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Psychiatrie
Anxiolytiques
Cours de psychiatrie
 


 

On appelle anxiolytiques, ou de façon plus usitée tranquillisants, une classe de médicaments psychotropes ayant pour propriété de réduire l’anxiété et la tension émotionnelle.

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Les anxiolytiques appartiennent, dans la classification française de Delay et Deniker, au groupe des psycholeptiques ou sédatifs

– dépresseurs de la vigilance et (ou) de l’humeur

– au même titre que les hypnotiques et les neuroleptiques.

Les premières substances utilisées en tant qu’anxiolytiques furent tout d’abord des préparations végétales à base d’opiacés, valériane ou atropine, et des boissons fermentées alcoolisées.

Le développement de la chimie de synthèse a conduit à l’émergence de produits tels que le bromure et les barbituriques, supplantés dans les années 1950 par les carbamates, puis dans les années 1960 et jusqu’à nos jours par les benzodiazépines.

Benzodiazépines :

A - Propriétés communes :

Toutes les benzodiazépines possèdent à des degrés divers des propriétés pharmacologiques identiques : anxiolytiques, sédatives ou hypnotiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes.

B - Mécanisme d’action :

Les benzodiazépines agissent sur la médiation GABAergique.

Le GABA (acide gamma-aminobutyrique) est un neurotransmetteur inhibiteur présent dans 30 % des synapses du système nerveux central.

Les benzodiazépines se fixent sur des récepteurs spécifiques couplés avec les récepteurs GABA (leur action serait double : d’une part, permettre et faciliter l’activité du GABA sur son propre récepteur ; d’autre part, modifier la perméabilité membranaire par l’intermédiaire d’un ionophore au chlore lié au complexe récepteur GABA/benzodiazépines).

L’action des benzodiazépines sur le complexe GABAergique serait directement responsable de leurs propriétés myorelaxante et anticonvulsivante.

L’inhibition exercée par les benzodiazépines par l’intermédiaire du GABA sur les systèmes monoaminergiques (noradrénaline, dopamine, sérotonine) serait à l’origine de leurs propriétés sédative et anxiolytique.

Certaines benzodiazépines (alprazolam) ont une action sérotoninergique manifeste.

C - Pharmacocinétique :

Administrées par voie orale, les benzodiazépines sont résorbées rapidement et en presque totalité.

La vitesse de résorption varie cependant d’un produit à l’autre, plus lente pour l’oxazépam ou le lorazépam, plus rapide pour le diazépam ou le clorazépate (d’où leur préférence dans les situations d’urgence).

La voie intramusculaire ne garantit pas une résorption régulière (en raison de la fixation du produit aux protéines musculaires) et les concentrations plasmatiques obtenues sont inférieures à celles de la voie orale.

L’administration intraveineuse (lente ou perfusion) permet une action en quelques minutes.

Elle peut être utilisée en urgence mais doit toujours être réalisée sous stricte surveillance médicale (risque de dépression respiratoire).

Les benzodiazépines sont transformées au niveau hépatique par deux mécanismes principaux : l’oxydation et la conjugaison.

Les dérivés non conjugués sont plus ou moins actifs pharmacologiquement (certains peuvent avoir une durée d’action supérieure à celle de la molécule mère).

D’autres produits (oxazépam, lorazépam), directement conjugués et ne donnant pas de métabolites actifs, sont préférés chez le sujet âgé ou en cas d’insuffisance hépatique.

Les benzodiazépines ne sont que faiblement inductrices enzymatiques.

L’élimination est urinaire.

Il est habituel de classer les benzodiazépines en fonction de leur demi-vie d’élimination.

En pratique clinique, il convient de tenir compte aussi de la durée d’action des métabolites actifs.

Anxiolytiques non benzodiazépiniques :

A - Carbamates :

Représentés par le méprobamate (Equanil), les carbamates possèdent des propriétés anxiolytiques, myorelaxantes et hypnotiques à fortes doses.

Comme les benzodiazépines, leur mécanisme d’action se situerait au niveau du complexe GABA-ergique (d’où leur communauté d’activité).

Comme les benzodiazépines, ils peuvent être à l’origine de phénomènes de dépendance (tolérance, syndrome de sevrage).

Leur catabolisme est hépatique (ils sont inducteurs enzymatiques), leur élimination principalement urinaire, leur demi-vie de l’ordre de 6 à 16 h.

B - Hydroxyzine :

Dérivée de la pipérazine, l’hydroxyzine (Atarax) a une action anxiolytique et sédative.

C’est un antagoniste des récepteurs histaminergiques H1, possédant aussi des propriétés anticholinergiques (d’où le risque d’effets secondaires atropiniques à fortes doses). Son catabolisme est hépatique, son élimination urinaire, sa demi-vie de 6 à 8 h.

C - Azapirones :

La buspirone (Buspar) est un anxiolytique d’efficacité comparable à celle des benzodiazépines, dénué d’effets sédatifs, myorelaxants et anticonvulsivants, n’induisant pas de phénomènes de dépendance ni d’altérations des fonctions cognitives.

Elle agit sur la médiation sérotoninergique (c’est un antagoniste des récepteurs 5HT1A). Son délai d’action est long (1 à 3 semaines).

Son catabolisme est hépatique (elle ne semble pas être inductrice enzymatique), son élimination principalement urinaire, sa demi-vie de 2 à 3 h.

D - Benzoxazines :

L’étifoxine (Stresam) est un anxiolytique dont le mécanisme d’action diffère de celui des benzodiazépines (elle se fixe sur le canal chlore du complexe GABAergique).

Elle n’entraîne pas de phénomènes de dépendance.

Son catabolisme est à l’origine de métabolites actifs dont la demi-vie d’élimination est de 20 h.

Autres classes thérapeutiques à composante anxiolytique :

Certaines substances appartenant à d’autres classes thérapeutiques sont aussi utilisées pour leurs effets anxiolytiques et sédatifs.

A - Antidépresseurs :

Certains antidépresseurs

– amitriptyline (Laroxyl), maprotiline (Ludiomil), miansérine (Athymil)

– ont, plus que d’autres, une activité anxiolytique et sédative.

De façon plus spécifique, en raison de leur action sur les systèmes monoaminergiques (noradrénergique et surtout sérotoninergique), certains antidépresseurs constituent le traitement de choix dans certains troubles anxieux : la clomipramine (Anafranil) et la paroxétine (Deroxat) dans le trouble panique et le trouble obsessionnel compulsif ; la fluoxétine (Prozac) dans le trouble obsessionnel compulsif.

B - Bêtabloquants :

Par son action sur les manifestations neurovégétatives, le propranolol (Avlocardyl) s’avère efficace dans l’anxiété de performance (trac).

Bien que souvent utilisé, il n’a pas l’autorisation de mise sur le marché pour cette indication.

C - Neuroleptiques sédatifs :

Certains neuroleptiques de type phénothiazine (lévomépromazine, Nozinan ; cyamémazine, Tercian) possèdent plus que d’autres une activité sédative.

En raison de leurs effets secondaires, ils doivent être réservés à leurs indications spécifiques (troubles psychotiques).

D - Phytothérapie :

L’Euphytose est un anxiolytique mineur d’utilisation courante.

Contre-indications et effets secondaires des anxiolytiques :

Les anxiolytiques ont une acceptabilité particulièrement satisfaisante, ce qui explique en partie leur utilisation très répandue.

Leur marge de sécurité ne doit toutefois pas faire oublier les risques, toujours possibles.

A - Contre-indications :

Les contre-indications à l’administration des anxiolytiques sont :

– la myasthénie (contre-indication absolue des substances myorelaxantes) ;

– l’insuffisance hépatique sévère, l’insuffisance respiratoire sévère et le syndrome d’apnée du sommeil (en cas de troubles fonctionnels respiratoires, préférer la buspirone) ;

– la grossesse (en raison du risque présumé de tératogénicité au 1er trimestre et du risque de détresse respiratoire du nouveau-né en cas d’administration de fortes doses au 3e trimestre) et l’allaitement (risques chez le nourrisson de dépression respiratoire, de somnolence ou effets paradoxaux) ;

– l’hypersensibilité aux différents produits ;

– la porphyrie (pour les carbamates).

En raison du risque de dépendance, les benzodiazépines et les carbamates doivent être prescrits de façon mesurée chez les patients ayant des conduites addictives.

B - Effets secondaires :

1- Somnolence :

Le plus souvent transitoire, elle est corrélée à la puissance thérapeutique du produit, à sa demi-vie d’élimination et à la posologie administrée.

Elle peut s’accompagner d’hypotonie musculaire, de sensations vertigineuses, de troubles de la coordination, d’asthénie.

Chez le sujet âgé, ces effets indésirables peuvent eux-mêmes être à l’origine d’autres complications (alitement, chute, fracture du col du fémur).

Lors d’une utilisation régulière, la diminution des performances psychomotrices peut favoriser la survenue d’accidents (domicile, travail, route, sports).

Ces effets secondaires sont plus rares avec la buspirone.

2- Amnésie et troubles cognitifs :

Les benzodiazépines peuvent être à l’origine de véritables « éclipses mnésiques ».

Ces épisodes d’amnésie débutent immédiatement après l’administration du produit. L’amnésie, de type antérograde (oubli au fur et à mesure), est massive mais dure peu, ne laissant aucune séquelle.

En règle générale, ces troubles mnésiques surviennent essentiellement lors d’une première prise ou d’une prise occasionnelle, et s’atténuent voire disparaissent avec la répétition des prises.

Chez le sujet âgé, les troubles cognitifs et mnésiques peuvent cependant persister malgré la répétition des prises et être à l’origine de sérieuses complications : confusion mentale, aggravation d’une détérioration intellectuelle préexistante.

Ces troubles sont dose-dépendants.

3- Effets paradoxaux :

Des réactions paradoxales à l’administration de benzodiazépines ont été décrites : agressivité, agitation, hostilité, voire même hallucinations.

Ces réactions sont rares (< 1 % des patients traités) et surviennent plus volontiers chez l’enfant.

4- Phénomènes de rebond :

L’arrêt d’un traitement anxiolytique (rebond d’anxiété) ou hypnotique (rebond d’insomnie avec cauchemars) peut entraîner la résurgence de la symptomatologie initiale.

5- Autres :

Réactions allergiques, phénomènes de photosensibilisation, céphalées (notamment avec la buspirone), signes oculaires (notamment avec l’hydroxyzine), troubles sexuels.

C - Interactions médicamenteuses :

L’action centrale des anxiolytiques est potentialisée par tous les produits psychodépresseurs, et inversement (neuroleptiques, hypnotiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antihypertenseurs d’action centrale, morphiniques, alcool).

Dans ce cas, il convient d’être particulièrement prudent en raison du risque de somnolence.

En raison de son pouvoir inducteur enzymatique, le méprobamate augmente le catabolisme hépatique des contraceptifs et des anticoagulants oraux.

Il convient d’éviter d’associer l’hydroxyzine à d’autres substances anticholinergiques.

De même, il convient d’être prudent en cas d’association buspirone-antidépresseurs inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine en raison de la survenue possible d’un syndrome sérotoninergique. Intoxications aiguës

1- Par les benzodiazépines :

Les benzodiazépines sont fréquemment utilisées lors des tentatives de suicide. L’intoxication se traduit par un coma calme, hypotonique, des troubles respiratoires, une hypothermie.

Son pronostic est en général bon, en l’absence de prise concomitante d’alcool (risque respiratoire) ou d’autres substances psychotropes (antidépresseurs tricycliques notamment).

Son traitement est symptomatique. L’administration de flumazénil (Anexate), antagoniste des récepteurs aux benzodiazépines, n’a d’intérêt que pour préciser le diagnostic.

2- Par les carbamates :

L’intoxication aiguë par le méprobamate peut être grave en raison des troubles cardiovasculaires et du risque de collapsus.

Le coma est calme, hypotonique, hypothermique avec mydriase. Son traitement est symptomatique, avec lavages gastriques répétés et remplissage vasculaire. Une épuration extrarénale peut être proposée en cas d’intoxication massive.

3- Par l’hydroxyzine :

À fortes doses, l’hydroxyzine détermine des troubles de la repolarisation et peut entraîner un coma convulsif avec signes d’imprégnation atropinique, dépression respiratoire et collapsus.

Son traitement est symptomatique, avec administration de diazépam pour prévenir les crises convulsives.

Dépendance et sevrage :

Les benzodiazépines et le méprobamate sont susceptibles d’entraîner une pharmacodépendance.

Celle-ci peut survenir dans le cadre d’un usage détourné, y compris sous forme d’automédication, mais aussi lors d’une utilisation thérapeutique.

A - Définitions :

Toute consommation même prolongée d’anxiolytiques n’est pas synonyme de dépendance.

Trois notions interviennent dans la définition de celle-ci :

– la dépendance comportementale, qui indique que le sujet a perdu le contrôle de sa consommation, laquelle est poursuivie malgré la survenue de conséquences dommageables ;

– la dépendance physique, qui correspond à une exigence de l’organisme qui ne peut conserver son nouvel équilibre qu’avec l’apport régulier du produit, des troubles physiques et psychiques marqués apparaissant en cas d’arrêt de la consommation (syndrome de sevrage) ;

– la tolérance, qui correspond à un état d’adaptation pharmacologique nécessitant l’augmentation des doses pour obtenir l’effet psychotrope initial.

La prévalence de la dépendance aux benzodiazépines en population générale est estimée aux alentours de 1 à 2 %.

B - Facteurs de risque :

Plusieurs facteurs ont été identifiés comme prédictifs de la survenue d’une dépendance aux anxiolytiques :

– molécules à demi-vie courte ;

– molécules ayant une forte puissance thérapeutique ;

– posologie moyenne élevée (> 15 mg/j de diazépam) ;

– durée d’utilisation prolongée (chez les patients traités, le risque est estimé à environ 10 % pour une prescription comprise entre 3 mois et 1 an, et à 25-50 % pour une prescription supérieure à 1 an) ;

– personnalité dépendante ;

– antécédents de conduites addictives (alcool, drogues, tabac, boulimie…).

Il convient donc de tenir compte de ces données lors d’une prescription de benzodiazépines ou de méprobamate, en sachant que la survenue d’une dépendance résulte toujours de l’interaction de plusieurs facteurs de risque.

C - Syndrome de sevrage :

Le syndrome de sevrage authentifie cliniquement la dépendance.

Il survient lors de l’arrêt (ou de la réduction) brutal de la prise du produit après une utilisation régulière.

Sa prévention repose sur une diminution progressive des doses, s’étalant en moyenne sur 3 semaines.

1- Benzodiazépines :

Son délai d’apparition est variable, de 1 à 8 jours, en fonction de la demi-vie du produit.

Ses manifestations associent diversement : signes neurovégétatifs (transpiration, tachycardie), hypotension orthostatique, nausées ou vomissements, malaise ou faiblesse musculaire, insomnie, anxiété ou irritabilité, agitation psychomotrice, tremblements, hallucinations ou illusions transitoires (visuelles, tactiles ou auditives), crises convulsives.

Un signe caractéristique serait la sensation de goût métallique dans la bouche.

La survenue d’un delirium, avec altération de la vigilance, troubles de la mémoire et désorientation temporo-spatiale, est possible.

Ces manifestations régressent spontanément en 1 à 6 semaines.

Les formes mineures ne justifient pas le recours à la pharmacopée.

Le traitement des formes moyennes ou sévères repose sur la réintroduction d’une benzodiazépine à demi-vie longue (diazépam), avec réduction progressive des doses sur 2 à 4 semaines.

La carbamazépine et, à un moindre degré, le propranolol (actif sur les manifestations d’hyperactivité neurovégétative) seraient également efficaces.

2- Méprobamate :

Ses manifestations, comparables à celles observées avec les benzodiazépines, surviennent environ 1 semaine après l’arrêt de la prise du produit. Un delirium est également possible.

Son traitement est identique : abstention de prise en charge médicamenteuse (soutien psychologique) dans les formes mineures, administration de benzodiazépines (diazépam) dans les formes moyennes ou sévères.

Indications des anxiolytiques :

Les anxiolytiques ne constituent souvent qu’un traitement symptomatique.

En aucun cas, leur prescription ne dispense de la mise en place d’autres stratégies thérapeutiques plus spécifiques, qu’elles soient chimio- ou psychothérapiques.

Les benzodiazépines, en raison de leurs effets sur la mémoire et les fonctions cognitives, pourraient même limiter l’efficacité des prises en charge psychothérapiques (en particulier de type cognitivocomportemental).

A - Troubles anxieux :

Une anxiété passagère ou situationnelle ne justifie pas en elle-même la prescription d’anxiolytiques.

Par ailleurs, ces derniers ne constituent pas la seule modalité de prise en charge pharmacologique des manifestations anxieuses : les antidépresseurs ont largement démontré leur efficacité dans certaines indications.

1- Manifestations anxieuses paroxystiques, attaques de panique :

La prise en charge d’une crise aiguë d’angoisse repose sur des règles simples : isolement du patient, réconfort, relaxation, contrôle respiratoire, auxquelles il est possible d’adjoindre l’administration per os d’une benzodiazépine (de préférence à demi-vie courte ou intermédiaire et à délai d’action rapide).

2- Trouble panique :

Son traitement pharmacologique fait essentiellement appel aux antidépresseurs.

Seul l’alprazolam, à fortes doses, se révèle efficace dans la prévention des attaques de panique.

Il n’a cependant pas l’autorisation de mise sur le marché dans cette indication.

3- Anxiété généralisée, troubles de l’adaptation avec anxiété :

Ces troubles constituent l’indication par excellence des anxiolytiques, administrés en cures de courte durée, éventuellement répétées.

4- Troubles phobiques :

C’est l’indication des antidépresseurs, en particulier sérotoninergiques.

La prescription d’anxiolytiques ne se justifie qu’exceptionnellement, en cas de survenue d’attaques de panique ou devant l’existence d’une anxiété permanente particulièrement invalidante.

5- Trouble obsessionnel compulsif :

Les antidépresseurs sérotoninergiques constituent son traitement de référence.

Dans de rares cas, une anxiété permanente et particulièrement sévère peut néanmoins justifier la prescription d’anxiolytiques.

6- Troubles liés à des facteurs de stress :

Les anxiolytiques peuvent être utiles dans les troubles immédiatement réactionnels à des facteurs de stress.

Ils s’avèrent par contre inefficaces dans le traitement de l’état de stress post-traumatique constitué.

B - Troubles dépressifs (dépression majeure, troubles de l’adaptation avec humeur dépressive) :

La coprescription d’un anxiolytique avec le traitement antidépresseur ne doit pas être systématique.

Elle ne se justifie qu’en tout début de traitement (le délai d’action des antidépresseurs est d’environ 15 jours), dans les cas où existe une anxiété ou une insomnie particulièrement invalidante.

Par ailleurs, certaines données suggèrent que les benzodiazépines pourraient faciliter le passage à l’acte chez les patients à haut risque suicidaire.

C - Troubles psychotiques :

La prescription d’anxiolytiques a peu d’intérêt et ne se justifie qu’en association avec les neuroleptiques.

D - Troubles liés à l’utilisation de substances :

1- Sevrage alcoolique :

Les benzodiazépines s’avèrent être cliniquement les substances les plus efficaces, tant pour la sédation des troubles neuropsychiques, qui est rapidement obtenue, que dans la prévention des crises convulsives.

Les produits les plus utilisés sont le diazépam, le clorazépate et l’oxazépam en cas d’insuffisance hépatique.

Le méprobamate, souvent utilisé, s’avère moins efficace et nécessite le recours à de fortes doses (phénomène d’induction enzymatique croisée avec l’alcool).

2- Sevrage aux opiacés :

Les benzodiazépines anxiolytiques (diazépam, clorazépate), pouvant être associées aux hypnotiques, aux antalgiques et aux antispasmodiques, représentent le traitement symptomatique classique du sevrage aux opiacés.

3- Sevrage aux barbituriques :

La substitution par des benzodiazépines à demi-vie longue (diazépam) est souvent recommandée.

E - Troubles du sommeil :

L’insomnie est un symptôme qui a de nombreuses causes spécifiques identifiables.

Dans les insomnies primaires (psychophysiologiques), la prescription d’anxiolytiques ne se justifie qu’en cas d’anxiété manifeste, en cures de durée brève, ou en traitement discontinu si la prescription doit se prolonger.

On choisit de préférence une molécule à délai d’action rapide et à demi-vie courte ou intermédiaire, afin d’éviter les risques de sédation pour le lendemain.

F - Autres indications :

L’utilisation des anxiolytiques dans d’autres indications non psychiatriques se justifie du fait de leurs propriétés anxiolytiques, mais aussi sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes, voire même amnésiantes :

– maladies psychosomatiques, maladies organiques s’accompagnant d’une symptomatologie anxieuse (insuffisance coronaire, hypertension artérielle, colopathie fonctionnelle, eczéma, gastrite…) ;

– épisodes convulsifs ;

– médications préopératoires, anesthésies locorégionales, investigations endoscopiques ;

– confusions mentales ;

– dystonies musculaires (contractures ou spasticité, après traumatisme ou lors d’atteintes neurologiques ou rhumatologiques) ;

– douleurs aiguës ou chroniques (névralgies, algies rebelles des cancéreux ou des amputés) ; – syndromes extrapyramidaux secondaires aux neuroleptiques (y compris les dyskinésies et les akathisies).

Règles d’utilisation :

L’arrêté du 7 octobre 1991 fixe la durée légale de prescription des anxiolytiques à 12 semaines.

Les références médicales opposables (arrêté du 18 mars 1997) recommandent certaines règles de base à l’utilisation des anxiolytiques qu’il convient de respecter.

La prescription des anxiolytiques doit reposer sur une analyse soigneuse de la situation clinique, en cherchant à séparer ce qui relève des difficultés transitoires et des réactions à une pathologie somatique de la pathologie psychiatrique confirmée.

Elle doit être régulièrement réévaluée et tenir compte des indications de l’AMM, de la fiche de transparence et de l’arrêté du 7 octobre 1991.

Un traitement datant de plusieurs semaines ne doit pas être arrêté brutalement. Dans le cadre de cette prescription :

1- Il n’y a pas lieu, dans le traitement de l’anxiété, d’associer deux anxiolytiques (benzodiazépine ou autre).

2- Il n’y a pas lieu de prescrire des anxiolytiques sans tenir compte des durées de prescription maximales réglementaires (incluant la période de sevrage) et sans réévaluation régulière.

Les durées de prescription doivent être courtes et ne pas excéder 4 à 12 semaines.

3- Il n’y a pas lieu de prescrire un anxiolytique sans débuter par la posologie la plus faible, sans rechercher la posologie minimale efficace pour chaque patient, ni de dépasser les posologies maximales recommandées.

4- Il n’y a pas lieu de reconduire systématiquement et sans réévaluation une prescription d’anxiolytique.

Le choix du traitement se fait en fonction de l’indication, de l’effet thérapeutique recherché, des paramètres pharmacocinétiques de la molécule et de l’état physiologique du patient.

Il convient d’informer le patient des effets secondaires possibles, en particulier du risque de somnolence, de leur potentialisation en cas d’association avec l’alcool ou d’autres substances psychotropes, de leurs conséquences sur la conduite automobile et le travail sur machine.

L’arrêté du 7 mai 1997 inclut l’abus, la pharmacodépendance et la consommation régulière de substances psychotropes dans la liste des incapacités physiques incompatibles avec l’obtention ou le maintien du permis de conduire.

De même, il convient d’informer le patient des risques de dépendance et de la nécessité d’arrêter progressivement le traitement (quelle que soit la durée de prescription) afin d’éviter les phénomènes de rebond ou un syndrome de sevrage.

En cas d’inefficacité, il est nécessaire, avant d’augmenter la posologie ou de changer de classe d’anxiolytiques, de réévaluer le diagnostic.

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