiane de survie est de 6 ans. Deux patients ont présenté une LAM.

Dans un tiers des cas, il y a des anomalies associées à une dysmorphie faciale.

Les anomalies décrites concernent le système nerveux central (microcéphalie, atrophie cérébrale, atrophie cérébelleuse, retard de développement), le coeur, les membres (hanches, pieds), les reins, les yeux ou le palais.

Le sex-ratio homme/femme est alors de 3,3, mais les âges médians de la thrombopénie et de l’AM sont identiques.

Un tiers des patients évoluent vers une AM.

Il n’y a pas eu de cas de leucémie rapporté.

L’évolution est, ici aussi, dominée par le risque d’hémorragie et les complications de l’aplasie.

La durée médiane de survie est de 1 an.

À noter l’existence possible d’une parenté génétique (formes frontières, coexistence dans une même famille) entre le syndrome TAR (thrombocytopénie et absence de radius) et le syndrome de Roberts, qui associe fente labiopalatine, phocomélie et hyperplasie génitale.

Conclusion :

La reconnaissance clinique des syndromes comportant une AM a été essentielle et a permis la constitution de registres internationaux de patients qui précisent les caractéristiques sémiologiques et évolutives de ces maladies rares.

L’existence de ces registres a secondairement conduit à l’identification de certains des gènes impliqués dans ces affections.

Plusieurs des gènes de l’AF et un des gènes de la dyskératose congénitale ont ainsi pu être clonés très récemment.

Ceci permet d’ores et déjà un affinement du diagnostic clinique et un diagnostic prénatal.

À moyen terme, on peut espérer que cela conduira à une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces atteintes, voire à des progrès thérapeutiques, reposant sur la thérapie génique ou d’autres approches fonctionnelles.

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