Rechercher dans le site  |   Devenir membre
      Accueil       |      Forum     |    Livre D'or      |     Newsletter      |      Contactez-nous    |                                                                                                          Envoyer par mail  |   Imprimer








loading...

 
Infectieux
Antibiotiques antibactériens
Cours d'infectieux
 


 

Les antibiotiques sont des agents antibactériens d’origine biologique, produits par des microorganismes (bactéries ou champignons) ou préparés par hémisynthèse à partir des molécules initiales (extractives) ; certains produits obtenus par synthèse chimique (sulfamides et dérivés, l’isoniazide, les quinolones et dérivés, etc.) témoignant d’une activité antibactérienne sont classés avec les antibiotiques :

loading...

les antibiotiques doivent être capables d’inhiber ou de détruire les bactéries responsables d’une infection sans nuire à l’organisme (patient) qui les héberge.

Bases des classifications des antibiotiques :

Le nombre élevé de molécules disponibles a depuis longtemps imposé de les classer en regroupant les produits selon divers critères : plusieurs clés de classification peuvent être proposées selon que l’on s’adresse à la formule chimique, au spectre d’activité ou à la cible bactérienne des antibiotiques.

A - Classification en familles d’antibiotiques :

Cette classification est la plus utilisée car, fondée sur la structure chimique de base d’un chef de file, premier d’une série, elle regroupe « en familles » (ou « classes » pour les Anglo-Américains) des produits ayant des caractéristiques communes : de structure, de spectre d’activité, de cible moléculaire bactérienne, de sensibilité à des mécanismes de résistance (résistances croisées) et d’indications cliniques.

Cette classification a des limites : en effet, au sein d’une même famille, la recherche industrielle permet à partir d’un noyau commun, par hémisynthèse, d’élaborer des produits voisins mais chimiquement modifiés par rapport au chef de file au moyen de substitutions chimiques diverses, aboutissant à des antibiotiques au spectre antibactérien plus large, avec une stabilité accrue aux mécanismes de résistance, un comportement in vivo différent chez le malade (pharmacocinétique).

Un exemple très représentatif de cette évolution est celui des b-lactamines issues soit de la pénicilline G (extraite de Penicillium notatum ou de P. chrysogenum), soit de la lignée des céphalosporines (céphalosporine C extraite à l’origine de Cephalosporium acremonium en 1953).

L’identification de la structure de la pénicilline et l’obtention du noyau 6-aminopénicillanique ; du noyau 7-aminocéphalosporanique à partir de la céphalosporine C ont été à l’origine de la multiplication par hémi-synthèse des b-lactamines : il apparaît ainsi que les nombreux produits réunis dans la famille des b-lactamines possèdent des propriétés très différentes imposant des subdivisions en sous-groupes.

Une évolution comparable a été celle de la famille des macrolides qui a bénéficié, au cours de la dernière décennie, de l’introduction en thérapeutique de molécules mieux tolérées que l’érythromycine A, chef de file de la série, ayant une plus longue demi-vie plasmatique et des caractéristiques de distribution tissulaire et intracellulaire très intéressantes dans certaines indications.

La famille des quinolones est aussi très évolutive : l’essor des fluoroquinolones est marqué essentiellement par l’évolution du spectre antibactérien et son extension.

B - Classification en fonction des cibles des antibiotiques dans la cellule bactérienne :

La connaissance approfondie de la structure et de l’anatomie fonctionnelle de la cellule bactérienne ainsi que l’analyse de la cible moléculaire précise de chaque antibiotique au sein de cette cellule permettent de classer les antibiotiques selon ces critères.

On distingue 5 principaux mécanismes d’action.

1- Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne b-lactamines, glycopeptides, fosfomycine :

2- Inhibition de la synthèse des protéines :

Ce sont les plus nombreux, comprenant notamment les macrolides, les streptogramines, les tétracyclines, les aminosides (ou aminoglycosides), le chloramphénicol, l’acide fusidique.

3. Inhibition de la synthèse des acides nucléiques Quinolones, rifamycines, nitro-imidazolés.

4- Inhibiteurs de la membrane cytoplasmique :

Peu nombreux, souvent toxiques, actifs exclusivement sur les bacilles gram-négatifs, ce sont les polymyxines (colistine).

5- Inhibiteurs des folates :

Il s’agit des sulfamides (par analogie de structure avec l’acide para-aminobenzoïque), des diaminopyrimidines (triméthoprime, brodimoprime) qui, associés à un sulfamide, bloquent à deux niveaux la chaîne de synthèse des acides nucléiques avec un effet de synergie (association triméthoprime-sulfaméthoxazole).

C - Autres critères de classification des antibiotiques :

1- Selon l’étendue du spectre :

Le spectre d’activité d’un antibiotique est défini par la nature et le nombre des espèces bactériennes sur lesquelles il est actif (compte non tenu des souches résistantes parmi ces espèces, par acquisition d’un mécanisme de résistance).

La distinction en antibiotiques à large spectre (céphalosporines de 3e génération) et antibiotiques à spectre étroit (aztreonam, glycopeptides) est ancienne.

Ce concept évolue au sein d’une famille d’antibiotiques en fonction de la mise au point de « nouveaux » dérivés (pénicilline G : spectre étroit ; aminopénicillines : spectre « élargi » vers les gram-négatifs) ; en fonction de la mise en évidence de « nouvelles » bactéries : exemple des macrolides, classés initialement à spectre étroit, reconnus aujourd’hui comme recouvrant Chlamydia spp, Bartonella spp, Helicobacter pylori…, témoignant ainsi d’un élargissement du spectre.

2- Selon les modalités d’action antibactérienne :

Les antibiotiques ont été depuis longtemps catégorisés en antibiotiques bactériostatiques, capables d’inhiber la croissance des bactéries : in vitro l’inoculum bactérien est identique au stade initial du contact antibiotique-bactéries et en fin d’observation (18 à 24 h) ; in vivo la non-multiplication bactérienne du fait de la bactériostase permet aux défenses naturelles immunitaires du patient de prendre le relais de l’action de l’antibiotique.

Macrolides, chloramphénicol, tétracyclines sont classés bactériostatiques.

Les antibiotiques bactéricides sont ceux capables de tuer la bactérie, ce qui s’exprime in vitro par une diminution de l’inoculum bactérien, passant par exemple de 105 cfu/mL * à 102 ou 103 cfu/mL après quelques heures de contact d’une concentration donnée de l’antibiotique identifié comme bactéricide ; chez le patient l’emploi d’antibiotiques bactéricides est indispensable en présence d’infections sévères, où l’inoculum bactérien est élevé (107 à 109 cfu/mL) telles que méningites ou pneumopathies bactériennes, et lorsque par ailleurs il s’agit d’un patient immunodéprimé.

Plusieurs approches plus modernes interfèrent avec les notions de bactériostase et de bactéricidie.

Elles font intervenir :

• le rôle de l’espèce bactérienne : la réponse bactériostatique ou bactéricide varie selon l’espèce ; ainsi les macrolides, bactériostatiques sur la plupart des bactéries grampositives, sont bactéricides sur Borrelia burgdorferi (agent de la maladie de Lyme) et d’autres espèces de Borrelia ;

• le rôle des concentrations d’antibiotiques : ce rôle est démontré par les études de cinétique de bactéricidie (killing-curves) au cours desquelles on effectue les numérations des colonies bactériennes à des temps successifs après mise en contact des concentrations variées de l’antibiotique testé, avec un inoculum fixe.

Ces tests in vitro montrent pour les b-lactamines, les aminosides et d’autres produits bactéricides que la réduction de l’inoculum n’intervient qu’à certaines concentrations, les plus faibles ne témoignant que d’un effet bactériostatique ;

• la vitesse de bactéricidie, paramètre important de l’effet antibactérien d’un antibiotique : on distingue parmi les antibiotiques bactéricides, les produits rapidement bactéricides ; aminosides, fluoroquinolones, dont l’effet est dit concentration-dépendant ; les antibiotiques lentement bactéricides dont l’effet est temps-dépendant tels que les b-lactamines ou les glycopeptides.

Ces données in vitro sont de la plus grande importance pour l’efficacité de l’antibiothérapie en clinique.

Conditions d’activité d’un antibiotique :

Plusieurs conditions générales sont nécessaires pour qu’un antibiotique puisse exercer son effet antibactérien in vitro et in vivo.

• L’antibiotique doit être présent à des concentrations suffisantes dans le milieu biologique (site infectieux) ou en culture in vitro : son activité antibactérienne sera fonction de sa vitesse de pénétration (franchissement des couches externes de la cellule bactérienne : capsule, membrane externe, paroi) ; sa capacité de concentration au contact de sa cible spécifique intrabactérienne ; son affinité pour la cible (certaines modifications des cibles, avec perte de cette affinité sont à la base de mécanismes de résistance).

• Les bactéries : doivent faire partie du spectre de l’antibiotique et être en phase de multiplication active pour être inhibées ou détruites pour la plupart des antibiotiques.

Cependant les fluoroquinolones peuvent être actives sur des bactéries « dormantes » (ne se multipliant pas dans un site protégé par une barrière de type glycocalyx : prothèses, endocardites).

• Les phases successives d’action de l’antibiotique sur la cellule bactérienne comprennent : pénétration et attachement à la cible moléculaire spécifique de l’antibiotique ; perturbation d’une fonction bactérienne vitale pour la cellule bactérienne ; mort de la cellule bactérienne (bactéricidie) ou arrêt de la croissance et de la multiplication (bactériostase).

Principes et règles d’utilisation :

Pour répondre à la question « comment choisir et prescrire un traitement antibiotique », les réponses s’établissent à deux niveaux de décision : la décision de prescrire une antibiothérapie ; le choix du (ou des) antibiotique(s) à prescrire.

A - Décision de prescrire un antibiotique :

Il s’agit de la discussion de l’indication qui doit se faire sur des bases raisonnées et sur un ensemble de critères objectifs.

1- Signes cliniques :

Toutes les fièvres ne sont pas infectieuses et un certain nombre d’infections vues en pratique médicale ne sont pas d’origine bactérienne.

Diverses enquêtes ont montré que 30 à 50 % des prescriptions d’antibiotiques sont injustifiées, soit du fait de l’absence d’infection reconnue, soit pour une infection virale qui ne relève pas d’une antibiothérapie, soit encore pour une infection bactérienne bénigne qui guérit sans antibiotiques, spontanément ou au moyen de soins locaux appropriés.

2- « Terrain » du patient :

• L’âge : le nouveau-né ou le nourrisson et le sujet âgé sont plus exposés que l’adulte ou le grand enfant à une aggravation ou à l’extension d’une infection initialement bénigne : otite moyenne aiguë chez le jeune enfant ; infection cutanée streptococcique ou staphylococcique ; infection urinaire aiguë ; diarrhée infectieuse banale.

Ces localisations doivent être traitées.

• Les pathologies sous-jacentes : chez des patients présentant des pathologies chroniques cardiaques, respiratoires, rénales ou atteints de cirrhose ou de déficits immunitaires d’origines diverses (infection par le virus de l’immunodéficience humaine : VIH), ou porteurs de matériel étranger (prothèses), une infection commune pourra rapidement revêtir des signes de gravité qui justifieront une antibiothérapie.

3- Certaines infections :

Chez le sujet antérieurement sain certaines infections imposent une antibiothérapie d’urgence en raison d’un risque vital telles que les méningites bactériennes (notamment accompagnées de purpura fulminans), une fièvre thyphoïde, une brucellose, et ce, sans attendre les résultats du laboratoire.

4- Antibiothérapie empirique (« probabiliste ») :

Elle s’imposera devant des signes de gravité, des signes d’endocardite infectieuse dont l’identification bactérienne est souvent lente, notamment en présence de fièvre chez un cardiaque ayant subi un remplacement valvulaire ; en milieu hospitalier devant toute infection nosocomiale, acquise au cours de l’hospitalisation, imposant un traitement d’urgence.

5- Décision documentée de l’antibiothérapie :

Au-delà des signes cliniques d’infection, et de la localisation du site de l’infection (pneumopathie, infection urinaire…), elle doit être fondée, dans les conditions optimales, sur l’isolement et l’identification de la (des) bactérie( s) impliquée(s) dans l’infection et sur la détermination rapide de la sensibilité aux antibactériens disponibles (antibiogramme).

B - Choix de l’antibiothérapie :

La décision du « bon emploi » des antibiotiques (deuxième niveau de décision) sera fondée sur une série de critères dont on doit peser l’importance respective : quelle(s) molécule( s) ? monothérapie ou association ? quels dose, rythme, durée, voies d’administration ? quels risques d’effets secondaires ou toxiques ?

1- Choix des molécules adaptées :

Plusieurs critères de choix doivent entrer en jeu :

• l’identification bactériologique, chaque fois que l’infection est documentée, les bases bactériologiques (spectre) peuvent conduire au choix de l’antibiotique.

La connaissance du spectre ne suffit pas car parmi les espèces « habituellement sensibles », des souches résistantes peuvent avoir été acquises par le patient : en ville, pneumocoques résistants à la pénicilline ; à l’hôpital bactéries multirésistantes, agents d’infections nosocomiales : S. aureus, P. æruginosa.

Dans les deux situations, l’orientation de l’antibiothérapie est basée sur les enquêtes épidémiologiques récentes pour un traitement probabiliste.

Après isolement bactérien, les tests de sensibilité aux antibiotiques sont pratiqués et conduiront au choix de l’antibiothérapie optimale.

• Les caractéristiques pharmacocinétiques des antibiotiques disponibles et « bactériologiquement » adaptés : la connaissance de leurs propriétés pharmacocinétiques, leur capacité à diffuser dans les tissus et dans les cellules, à persister à des concentrations élevées dans certains sites potentiellement infectés constitue une base importante pour le choix du produit.

La cinétique plasmatique ne renseigne pas toujours sur les concentrations extravasculaires : la connaissance des taux atteints dans le liquide céphalorachidien pour une méningite, intraprostatiques ou osseux pour les infections de ces sites, est nécessaire car dans tout traitement d’une infection, l’objectif est de réaliser chez le patient des concentrations d’antibiotiques largement supérieures aux concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour la bactérie en cause, au niveau du site infecté.

De nombreuses infections s’accompagnent de la multiplication intracellulaire de micro-organismes à tropisme cellulaire : Chlamydia spp, Brucella spp, Rickettsia spp, Legionella spp : le choix se portera sur des antibiotiques à forte pénétration intracellulaire et reconnus bioactifs dans l’environnement intracellulaire, tels que macrolides, rifampicine, tétracyclines, fluoroquinolones.

• La gravité de l’infection : à cet égard, deux paramètres doivent être pris en compte : le caractère concentrationdépendant ou temps-dépendant (pharmacodynamie) de l’effet bactéricide de l’antibiotique (données prédéterminées) ; ce paramètre aura un impact déterminant sur le rythme d’administration (intervalles entre les doses) : le meilleur exemple est celui des aminosides, longtemps administrés à raison de 3 doses par jour, préconisés actuellement à une seule injection par jour, du fait de la puissance bactéricide, concentration-dépendante de ces produits, à laquelle s’ajoute un effet postantibiotique très marqué (arrêt de la croissance bactérienne après retrait de l’antibiotique), la décision d’une monothérapie ou d’une association d’antibiotiques.

2- Monothérapie ou association :

Cette décision sera fondée sur : l’identification et le profil de résistance de la bactérie en cause (P. æruginosa, Acinetobacter spp, S. aureus méticilline-R) ; la gravité de l’infection en fonction de pathologies sous-jacentes chez le patient et de la localisation de l’infection (méningite bactérienne, pneumopathie nosocomiale, infections intraabdominales) ; les antibiotiques choisis : taux de mutations élevées vers la résistance (rifampicine, fosfomycine, fluoroquinolones).

3- Connaissance et prévention des risques d’effets secondaires ou toxiques :

Peu d’antibiotiques sont totalement dénués d’effets secondaires ; certains sont connus pour des risques importants de toxicité et ne doivent être prescrits qu’à condition que la sévérité de l’infection le justifie et moyennant une stricte surveillance des fonctions qui peuvent être atteintes (hépatiques, rénales, hématologiques).

Les associations d’antibiotiques peuvent être génératrices de potentialisation d’effets toxiques.

Enfin les interactions médicamenteuses entre antibiotiques et autres classes thérapeutiques doivent également être connues et surveillés lors d’administration de « cocktails » thérapeutiques au cours de pathologies sévères, dans les services de réanimation.

Que pensez-vous de cet article ?

  Envoyer par mail Envoyer cette page à un ami  Imprimer Imprimer cette page

Nombre d'affichage de la page 6811







loading...
loading...

Copyright 2017 © Medix.free.fr - Encyclopédie médicale Medix