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Cancérologie
Les anticancéreux antimitotiques
Cours de cancérologie
 

Avant 1942, pas de médicaments.

Chirurgie et radiothérapie.

1942 utilisation de moutardes à l'azote leucopéniantes.

Dérivés de l’ypérite : gaz moutarde de la guerre de 14/18.

1948 : METHOTREXATE.

Guérison spectaculaire de certaines leucémies.

35 dernières années :

•Cytotoxiques : ne sont qu'une classe d'anticancéreux

•Hormones

•Antihormones

 

Mécanisme d'action des anticancéreux cytotoxiques :

A - MECANISMES D'ACTION AU NIVEAU DE LA CELLULE :

Les médicaments vont intervenir sur la division cellulaire, à différents niveaux de celle-ci.

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• Antimétabolites

•Agents alkylants : nucléotides

Antibiotiques anticancéreux : ARN du chromosome è ARN

•Inhibiteurs de la synthèse protéique : ARN è protéines

B - CHIMIOTHÉRAPIE ET CYCLE CELLULAIRE :

Les anticancéreux agissent différemment selon l'étape de la division cellulaire.

On a intérêt à ce que les cellules soient dans l'état où elles réagissent le plus au médicament au moment où on l'administre.

a) Certains sont “cycle indépendants” :

Il agissent en dehors du cycle cellulaire :

Corticoïdes

b) D'autres sont “cycle dépendants” :

Ils agissent sur les cellules qui se divisent :

•Agents alkylants

•FLUORO URACIL : 5-FU (antimétabolique)

c) D'autres enfin sont “phase dépendants” :

•Mitose/repos

C - PHENOMENES DE RESISTANCE AUX AGENTS ANTICANCEREUX :

Problème délicat. Au début d'un traitement, toutes les cellules sont sensibles.

Mais certaines survivent et deviennent résistantes.

On n'a pas d'autre alternative que d'augmenter les doses.

Il s'agit de mutations : les anticancéreux sont très mutagènes.

Certains induisent même d'autres cancers : effet secondaire.

Développement de phénotypes MDR : multi-drug-resistant  

Effets secondaires des composes cytotoxiques :

Les médicaments n'agissent pas seulement sur les cellules cancéreuse.

Problème de manque de spécificité.

•Toxicité générale et toxicité propre

•Toxicité immédiate

•Toxicité précoce

•Toxicité retardée et tardive

•Toxicité à la manipulation 

Principales moléculaires :

A - LES AGENTS ALKYLANTS :

Moutardes à l'azote.

1) MECANISME D'ACTION :

L'ADN étant constituée de bases azotées, on substitue par alkylation des bases et/ou des groupements phosphates de l'ADN

•Liaisons anormales intra ou intercaténaires

•Rupture de l'ADN Ils ont une action "cycle indépendant".

2) LES MOUTARDES A L'AZOTE :

a) Cyclophosphamide : ENDOXAN ®

Voie orale ou IV Principal représentant des moutardes à l'azote Posologie pouvant aller jusqu'à 1,5 g/m²/j

Toxicité :

• Myélosuppression

•Alopécie

•Nausées, vomissements

•Cystite hémorragique : MESNA ®

Indications :

•Tumeur de Hodgkin

•Tumeurs solides

b) Chlorambucil : CHLORAMINOPHÈNE ®

Toxicité myéloïde et digestive modérée.

Indications :

Leucémie lymphoïde chronique

•Mélanome malin

Sarcome de Kaposi Ne pas écraser ou broyer les comprimés : poudre irritante.

3) LES NITROSO-UREES :

Utilisées surtout dans le traitement des tumeurs cérébrales.

Peuvent provoquer une aplasie médullaire assez peu réversible.

a) Carmustine : BICNU ®

Myélosuppression retardée et peu réversible.

Bon passage dans le LCR : utilisée dans les tumeurs cérébrales.

Ne pas utiliser dans des poches PVC.

Dégradation très rapide. Protéger de la lumière.

Ne pas utiliser si le produit a un aspect huileux.

Perfusion IV en 1 à 2 heures.

4) LES SELS DE PLATINE :

a) Cisplatine ou DDP : CISPLATYL ®

Principales indications :

•Cancer de l'ovaire

•Digestif

•Poumon

•Testicule Administration en IV brève.

Dilution dans du NaCl.

Le patient doit être hyperhydraté pour diminuer la toxicité rénale : MANNITOL ®

En général administré à 18 heures : meilleure tolérance et plus grande efficacité.

Les sels de platine sont très émétisants.

Peu d'hémotoxicité mais diminution de la synthèse d'érythropoïétine.

Administration d'EPREX ® ou de RECORMON ® : EPO humaines recombinantes.

b) Le Carboplatine : RAMAPLATINE ®

Présente moins de toxicité rénale.

Mais toxicité hématologique supérieure.

B - LES ANTIMETABOLITES :

1) MÉTHOTREXATE ® :

Premier médicament à avoir donné des résultats dans les leucémies.

Voie orale ou IV.

Analogue de l'acide folique.

Inhibe les bases qui fabriquent l'ADN, puriques et pyrimidiques.

Phénomènes de résistance qui obligent à augmenter les doses jusqu'à 30 g/m².

Correction des effets secondaires par administration d'acide folique qui agit comme un antidote.

Indications nombreuses :

Leucémie aiguë

Cancer du sein

•De l'ovaire

•Ostéosarcomes

Tumeurs solides. Utilisé dans d'autres pathologies :

•Polyarthrite rhumatoïde

Psoriasis résistants

Asthme Effets secondaires :

•Leucopénie

Diarrhées : sensibilité des cellules intestinales

•Nausées, vomissements

• Mucites : inflammations au niveau buccal avec levures

•Troubles neurologiques

•Alopécie : sensibilité des cellules ; casque réfrigérant

• Hépatotoxicité

•Toxicité pulmonaire Agit en synergie avec le 5-FU Le perfuser avant le 5-FU (24 heures)

2) 5-FU : FLUORO URACILE ® :

Administré par voie IV.

Pommade.

Intracavitaire.

Il s'agit d'un analogue des pyrimidines.

Agit par blocage de la synthèse de l'ADN.

Action potentialisée par l'administration d'acide folinique.

Les indications sont nombreuses :

•Cancer colo-rectal

•Cancer de l'ovaire

Cancer du poumon

Cancer de l'estomac

•Cancers ORL Toxicité :

•Surtout hématologique.

•Digestive Administrer le MÉTHOTREXATE ou le CISPLATINE au moins 24 heures avant.

3) CYTARABINE : ARACYTINE ® :

Mécanisme d'action analogue au 5-FU Empêche la réplication de l'ADN.

Voies d'administration : IV, IM, SC, IR, intraventriculaire, intrathécale.

Indications :

Leucémies

•Certains lymphomes

Effets secondaires :

•Hématologiques

•Digestifs

•Alopécie totale mais réversible

C - PRODUITS NATURELS OU SEMI-SYNTHETIQUES :

1) LES ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE :

Ils bloquent la mitose en inhibant la métabolisation des monomères de tubuline.

On les appelle en général les antimitotiques ou les poisons du fuseau.

•Vinblastine : VELBE ®

•Vincristine : ONCOVIN ®

• Vindésine : ELDISINE ®

• Navelbine : VINORELBINE ®

Indications :

•Lymphome non hodgkinien

•Sein

•Poumon

•Ovaire Administration en IV stricte.

Produits très nécrosants : attention en cas d'extravasation.

Administration de HYALURONIDASE comme antidote.

Effets secondaires :

•Leucopénie

•Troubles digestifs

•Troubles neurologiques +++ : 50% des patients mais réversibles

•Troubles neuromusculaires : polynévrites

2) LES EPIPODOPHYLOTOXINES :

Empêchent la réparation de l'ADN. •Etoposide 64 VP 16 . VEPESIDE ®

• Téniposide ou VM 26 : VEHEM ®

Indications :

•Certains lymphomes

Leucémies Toxicité :

•Hématologique

•Digestive

•Alopécie

3) LES ANTIBIOTIQUES : ANTHRACYCLINES :

Extraction à partir de certaines bactéries.

Rubidomycine, Daunorubicine, Daunomycine, Doxorubicine

Mode d'action : intercalation de la molécule dans l'ADN.

Indications :

•Sein

•Ostéosarcome

•Poumon

•Hodgkin

•Lymphome non hodgkinien

•Vessie

•Ovaire Toxicité :

•Principalement cardiaque +++ : à retardement ; tachycardie

•Colore les urines en rouge

•Très nécrosant En cas d'extravasation :

•Pansement froid

Corticoïde local : DMSO

On dispose d'un cardioprotecteur qui diminue la toxicité cardiaque : CARDIOXANE.

4) LES TAXANES :

Médicaments extraits au départ de l'if, très toxique par ailleurs.

Molécules récentes :

•Taxol : PACLITAXET ®

• Docétaxel : TAXOTERE ®

Mode d'action : altération de la formation du fuseau mitotique.

Indications :

•Sein

•Ovaire Prémédication nécessaire pour augmenter la tolérance :

Corticoïdes

• Antihistaminiques

Effets secondaires :

•Allergies

•Neurologiques

•Hématologiques

•Coloration des ongles

Immunothérapie :

A - BCG :

En lavements intravésicaux, il diminue les récidives des cancers de la vessie.

Favorise la reconnaissance immunitaire par l'organisme de cellules anormales.

B - AUTRES :

• INTERFÉRON-a : utilisé dans le traitement des hépatites

•INTERLEUKINE II

Classification du bilan d'extension des tumeurs :

Exemple de classification : TNM

•T : extension locale de la tumeur

•N : node (ganglion)

•M : métastases 

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