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Pharmacologie
Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons
Cours de pharmacologie
 


 

Propriétés pharmacologiques des antisécrétoires :

Les ions hydrogène (H+) sont sécrétés par les cellules pariétales du fundus gastrique, au niveau du pôle apical grâce à une pompe H+/K+ ATPase.

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Cette sécrétion est régulée par certaines substances, elle est notamment stimulée par les repas et par l’histamine.

Les antagonistes des récepteurs H2 à l’histamine (anti-H2) (cimétidine, ranitidine, famotidine, nizatidine) inhibent la sécrétion acide basale et stimulée.

La capacité d’inhibition n’est pas identique entre les antagonistes des récepteurs H2. Sous cimétidine, le pH gastrique médian des 24 h est inférieur à 1,7 contre 2,4 sous ranitidine.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) (oméprazole, lansoprazole, pantoprazole) sont des antagonistes spécifiques de l’H+/K+ ATPase de la cellule pariétale.

Grâce à leur action au niveau de la phase terminale de la sécrétion acide, les inhibiteurs de la pompe à protons inhibent la sécrétion acide quelle que soit la nature de la stimulation, alors que les antagonistes des récepteurs H2 agissent en amont au niveau d’un seul des récepteurs.

L’inhibition induite par les inhibiteurs de la pompe à protons est plus forte et plus prolongée que celle des antagonistes des récepteurs H2.

La durée de maintien du pH gastrique O 3 après la prise est inférieure à 12 h pour tous les antagonistes des récepteurs H2 administrés aux posologies habituelles.

La durée de maintien du pH gastrique O 3 après la prise d’un inhibiteurs de la pompe à protons est de 18 à 22 h.

Ces différences expliquent que les inhibiteurs de la pompe à protons sont plus efficaces dans la cicatrisation de lésions érosives.

Principales indications des anti-H2 et des IPP :

Les principales indications des anti-sécrétoires sont la maladie ulcéreuse gastro-duodénale et le reflux gastro-oesophagien (RGO).

Autres indications des inhibiteurs de la pompe à protons :

1- Traitement des lésions gastro-duodénales induites par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) :

Lorsque la poursuite des AINS est indispensable : oméprazole 20 mg/j pendant 4-8 semaines.

2- Traitement préventif des lésions gastro-duodénales induite par les AINS :

Chez les patients à risque (notamment âge > 65 ans, antécédents d’ulcère gastro-duodénal) pour lesquels un traitement anti-inflammatoire est indispensable : oméprazole 20 mg/j.

Formes parentérales :

Les formes parentérales ne sont pas plus efficaces que les formes orales ; elles ont les mêmes indications.

Elles ne devraient être utilisées que lorsque la voie orale est impossible.

Elles sont aussi indiquées en cas d’ulcère gastro-duodénal lié au stress (p. ex. : en réanimation) ou d’hémorragies de la maladie ulcéreuse à l’exception des hémorragies par ulcération artérielle.

Les formes disponibles sont : cimétidine 200 mg, ranitidine 50 mg, famotidine 20 mg, nizatidine 100 mg, oméprazole 40 mg.

Précautions d’emploi des anti-H2 et des IPP :

1- Grossesse :

En l’absence d’études humaines et malgré l’absence d’observation clinique après de nombreuses années de commercialisation, notamment des anti-H2, il est déconseillé de prescrire des anti-H2 et des IPP au cours de la grossesse, notamment au cours du 1er trimestre, sauf si la prescription est impérative.

2- Allaitement :

L’allaitement est déconseillé lors de la prise d’anti-H2, ces derniers passant dans le lait maternel et lors de la prise d’IPP en l’absence d’étude chez l’espèce humaine.

3- Adaptation posologique :

Celle-ci est parfois nécessaire en cas d’insuffisance rénale (anti-H2) ou d’insuffisance hépatique (anti-H2 et IPP).

Chez le sujet âgé, il faut éviter la dose de 800 mg de cimétidine par prise.

L’apparition d’une confusion ou d’une bradycardie doit faire interrompre le traitement (essentiellement observées avec la cimétidine).

Tolérance des anti-H2 et des IPP :

Les anti-H2 et les IPP sont bien tolérés.

Les effets indésirables sont rares, ils sont un peu plus fréquents pour la cimétidine.

Ont été rapportés des troubles digestifs banals ; céphalées et vertiges ; éruptions cutanées ; élévation réversible des transaminases ; thrombocytopénie ou leucopénie ; gynécomastie et galactorrhée (cimétidine) ; bradycardie (cimétidine).

Quelques cas de confusion mentale sont survenus chez des patients essentiellement sous cimétidine ou oméprazole.

Il s’agissait de patients âgés et (ou) ayant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les anti-H2 et surtout les IPP entraînent une hypergastrinémie modérée et réversible.

Lors des traitements prolongés durant plusieurs années, il existe une augmentation relative des cellules entérochromaffines sans signification pathologique à ce jour.

Interactions médicamenteuses :

1- Parmi les anti-H2 :

Seule la cimétidine (à la dose de 800 mg/j) en raison de son inhibition des cytochromes P450 hépatiques risque d’entraîner une augmentation des taux plasmatiques de certains médicaments et des signes de surdosage.

Les principaux médicaments sont : phénytoïne, antivitamines K (acénocoumarol, phénindione, warfarine), carbamazépine, diazépam, certains b-bloquants, nifédipine, théophylline, ciclosporine.

2- Pour les IPP :

À ce jour, la seule interaction médicamenteuse qui pourrait avoir une conséquence clinique est observée avec le lansoprazole qui, par induction des systèmes enzymatiques, peut diminuer l’action de la théophylline.

3- Prise simultanée de topiques gastro-intestinaux :

Elle risque de diminuer l’absorption de certains antisécrétoires (cimétidine, ranitidine, nizatidine, lansoprazole).

Il convient de laisser un intervalle de 2 h entre la prise de l’antisécrétoire et celle du topique.

Prescription des anti-ulcéreux dans l’ulcère duodénal et gastrique :

1- Bases physiopathologiques du traitement :

Helicobacter pylori (Hp) joue un rôle essentiel dans la pathogénie de l’ulcère duodénal (Hp est présent dans plus de 90 % des cas) et de l’ulcère gastrique à un moindre degré (Hp présent dans plus de 70 % des cas).

La réduction de la sécrétion acide gastrique reste un facteur déterminant pour obtenir la disparition des symptômes et la cicatrisation de l’ulcère.

Une gastrotoxicité médicamenteuse (aspirine, AINS) peut aussi être en cause.

Il existe une corrélation entre le pourcentage d’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique sur 24 h et le taux de cicatrisation des ulcères gastro-duodénaux à 4 semaines.

Le maintien du pH O 3 pendant 18-20 h par jour entraîne une cicatrisation à 4 semaines voisine de 100 %.

2- Nécessité d’un diagnostic morphologique :

On ne peut porter le diagnostic d’ulcère duodénal ou gastrique en poussée que sur un examen morphologique.

L’endoscopie est l’examen de choix.

Cet examen permet de faire des biopsies antrales pour rechercher Helicobacter pylori.

En cas d’ulcère gastrique, des biopsies multiples sur les berges de l’ulcère sont pratiquées afin d’éliminer un cancer.

3- Traitement de la poussée ulcéreuse :

Les IPP ont une efficacité supérieure aux anti-H2 sur le pourcentage de cicatrisation des ulcères.

Les différents IPP ont une efficacité similaire sur le taux de cicatrisation et sur les symptômes.

De même, il n’y a pas de différence d’efficacité entre les différents anti-H2 en dehors de la cimétidine qui donne des pourcentages légèrement inférieurs.

La durée du traitement pour obtenir une cicatrisation de l’ulcère gastrique est plus longue que pour l’ulcère duodénal.

La durée usuelle est de 4 semaines en cas d’ulcère duodénal pour les IPP et les anti-H2 ; en cas d’ulcère gastrique, elle est de 4 à 6 semaines, voire 8 semaines pour certains anti-H2.

La disparition des symptômes est aussi plus précoce sous IPP que sous anti-H2.

En cas d’ulcère gastrique, la vérification de la cicatrisation complète par une endoscopie avec biopsies pour rechercher un cancer est nécessaire.

4- Éradication d’Helicobacter pylori :

Helicobacter pylori est le facteur principal de rechute de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale.

Son éradication fait chuter le pourcentage de récidive ulcéreuse à 1 an de 80% à moins de 5 %.

La présence d’Helicobacter pylori doit être systématiquement recherchée en cas d’ulcère duodénal ou gastrique.

Certains auteurs préconisent une éradication systématique d’Helicobacter pylori en cas d’ulcère duodénal sans recherche du germe du fait de sa présence quasi constante (> 90 %). Le principe de l’éradication repose sur l’association d’un antisécrétoire (à double dose) et de 2 antibiotiques.

Après cette trithérapie, il convient de poursuivre le traitement antisécrétoire seul à simple dose afin d’obtenir la cicatrisation de l’ulcère.

La durée globale du traitement est de 4 semaines en cas d’ulcère duodénal et de 4 à 6 semaines en cas d’ulcère gastrique.

Ce schéma thérapeutique, s’il est bien respecté par le patient, notamment quant à la prise des antibiotiques, permet l’éradication d’Hp dans plus de 90 % des cas.

5- Traitement d’entretien :

Après un traitement anti-ulcéreux d’attaque, en l’absence d’éradication d’Helicobacter pylori, la récidive ulcéreuse s’observe dans 80 % des cas à 1 an.

Le traitement d’entretien quotidien par anti-H2 à demi-dose ou par IPP à la dose standard ou à demi-dose réduit le taux de récidives.

Les traitements d’entretien ne sont efficaces que pendant leur administration.

Un traitement d’entretien est indiqué en l’absence d’éradication d’Helicobacter pylori (échec de l’éradication ou absence du germe).

Les facteurs de risque qui peuvent motiver un traitement d’entretien sont : O 2-3 récidives par an, prise d’AINS, antécédents de complications ulcéreuses, tabagisme important, risque opératoire élevé, âge jeune, longue durée d’évolution de la maladie ulcéreuse.

L’éradication d’Hp fait chuter les indications du traitement d’entretien.

Prescription des anti-H2 et des IPP dans le reflux gastro-oesophagien :

A - Bases physiopathologiques du traitement :

Le reflux gastro-oesophagien (RGO) est la conséquence de la remontée du contenu acide de l’estomac dans l’oesophage.

Son évolution chronique est le plus souvent bénigne, elle est parfois compliquée de lésions érosives.

Les mesures hygiéno-diététiques sont toujours utiles.

La durée de l’élévation du pH O 4 est le facteur primordial pour cicatriser des lésions d’oesophagite.

Les IPP aux posologies habituelles maintiennent le pH O 4 pendant 15 à 21 h, la ranitidine et la famotidine pendant 8 h, la cimétidine pendant 3 à 7 h.

Globalement sous anti-H2, la cicatrisation de l’oesophagite est obtenue dans 25 à 85 % des cas, en fonction de la sévérité de celle-ci et de la durée du traitement (4 à 12 semaines).

La cimétidine est moins efficace que les autres anti-H2. Les IPP ont une efficacité supérieure à celle des anti-H2 sur la rapidité de l’amélioration des symptômes et sur la cicatrisation de l’oesophagite avec un pourcentage de cicatrisation à 8 semaines de 75 à 95 %.

Cette supériorité est particulièrement nette pour les oesophagites sévères.

B - Traitement initial :

1- En pratique :

Chez un patient jeune, ayant une symptomatologie typique, modérée, non compliquée et en l’absence de données endoscopiques, il est recommandé d’instituer un traitement symptomatique d’épreuve de quelques semaines basé sur les mesures hygiéno-diététiques et posturales, et en associant de façon variable des anti-acides ou alginates, un prokinétique tel que le cisapride, un anti-H2, voire un IPP à demi-dose.

En cas d’échec de ce traitement symptomatique ou de récidives fréquentes et dans les autres cas (sympatomatologie intense, dysphagie, apparition de symptômes chez un sujet âgé, symptômes atypiques) une endoscopie est nécessaire.

2- Après une endoscopie :

• Patients symptomatiques sans oesophagite : chez les patients qui résistent au traitement par anti-acide, alginate ou prokinétique, il est licite de prescrire des anti-ulcéreux, tels que la cimétidine 200 mg ou le lansoprazole à demi-dose (15 mg/j) qui sont actuellement les seuls à avoir l’indication « traitement symptomatique du RGO ».

Chez des patients très symptomatiques, on peut être amené à prescrire d’autres anti-H2 ou IPP.

• En cas d’oesophagite modérée grades I et II, les antiacides ou alginates, les prokinétiques, les anti-H2 et les IPP sont efficaces.

On peut proposer une progression dans le choix thérapeutique ou prescrire d’emblée des anti-H2.

• En cas d’oesophagite sévère grades III ou IV : c’est l’indication des IPP.

C - Traitement d’entretien :

À l’arrêt du traitement, une récidive symptomatique et (ou) endoscopique survient chez plus de 50 % des patients dans les 6 à 12 mois, quel que soit le traitement initial.

Le traitement d’entretien des oesophagites sévères de grades III et IV est l’indication des IPP : lansoprazole 15 mg/j et si nécessaire 30 mg/j ou oméprazole 20 mg/j.

Ainsi, avec un traitement d’entretien par lansoprazole à demi-dose, plus de 70 % des patients sont asymptomatiques et sans lésion érosive à 1 an.

Les modalités du traitement préventif des récidives symptomatique et (ou) endoscopique modérées restent à établir.

Les anti-H2 à demi-dose sont peu efficaces.

Les IPP à demidose sont probablement plus efficaces, actuellement seul le lansoprazole 15 mg est disponible.

Le traitement d’entretien par IPP est suspensif.

Les récidives symptomatiques et anatomiques sont observées à l’arrêt du traitement.

Chez les patients récidivant sur un mode très symptomatique et (ou) avec des lésions d’oesophagite sévère nécessitant un traitement d’entretien, il est conseillé de discuter l’alternative d’un traitement chirurgical antireflux.

Dyspepsie, gastrite chronique et Helicobacter pylori :

Il n’existe actuellement pas de preuve scientifique suffisante pour proposer une éradication d’Hp chez un malade dyspeptique ou dans une gastrite chronique histologique.

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