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Hématologie
Anémies macrocytaires carentielles
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Les carences en folates et/ou en vitamine B12 (cobalamines [Cbl]) sont parmi les causes les plus fréquentes d’anémie macrocytaire.

Classiquement, la macrocytose sanguine s’accompagne d’une mégaloblastose médullaire témoignant d’une anomalie de biosynthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et de ce fait d’un trouble de division cellulaire.

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La présence d’une macrocytose, et surtout d’une anémie, témoigne de réserves vitaminiques effondrées.

C’est pourquoi l’absence d’anémie ou même de macrocytose n’exclut pas une carence en l’une de ces deux vitamines ; le diagnostic peut être fait précocement sur des taux de vitamines diminués avant l’apparition de signes hématologiques, la carence ayant été suspectée dans un contexte de pathologies auto-immunes (maladie de Biermer), de maladies neurologiques ou psychiatriques, de dépression, de cancer, de certaines malformations, notamment de malformations du tube neural, d’accidents thromboemboliques.

Une anémie macrocytaire mégaloblastique peut être aussi consécutive à une affection congénitale, comme l’oroticoacidurie ou l’anémie mégaloblastique thiamine dépendante.

Une anémie macrocytaire est fréquemment observée en dehors de toute pathologie carentielle, notamment dans plusieurs affections hématologiques : syndromes myélodysplasiques, leucémies, aplasies médullaires ….

L’anémie macrocytaire peut être consécutive à l’administration de certains médicaments bloquant la biosynthèse de l’ADN.

Une macrocytose peut parfois accompagner une anémie fortement régénérative, le volume globulaire moyen (VGM) du réticulocyte étant plus élevé que celui de l’hématie mûre.

La cause la plus fréquente de macrocytose ou d’anémie macrocytaire reste cependant l’alcoolisme, qu’il soit ou non associé à une carence en folates d’origine nutritionnelle.

Métabolisme de la vitamine B12 et des folates :

A - VITAMINE B12 :

Elle correspond à un groupe de composés, les Cbl, qui ont en commun la même structure de base, un noyau corrine avec au centre un atome de cobalt (Co) auquel sont rattachés une partie nucléotidique spécifique, la diméthylbenzimidazole, et différents radicaux, méthyl, désoxyadénosyl, nitrile ou hydroxo.

La méthyl et le 5’désoxyadénosyl Cbl sont les deux formes physiologiquement actives, alors que la cyano et l’hydroxo Cbl sont des formes thérapeutiques.

Outre les Cbl, il existe des analogues physiologiquement inactifs, différant par la partie nucléotidique.

La vitamine B12 est synthétisée par les micro-organismes, d’où sa présence en grandes quantités dans les protéines animales telles que le foie et la viande de boeuf, les poissons.

Les oeufs et les produits laitiers contiennent aussi de la vitamine B12, mais à un degré moindre, alors que le règne végétal en est totalement dépourvu.

La vitamine B12 présente dans les aliments est complexée à des protéines et libérée à pH acide dans l’estomac pour se lier à deux ligands spécifiques :

– une glycoprotéine synthétisée par les cellules pariétales du fundus, le facteur intrinsèque (FI), indispensable à l’absorption des Cbl ;

– une glycoprotéine appelée protéine R, ou encore cobalophiline ou haptocorrine, présente dans le suc gastrique, protéine liant aussi bien la vitamine B12 que les analogues non physiologiques.

La vitamine B12 complexée aux protéines R est libérée dans l’intestin par les protéases pancréatiques pour se lier à nouveau au FI.

Le complexe FI-B12 se fixe sur un récepteur endocytique dénommé cubiline.

La cubiline, protéine de 460 kDa, est localisée sur la membrane apicale de la bordure en brosse de l’iléon, mais est aussi fortement exprimée au niveau du rein et du sac vitellin.

Le récepteur permet l’internalisation dans l’iléon distal du complexe FI-Cbl.

Seule la vitamine B12 passe dans le sang portal liée à une protéine, la transcobalamine II (TCII), synthétisée notamment par les cellules endothéliales veineuses, alors que le FI n’est pas absorbé.

La TCII délivre la vitamine B12 à la moelle osseuse et aux autres tissus par un processus d’endocytose, via un récepteur spécifique synthétisé par les cellules.

La TCII subit en grande partie une digestion lysosomiale, alors que les Cbl intracellulaires sont transformées en formes actives, méthyl Cbl et adénosyl Cbl, après réduction de l’atome de Co de l’état trivalent, Co(III)balamine, à l’état divalent, Co(II)balamine, puis monovalent, Co(I)balamine.

La synthèse de la méthyl Cbl a lieu dans le cytoplasme, tandis que celle de l’adénosyl Cbl a lieu dans la mitochondrie.

Les formes réduites de la vitamine B12 peuvent alors fixer des radicaux monocarbonés à l’intérieur de la cellule.

La TCII délivre aussi une grande partie de la B12 au foie, qui est l’organe de stockage essentiel.

Les réserves en vitamine B12, estimées entre 2 et 3 mg, sont suffisantes pour 3-4 ans puisque les besoins quotidiens sont relativement faibles, estimés entre 1 à 2 µg.

Les réserves en Cbl chez le nouveau-né proviennent exclusivement du transfert transplacentaire des Cbl de la mère, ces réserves étant suffisantes aussi pour quelques années.

La vitamine B12 circulante est liée aussi à une autre glycoprotéine, la TCI, synthétisée en grande partie par la lignée granuleuse mais dont le rôle fonctionnel n’est pas précisé.

Une isoprotéine de la TCI, la TCIII, délivre aussi une partie de la B12 au foie. Les TCI et III sont très voisines des protéines R.

B - FOLATES :

Les folates naturels et physiologiquement actifs sont des dérivés hydrogénés de l’acide folique (acide ptéroylmonoglutamique ou vitamine B9) sur lesquels sont greffés plusieurs résidus d’acide glutamique.

Ce sont des ptéroylpolyglutamates réduits. Les folates sont présents en grande quantité dans les légumes verts frais, les fruits secs et frais, les céréales, le foie et le jaune d’oeuf.

Les laits de femme et de vache ont une teneur faible en folates alors que le lait de chèvre en est totalement dépourvu.

Les folates sont très labiles et facilement détruits par l’oxydation et l’ébullition prolongée.

Les ptéroylpolyglutamates alimentaires sont absorbés au niveau du jéjunum proximal.

Ils sont d’abord scindés dans l’entérocyte en monoglutamates grâce à une enzyme, la ptéroylpolyglutamate hydrolase ou conjugase, présente sur la bordure en brosse et dans l’entérocyte.

Puis les folates sont transformés en une forme réduite, le 5 méthyltétrahydrofolate.

Cette coenzyme folique est la forme circulante et intracellulaire prépondérante et la forme de stockage hépatique.

Ce dérivé pénètre dans la cellule grâce à une protéine spécifique membranaire.

Il cède son méthyl pour assurer la synthèse de la méthionine et devient le tétrahydrofolate (THF) qui est polyglutamylé dans la cellule par la folylpolyglutamate synthase (FPGS).

Les différentes coenzymes foliques sont en interrelation étroite, un déficit en une des formes venant perturber le métabolisme des folates.

Le transport des folates à l’intérieur des cellules est assuré par des récepteurs des folates (folate receptors [FR]) anciennement dénommés folate binding proteins (FBP).

Trois isoformes de FR ont été identifiés chez l’homme, dénommés respectivement FR a, b et c.

Les FR a et b sont ancrés sur la membrane cellulaire via le glycosylphosphatidylinositol (GPI), tandis que le FR c est sécrété.

Les FR a et b montrent des différences d’affinité, le FR a ayant une affinité supérieure pour les formes physiologiques des folates.

Le système de transport transcellulaire des folates inclut le transport à travers l’intestin, le placenta, la barrière hématoméningée, les cellules tubulaires rénales…

Les réserves en folates sont essentiellement hépatiques, estimées entre 10 et 15 mg.

Elles sont relativement faibles par rapport aux besoins quotidiens et suffisantes pour 4 mois environ.

Les besoins quotidiens sont estimés à plus de 200 µg/j, mais sont nettement supérieurs chez la femme enceinte.

Chez les nouveau-nés, les réserves en folates sont constituées par le transfert transplacentaire des folates maternels ; elles sont donc fonction du statut folique de la mère.

Les besoins quotidiens chez le nouveau-né sont évalués au cours de la première année aux alentours de 50 µg/j, mais ils sont supérieurs chez les prématurés en raison de leur croissance beaucoup plus rapide.

Fonctions des folates et des cobalamines :

Folates et cobalamines sont deux vitamines du groupe B ayant une fonction de coenzyme assurant avec des enzymes spécifiques le transfert de radicaux monocarbonés.

Le THF est la coenzyme de base, capable de fixer et de céder des radicaux à un carbone.

Ces radicaux monocarbonés se fixent sur les molécules d’azote 5 et 10, ou établissent un pont entre ces molécules d’azote 5 et 10.

– Le 5 méthylTHF est impliqué dans la reméthylation de l’homocystéine en méthionine via la méthylcobalamine et la méthionine synthase.

La méthionine est alors convertie en Sadénosylméthionine (SAM) par la Sadénosylméthyltransférase.

La SAM ainsi produite est impliquée dans différentes réactions de méthylation, puis convertie en Sadénosyl-homocystéine (SAH), qui est un puissant inhibiteur des méthyltransférases SAM-dépendantes.

L’enzyme SAH hydrolase dégrade la SAH en adénosine et homocystéine, elle-même reméthylée en méthionine ; dans le foie, la conversion de l’homocystéine en méthionine est aussi catalysée par l’homocystéine-bétaïne méthyltransférase, la bétaïne étant alors convertie en diméthylglycine.

– Le 10 formylTHF participe au transfert de deux atomes de carbone (C) du noyau purine, C2 et C8, en liaison avec deux enzymes dénommées transformylases.

– Le THF est impliqué avec la sérine dans une réaction réversible générant le 5,10 méthylèneTHF et la glycine, l’enzyme étant la sérine hydroxyméthylase.

Le THF est un accepteur du groupement formimino de l’acide formiminoglutamique, catabolite de l’histidine, ce qui génère le 5,10 méthényl THF et ultérieurement le 10 formylTHF, les enzymes étant la formiminotransférase et la cyclodésaminase.

– Le 5 formylTHF (acide folinique), seul dérivé folique réduit utilisé en thérapeutique en raison de sa stabilité, entre dans le cycle des folates réduits actifs après transformation par une enzyme, la méthényl synthétase, en 5,10 méthénylTHF, lui-même en équilibre avec le 10 formylTHF et le 5,10 méthylène THF.

– Le 5,10 méthylène THF est impliqué avec la thymidylate synthase dans la synthèse du thymidylate (dMTP) et ultérieurement de l’ADN à partir du désoxyuridylate (dUMP).

Cette réaction est une étape clef dans la biosynthèse des pyrimidines et une étape limitante dans la synthèse de l’ADN.

Le 5,10 méthylèneTHF est aussi réduit par la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) en 5 méthyl THF, impliqué dans la reméthylation de l’homocystéine.

– La méthylCbl, coenzyme de la méthionine synthase, transfère le radical méthyl du 5 méthylTHF sur l’homocystéine.

– L’adénosylCbl, coenzyme de la méthylmalonyl CoA mutase, assure la conversion de la méthylmalonylcoenzyme A (CoA) en succinyl CoA.

Physiopathologie de la mégaloblastose médullaire et de l’anémie macrocytaire :

La mégaloblastose médullaire et la macrocytose sanguine sont des anomalies morphologiques consécutives à un trouble de synthèse de l’ADN.

Le défaut de réplication de l’ADN entraîne une diminution des divisions cellulaires des précurseurs médullaires, expliquant la grande taille des cellules.

L’ADN est formé par polymérisation des quatre désoxynucléotides triphosphates, dGTP, dATP, dCTP et dTTP. Une carence en folates inhibe la synthèse du thymidylate (dTMP) qui, après phosphorylation, génère du dTTP.

Cette étape est limitante dans la biosynthèse de l’ADN car le dTMP provient du désoxyuridylate (dUMP) dans la réaction utilisant la thymidylate synthase comme enzyme et le 5,10 méthylène THF sous forme de polyglutamates comme coenzyme.

La vitamine B12 impliquée dans la méthylation de l’homocystéine en méthionine est nécessaire à la conversion du méthylTHF en THF, et secondairement en 5,10 méthylèneTHF.

Une carence en vitamine B12 ralentit donc la déméthylation du 5-méthylTHF, entraîne une accumulation de ce dérivé folique et prive, de ce fait, la cellule de THF et de méthylèneTHF nécessaire à la synthèse de l’ADN ; ce phénomène est dénommé « piège des méthylfolates ».

L’anomalie de synthèse du dTMP induit alors une phosphorylation du dUMP en dUTP et une incorporation fautive du dUTP dans l’ADN en lieu et place du dTTP.

Cette incorporation indue entraîne une dégradation de l’ADN quand le mécanisme d’excision du dUTP et de réparation de l’ADN est dépassé.

Cette instabilité de l’ADN est responsable de cassures chromatidiennes et chromosomiques, comme le montre le nombre accru de micronoyaux et de ce fait peut accroître le risque de cancers.

En outre, la carence vitaminique induit une hypométhylation de l’ADN par diminution de la SAM qui déstabilise l’ADN et rend la cellule plus sensible à la cancérogenèse.

Outre la grande taille des cellules, la chromatine est fine et décondensée.

Des anomalies cinétiques sont aussi observées dans les carences en ces deux vitamines.

Les précurseurs médullaires sont ralentis, voire arrêtés au niveau de la phase S et G2 du cycle cellulaire, et une apoptose accrue a été rapportée.

Les cellules ont alors une grande probabilité d’être phagocytées et détruites par les macrophages de la moelle osseuse.

Il existe une hématopoïèse inefficace en raison d’un taux élevé de mort cellulaire, d’où le contraste entre une moelle riche en précurseurs et une anémie, voire une pancytopénie périphérique.

Signes cliniques et complications des carences vitaminiques :

A - SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE :

Le début est le plus souvent insidieux. Les signes et symptômes d’anémie apparaissent progressivement.

Parfois, la carence peut être découverte en l’absence d’anémie, voire de macrocytose, lors d’une complication liée à la carence ou dans un contexte de maladie autoimmune, comme c’est parfois le cas dans la maladie de Biermer.

La carence est de plus en plus souvent diagnostiquée chez des malades asymptomatiques, à l’occasion d’un hémogramme réalisé pour d’autres motifs, qui révèle une macrocytose.

B - ANÉMIE :

Elle représente souvent l’essentiel du tableau clinique.

Elle se développe habituellement progressivement, avec son cortège de signes fonctionnels, dyspnée d’effort, angor éventuellement.

Elle peut comporter une note hémolytique avec subictère, due à un catabolisme exagéré de l’hémoglobine, lui-même consécutif à un excès d’érythropoïèse inefficace dans la moelle osseuse.

Une splénomégalie modérée est quelquefois notée.

Une pancytopénie sévère d’apparition brutale peut démasquer une carence en folates préexistante mais asymptomatique, notamment révélée lors d’un épisode infectieux ou chez des malades en réanimation.

C - GLOSSITE ET AUTRES MANIFESTATIONS ASSOCIÉES :

Une glossite de Hunter avec langue lisse, dépapillée, vernissée, et brûlure au contact de certains aliments, est fréquente, ainsi qu’une stomatite angulaire.

Parfois il existe des troubles dyspeptiques avec diarrhée et perte de poids, en relation avec une malabsorption due à une anomalie des épithéliums. Une hyperpigmentation cutanée est parfois notée.

La carence en vitamine B12 s’accompagne généralement de stérilité réversible après vitaminothérapie.

D - SIGNES NEUROLOGIQUES :

Les signes d’atteinte neurologique à type de sclérose combinée de la moelle sont surtout observés dans les carences en vitamine B12.

Ils sont inconstants mais néanmoins préoccupants à cause du risque de séquelles.

Ils apparaissent après traitement insuffisant ou inadéquat de l’anémie, par exemple traitement par acide folique seul d’une carence en vitamine B12.

Ils se manifestent même parfois en l’absence de toute anémie, révélant la carence en vitamine B12 , ou à la faveur d’une interruption prolongée de la vitaminothérapie.

Les troubles sont localisés aux membres inférieurs.

L’atteinte des fibres longues est prépondérante, responsable d’ataxie, de paresthésies, d’aréflexie tendineuse, de troubles de la sensibilité profonde avec signe de Romberg et perte de la sensibilité osseuse au diapason.

Le syndrome pyramidal associé est souvent réduit à un signe de Babinski bilatéral.

Le syndrome neuroanémique peut ne régresser que partiellement malgré une vitaminothérapie B12 prolongée, laissant des séquelles invalidantes.

Des neuropathies périphériques sont parfois observées, mais plus fréquemment au cours des carences en folates.

Au cours de ces dernières, des symptômes cérébelleux, et même de rares cas de syndromes neuroanémiques, ont été rapportés.

Une névrite optique avec perte progressive de la vision peut être aussi observée essentiellement au cours des carences en vitamine B12.

La cause de la neuropathie est incertaine.

Une des hypothèses est que la neuropathie liée à la carence en B12 serait la conséquence d’un défaut de conversion de la méthylmalonyl CoA en succinyl CoA, adénosyl B12-dépendant, et d’une production excessive d’acides gras à nombre impair de C.

Une autre hypothèse est que la neuropathie est en relation avec une hypométhylation des protéines du système nerveux.

Cette hypométhylation serait la conséquence du défaut de conversion de l’homocystéine en méthionine et donc d’une synthèse réduite de SAM et de taux accrus de SAH, avec réduction du rapport SAM/SAH, diminution de la méthylation de la myéline, et de ce fait démyélinisation.

À côté des signes neurologiques, des symptômes psychiatriques divers sont rapportés : fatigue intellectuelle, pertes de mémoire, syndrome dépressif, voire psychose et démence.

Les signes psychiatriques peuvent apparaître même en l’absence d’anémie et/ou de macrocytose. Ils sont améliorés, voire curables, par vitaminothérapie.

La manifestation neuropsychiatrique la plus couramment observée dans la carence en folates est la dépression.

Une prévalence élevée de carences en folates (15 % à 38 %) est observée chez des sujets cliniquement déprimés, la plupart d’entre eux ne présentant ni anémie, ni macrocytose.

Il est possible que cette prévalence élevée de carences foliques soit le résultat d’une dénutrition.

Le fait que la supplémentation folique améliore l’humeur signifie qu’un statut folique déficitaire peut contribuer au syndrome dépressif.

Outre l’acide folique, un traitement par la SAM a montré une efficacité dans les syndromes dépressifs, ce qui conduit à l’hypothèse que le mécanisme sous-jacent dans l’effet antidépresseur des folates est la biosynthèse accrue de la SAM.

E - HYPERHOMOCYSTÉINÉMIE ET CARENCES VITAMINIQUES :

Les carences en folates et surtout en vitamine B12 engendrent une hyperhomocystéinémie en raison du défaut de méthylation de cet aminoacide en méthionine.

Cette méthylation est dépendante à la fois du 5-méthyltétrahydrofolate et de la méthylcobalamine. L’augmentation de l’homocystéine, dont les taux normaux dans le plasma sont en moyenne de 10 µmol/L, est considérée, en cas d’élévation, comme un facteur de risque de thromboses artérielles et/ou veineuses et d’athérosclerose.

Ce risque est indépendant des autres facteurs de risques connus.

Ce sont les anomalies congénitales portant sur ces métabolismes qui ont permis de montrer que l’hyperhomocystéinémie était responsable de thromboses artérielles et veineuses.

Un trouble de la reméthylation par défaut de biosynthèse de la méthylcobalamine (mutant Cbl E ou G), ou encore par déficit en MTHFR, entraînent une hyperhomocystéinémie majeure.

À côté des déficits sévères en MTHFR liés à différentes mutations, il existe une forme thermolabile de cette enzyme dénommée C677T résultant d’une mutation sur l’exon 4 du gène changeant une alanine en valine.

Présente à l’état homozygote chez l0 à 15 % de la population générale, cette mutation est considérée comme un facteur de risque accru de thrombose.

En dehors des déficits congénitaux sévères, l’hyperhomocystéinémie modérée peut généralement être corrigée par administration d’acide folique, associé ou non à de l’hydroxocobalamine et de la vitamine B6, coenzyme de la cystathionine synthase.

Il existe plusieurs études corrélant le statut nutritionnel folique et le risque de maladies cardiovasculaires.

Dans une étude canadienne portant sur 5 000 sujets des deux sexes, une association statistiquement significative est apparue entre les taux de folates sériques et le risque de maladies coronariennes fatales.

Une étude prospective portant sur plus de 80 000 jeunes a révélé une corrélation inverse entre la consommation de folates et de vitamine B6 d’une part, et la mortalité et la mobidité dues à des maladies cardiovasculaires d’autre part, sur une période de 14 ans.

La consommation de folates a été corrélée de façon inverse avec le taux d’homocystéine plasmatique et l’épaisseur de l’artère carotide.

Les conclusions tirées des différentes études établissent que l’augmentation de la consommation de folates aurait un impact favorable sur le taux de maladies coronaires.

C’est pourquoi un enrichissement des aliments en folates a été entrepris aux États-Unis, dans le but de réduire non seulement le risque de maladies vasculaires, mais aussi des malformations du tube neural chez les foetus.

F - ANOMALIES DU DÉVELOPPEMENT :

Un retard de développement psychomoteur, une hypotrophie staturopondérale, sont généralement observés chez les enfants ayant des carences tissulaires en Cbl ou en folates, quelle que soit la cause.

La carence en folates au cours de la grossesse peut être associée avec une hypotrophie foetale, des malformations congénitales et des anomalies du développement, dont les mieux connus sont la spina bifida et les anomalies apparentées.

C’est pourquoi la supplémentation périconceptionnelle en folates est de plus en plus répandue, et réduit l’incidence de malformations du tube neural.

Même si le mécanisme n’a pas été clairement élucidé, la relation entre carence en folates et anomalies du développement est si nette qu’une action de Santé publique a été réalisée aux États-Unis et en Grande-Bretagne pour que toutes les femmes susceptibles d’être enceintes prennent des suppléments de folates.

G - DÉFICITS IMMUNITAIRES :

Une carence profonde en vitamine B12 et/ou en folates est souvent associée à une diminution des immunoglobulines sériques dont le taux se normalise après traitement.

Des anomalies de l’immunité cellulaire, affectant soit les neutrophiles, soit les lymphocytes, ont été rapportées chez les patients présentant une carence folique.

H - CARENCE EN FOLATES ET RISQUE DE CANCERS :

Il existe quelques travaux montrant que la carence en folates peut être associée à une prédisposition accrue aux lésions précancéreuses et cancéreuses dans plusieurs tissus épithéliaux.

Une étude a montré qu’une supplémentation en folates et en vitamine B12 réduit les anomalies morphologiques observées chez les fumeurs présentant une métaplasie bronchique malpighienne.

La relation entre statut folique et risque de cancer est surtout évidente dans le cas des cancers colorectaux, même si la carence en folates n’est pas le facteur causal unique de la cancérogenèse.

Elle peut contribuer au développement du cancer, associée à d’autres facteurs.

Diagnostic d’une carence vitaminique :

A - DIAGNOSTIC HÉMATOLOGIQUE :

1- Hémogramme :

Une anémie macrocytaire avec taux de réticulocytes bas ou normal est le caractère habituel d’une carence vitaminique, quoique plusieurs autres pathologies puissent être révélées ou associées à une anémie macrocytaire.

À l’inverse, le VGM peut être normal et l’anémie absente. Les taux de plaquettes et de globules blancs, neutrophiles et lymphocytes, sont souvent diminués, essentiellement au cours des carences profondes.

L’examen du frottis sanguin montre des anomalies variées.

Les anomalies morphologiques des globules rouges associent couramment une anisocytose, une macro-ovalocytose, une poïkilocytose, une polychromasie, des hématies en « poire » et souvent des corps de Jolly dans de nombreuses hématies témoignant d’un trouble de division cellulaire.

Une schizocytose est souvent présente, notamment dans les carences sévères en vitamine B12.

L’intensité de ces anomalies dépend du degré de l’anémie, et le VGM peut être parfois normal en raison de l’importante schizocytose.

Une anémie dimorphe due à la coexistence d’une carence en fer ou d’une thalassémie mineure peut expliquer aussi un VGM normal ou bas, avec la présence de deux populations cellulaires, macrocytes normochromes et microcytes hypochromes.

La lignée blanche n’est pas épargnée : les polynucléaires sont souvent hypersegmentés, avec un noyau de cinq lobes ou plus.

Cette hypersegmentation des polynucléaires est un signe très précoce de carence vitaminique, apparaissant avant l’anémie et même la macrocytose, et pouvant persister plusieurs semaines, voire plusieurs mois après traitement vitaminique.

2- Myélogramme :

La moelle osseuse est habituellement hypercellulaire avec un excès d’érythroblastes immatures, la plupart de grande taille, d’où le nom de mégaloblastes.

Les mégaloblastes se caractérisent par asynchronisme entre la maturation du cytoplasme et celle du noyau.

En effet, le noyau garde une apparence immature avec chromatine fine et peu condensée à tous les stades de maturation, tandis que la maturation du cytoplasme est normale.

La présence d’érythroblastes binucléés ou multinucléés n’est pas rare et un excès de mitoses est aussi observé.

Ces caractères cytologiques, témoignant d’une dysérythropoïèse, sont les conséquences morphologiques de l’anomalie de synthèse de l’ADN, responsable de l’érythropoïèse inefficace et entraînant une mort intramédullaire des érythroblastes.

Il existe un excès de fer non hémoglobinique dans le cytoplasme des érythroblastes, dénommés alors sidéroblastes.

Ces grains de fer sont, soit dispersés dans le cytoplasme, soit regroupés en couronne autour du noyau.

Les précurseurs de la lignée granuleuse sont aussi de grande taille, notamment les métamyélocytes et les myélocytes.

Le terme de métamyélocytes géants est habituellement utilisé.

Chez les patients peu ou non anémiques, les modifications morphologiques sont plus discrètes, voire absentes, la moelle montrant alors quelques mégaloblastes de taille intermédiaire dénommés macroblastes, mais les métamyélocytes géants et les polynucléaires hypersegmentés sont habituellement présents.

B - DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE :

1- Dosages vitaminiques :

Ils sont réalisés dans le sérum pour la vitamine B12 et les folates, mais aussi dans les érythrocytes pour les folates.

En effet, le taux de folates érythrocytaires est un reflet plus fidèle des réserves de l’organisme en folates que les folates sériques soumis à des fluctuations rapides sous l’effet des variations de régime, ou de la prise de certains médicaments.

Plus rarement est pratiqué un dosage de folates dans le liquide céphalorachidien, où les concentrations sont trois à quatre fois supérieures à celles du sérum.

Le taux des folates intrarachidiens a un intérêt dans le diagnostic et le suivi d’anomalies congénitales des folates, un taux abaissé étant associé à des troubles neurologiques ; il peut avoir aussi un intérêt dans le diagnostic de toxicité liée au méthotrexate, leucoencéphalopathie notamment.

Dans les carences en folates, le taux des folates dans le sérum et dans les hématies est diminué, tandis que le taux de vitamine B12 sérique est normal.

Dans les carences en vitamine B12, le taux de vitamine B12 dans le sérum est diminué, tandis que le taux de folates sériques est normal ou augmenté en raison du piège des méthylfolates.

Au contraire, le taux de folates érythrocytaires est diminué en raison d’un défaut de synthèse des polyglutamates dans les carences en vitamine B12.

Le taux de bilirubine non conjuguée est élevé, ainsi que celui du fer sérique et de la ferritine.

Il en est de même du taux de lacticodéshydrogénase (LDH) sérique qui atteint des valeurs excessivement élevées, surtout dans les carences profondes en vitamine B12.

2- Dosage de deux métabolites : homocystéine et acide méthylmalonique

Il tend à être inclus dans le bilan diagnostique d’une carence vitaminique.

Le taux d’homocystéine est modérément élevé dans les carences en folates et franchement élevé dans les carences en vitamine B12, alors que l’acide méthylmalonique n’est élevé que dans les carences en vitamine B12.

Ces tests métaboliques sont utiles à plusieurs égards.

Ils permettent une détection précoce de carence vitaminique tissulaire, notamment dans des situations sans anémie ni macrocytose, avec seulement quelques anomalies morphologiques discrètes ; à l’inverse, des taux normaux de métabolites permettent souvent d’exclure une carence vitaminique dans les cas inexpliqués d’hypovitaminémie B12 sérique, comme c’est souvent le cas dans quelques pathologies hématologiques, lymphoïdes et notamment dans le myélome ou encore dans les cas d’hypofolatémies non carentielles, fréquemment observées dans les syndromes myélodysplasiques.

3- Test de dU suppression :

Ce test de suppression d’incorporation de thymidine tritiée (3HTdR) par la désoxyuridine froide [dU] dans l’ADN n’est réalisé que dans des laboratoires spécialisés.

Il s’effectue sur des cellules médullaires obtenues lors de ponction de moelle osseuse en vue de l’examen morphologique.

Il explore la synthèse de l’ADN via la synthèse du thymidylate à partir du désoxyuridylate.

Dans les cellules médullaires normales, la dU froide, transformée en thymidylate, supprime presque totalement l’incorporation dans l’ADN de 3HTdR ajouté secondairement.

Au contraire, dans les cellules de patients souffrant de carences vitaminiques, la dU suppression est incomplète en raison du blocage de la conversion du désoxyuridylate en thymidylate, voie directement folate-dépendante et indirectement cobalamine-dépendante ; de ce fait, l’incorporation de 3HTdR dans l’ADN est élevée.

Cette anomalie est corrigée par l’addition de dérivés foliques en même temps que la dU dans les cas de carence en folates et par addition de vitamine B12 ou d’acide folinique dans les cas de carences en vitamine B12.

Ce test a l’avantage d’identifier la carence en cause en moins de 24 heures.

Il est normal dans les syndromes myélodysplasiques malgré des taux fréquemment bas de folates, ou encore dans les cas de taux bas de vitamine ne correspondant pas à une carence tissulaire vraie.

C - DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE :

Une fois la carence vitaminique identifiée, il importe de compléter le bilan en vue d’aboutir au diagnostic étiologique.

L’interrogatoire diététique est important pour éliminer une carence d’apport en l’une de ces deux vitamines.

La malabsorption est la cause la plus fréquente de carence en vitamine B12, maladie de Biermer ou autres malabsorptions.

Le diagnostic de maladie de Biermer doit comporter une fibroscopie avec biopsie gastrique complétée par une recherche d’anticorps anticellules pariétales et anti-FI dans le sérum, éventuellement par un tubage gastrique pour mesurer la chlorhydrie libre et le débit de FI.

Naguère, le test de Schilling était couramment pratiqué pour mesurer l’absorption de vitamine B12 radioactive administrée per os par le biais de la mesure de la radioactivité urinaire.

Une excrétion urinaire inférieure à 10 % de la radioactivité ingérée, et corrigée par le FI exogène, est le signe d’une malabsorption d’origine gastrique, alors que la non-correction par le FI exogène est le signe d’une malabsorption instestinale.

Le test de Schilling tend à être abandonné car il oblige à utiliser du FI d’origine humaine ou animale.

De toute façon, le test de Schilling ne permet pas de reconnaître une malabsorption des Cbl contenues dans les aliments, car il utilise de la vitamine B12 cristalline, alors que celle-ci est fortement liée, dans les aliments, à des protéines.

C’est pourquoi des tests dérivés du test de Schilling ont été proposés.

Ils sont plus physiologiques car ils utilisent, au lieu de la vitamine B12 cristalline, de la vitamine B12 liée à des protéines diverses (poulet, oeufs…).

Ils sont toutefois très rarement utilisés en pratique.

La recherche d’une malabsorption de folates comporte une biopsie de l’intestin grêle, à la recherche d’une atrophie villositaire, éventuellement complétée par un test au d-xylose.

Causes des carences vitaminiques :

A - CARENCE EN FOLATES :

Les carences d’apport sont la cause la plus fréquente de carence en folates.

Elles sont dues, soit à une consommation insuffisante en légumes verts, fruits frais et secs, pain et levures, soit à une ébullition prolongée des aliments, qui détruit la majorité des folates alimentaires.

Elles sont surtout le fait de sujets âgés dénutris ou ayant des problèmes dentaires, de sujets alcooliques, ou encore de personnes économiquement défavorisées.

La malabsorption de folates résulte d’une affection lésant l’intestin grêle proximal, siège d’absorption des folates.

Une maladie coeliaque, par exemple, peut être révélée par une anémie macrocytaire associée à un taux diminué de folates sériques et érythrocytaires.

Le dosage des folates constitue un bon test du suivi du régime sans gluten au cours de la maladie coeliaque.

Les excès d’utilisation des folates sont observés dans des circonstances physiologiques et pathologiques.

Les besoins en folates au cours de la grossesse sont accrus compte tenu de l’utilisation des réserves de la mère par le foetus.

La réserve en folates des prématurés est faible et responsable d’anémie mégaloblastique précoce.

Les anémies hémolytiques congénitales ou acquises s’accompagnent d’une surconsommation de folates, en relation avec une érythropoïèse accrue du fait de l’hémolyse périphérique exagérée.

Les malades atteints de telles anémies sont systématiquement supplémentés en acide folique.

Un excès de consommation de folates est aussi observé au cours de pathologies malignes, mais dans ce cas, la supplémentation vitaminique est discutée, du fait qu’elle pourrait favoriser la prolifération tumorale.

Les carences aiguës en folates surviennent chez des sujets ayant un statut folique déficient, et apparaissent à la faveur d’un épisode infectieux.

Dans ces cas, ce sont généralement la thrombopénie et/ou la neutropénie qui sont révélatrices de la carence en folates.

Ces carences surviennent surtout chez les malades en réanimation, mais parfois chez des sujets « sains », et peuvent révéler une affection sous-jacente telle qu’une maladie coeliaque.

Les carences médicamenteuses sont surtout le fait de médicaments antifoliques.

Le méthotrexate bloque le métabolisme des folates par blocage de la dihydrofolate réductase.

L’utilisation de fortes doses de méthotrexate implique de pratiquer un sauvetage par acide folinique, le 5 formylTHF, forme réduite et active, afin d’éviter la toxicité hématologique de ce médicament.

La pyriméthamine, et à un degré moindre le triméthoprime, ayant une action antifolique sur les germes ou les parasites, peuvent parfois induire une pancytopénie avec anémie mégaloblastique.

La sulfasalazine est responsable de malabsorption de folates.

Les affections congénitales des folates sont révélées le plus souvent par des manifestations neurologiques diverses, convulsions, retard psychomoteur, voire encéphalopathie, ainsi que par des manifestations hématologiques.

Ces anomalies neurologiques variées témoignent du rôle essentiel des folates dans le développement et la maturation du système nerveux central.

Ainsi, le déficit en MTHFR, malgré le taux effondré des folates dans le sérum, les érythrocytes et le liquide céphalorachidien, ne s’accompagne jamais d’anémie macrocytaire mégaloblastique, en raison de taux normaux de méthylèneTHF.

Cependant, les signes neurologiques sont constamment présents, et amènent à faire un bilan métabolique à la recherche d’une hyperhomocystéinémie et d’une hyperhomocystéinurie.

D’autres déficits enzymatiques portant sur le métabolisme des folates, comme le déficit en dihydrofolate réductase, sont révélés par une anémie mégaloblastique dans les premières semaines de la vie.

La malabsorption congénitale des folates est suspectée devant une anémie macrocytaire mégaloblastique d’apparition très précoce.

Elle est due à une malabsorption élective des folates, associée à un défaut de transfert des folates à travers la barrière hématoméningée.

Elle s’accompagne de taux très abaissés de folates sériques, érythrocytaires et intrarachidiens.

Elle serait la conséquence d’une mutation du récepteur-transporteur, le FR.

Le but du traitement est de maintenir des taux de folates intrarachidiens dans les limites de la normale, afin d’éviter les troubles neurologiques.

B - CARENCES EN VITAMINE B12 :

1- Carences d’apport :

Elles sont rencontrées chez les sujets végétariens stricts, et notamment chez les végétariens ne consommant aucun produit lacté.

En effet, la vitamine B12 est présente dans les aliments d’origine animale.

Ces carences d’apports sont surtout graves chez les nouveau-nés de mères végétariennes qui peuvent présenter, dans les premiers jours de la vie, une anémie macrocytaire mégaloblastique sévère.

Elle est mieux tolérée chez les adultes en raison d’une circulation entérohépatique de la vitamine B12.

2- Malabsorption de la vitamine B12 :

Elle est due, soit à un défaut de production de FI en raison d’une gastrite atrophique ou d’une gastrectomie, soit à une lésion de l’iléon distal, siège de l’absorption de la vitamine B12.

* Maladie de Biermer :

C’est la cause la plus fréquente des carences en vitamine B12.

Elle résulte d’une malabsorption par gastrite atrophique d’origine autoimmune.

Le diagnostic est confirmé par une fibroscopie qui montre une gastrite atrophique, et l’histologie montre en général une infiltration de la lamina propria par des lymphocytes et des plasmocytes et parfois une métaplasie intestinale.

Le tubage gastrique révèle une achlorhydrie et une absence de sécrétion de FI.

La maladie de Biermer est surtout le fait de sujets âgés, de sexe féminin, de groupe A, aux yeux bleus, mais cette affection peut se voir à tout âge et dans toutes les ethnies.

Elle est souvent associée à d’autres maladies auto-immunes, myxoedème, maladie d’Hashimoto, vitiligo ; 90 % des malades ont des anticorps anticellules pariétales dans le sérum dirigés contre l’ATPase H+/K+ et 50 % ont des autoanticorps anti-FI qui bloquent la liaison de la vitamine B12 au FI.

Le taux de gastrine sérique est très élevé.

Il existe une incidence accrue d’adénocarcinomes gastriques au cours de la maladie de Biermer, et plus encore de tumeurs carcinoïdes gastriques, d’où la nécessité d’une surveillance endoscopique tous les 2 à 3 ans.

* Maladies congénitales affectant le métabolisme de la vitamine B12 :

Le déficit congénital en FI est responsable de malabsorption élective de la vitamine B12, sans autre signe de malabsorption, la muqueuse gastrique étant normale à la fibroscopie et à la biopsie.

Elle serait due à une mutation du gène codant pour le FI entraînant, soit un défaut de sécrétion de FI, soit une sécrétion de FI anormalement sensible à la protéolyse.

Ce déficit congénital en FI est associé à une anémie macrocytaire mégaloblastique apparaissant entre la première année de la vie et l’adolescence, voire chez le jeune adulte.

La maladie d’Imerslund est une malabsorption élective de la vitamine B12 au niveau de l’iléon distal, associée habituellement à une protéinurie. Des mutations du gène de la cubiline ont été récemment identifiées.

Les signes hématologiques et l’âge d’apparition sont les mêmes que ceux du déficit en FI. Le déficit en TCII, protéine nécessaire au transfert intracellulaire de la vitamine B12, se manifeste aussi par une anémie macrocytaire mégaloblastique dès les premiers jours ou les premières semaines de la vie.

Des anomalies de biosynthèse intracellulaire des deux formes actives de la vitamine B12, adénosyl et méthylcobalamine, ont été identifiées et dénommées mutants Cbl. Ces mutants sont désignés par les lettres alphabétiques A à G.

Les taux de vitamine B12 circulants sont normaux, alors que les taux de méthyl et/ou d’adénosylcobalamine intracellulaire sont très bas, responsables de ce fait d’homocystinurie et/ou de méthylmalonylacidurie.

Seuls les mutants affectant la synthèse de la méthylcobalamine sont responsables d’une anémie macrocytaire mégaloblastique d’apparition très précoce, associée à une hyperhomocystéinurie.

Traitement d’une carence vitaminique :

Le traitement vise deux objectifs : corriger la carence et recharger les réserves, et traiter si possible la cause de la carence.

La correction de la carence est réalisée avec la vitamine appropriée, sauf en cas d’urgence, c’est-à-dire de pancytopénie sévère et d’anémie profonde mal tolérées.

Dans ces cas, les deux vitamines sont administrées simultanément. Les transfusions ne sont pas nécessaires, sauf en cas d’anémie très profonde et mal tolérée.

La réponse précoce au traitement est évaluée sur l’ascension des réticulocytes, qui est maximale entre le cinquième et le dixième jour, par la normalisation du taux de globules blancs et de plaquettes entre le troisième et le dixième jour, et par celle du taux d’hémoglobine entre le premier et le deuxième mois.

La moelle redevient normoblastique en 48 heures, mais les métamyélocytes géants et les polynucléaires hypersegmentés persistent pendant plusieurs jours, voire pendant plusieurs semaines.

La vitamine B12 est utilisée par voie intramusculaire dans la majorité des cas, sauf en cas d’allergie ou de traitement anticoagulant, où elle est remplacée par la B12 par voie orale, aux mêmes doses mais quotidiennement.

L’acide folique est utilisé pour le traitement des carences, sauf en cas d’accidents médicamenteux par médicaments antifoliques ou lors de l’utilisation du méthotrexate à fortes doses, ou encore dans les carences aiguës en folates.

Dans ce cas, elle est remplacée par l’acide folinique injectable à des doses allant de 10 à 50 mg.

Autres anémies macrocytaires mégaloblastiques de l’enfant :

A - ANÉMIE MÉGALOBLASTIQUE THIAMINE-DÉPENDANTE :

C’est une affection récessive autosomique caractérisée par une anémie mégaloblastique résistant au traitement par acide folique et vitamine B12 mais répondant à des doses pharmacologiques de thiamine, et débutant généralement avant l’âge de 10 ans.

En fait, cette anémie macrocytaire mégaloblastique à laquelle s’associent parfois une sidéroblastose médullaire, une neutropénie et une thrombopénie, est un des éléments d’une triade incluant un diabète insulinodépendant et une surdité neurosensorielle.

À côté de ces signes majeurs, de nombreuses autres manifestations peuvent être observées : malformations cardiaques, anomalies du nerf optique et de la rétine, convulsions, accidents vasculaires cérébraux, retard psychomoteur, rendant compte du caractère diffus et multisystémique de l’affection.

Le chlorhydrate de thiamine, à raison de 25 à 100 mg/j administré par voie orale, induit une correction rapide de l’anémie et améliore nettement le diabète, permettant ainsi une diminution des doses d’insuline.

L’effet sur la surdité dépend de la précocité du traitement.

L’arrêt du traitement entraîne une rechute rapide de l’anémie, ainsi qu’une plus grande dépendance vis-à-vis de l’insuline.

Cette anémie mégaloblastique répondant à la thiamine, encore appelée thiamine-responsive megaloblastic anemia (TRMA), ou syndrome de Rogers, est due à une anomalie du transporteur de la thiamine dans les cellules.

La base moléculaire de cette affection est en relation avec des mutations identifiées sur le gène SLC 19 A2 présent sur le chromosome 1q23.3 qui code pour ce transporteur, lui-même étant un membre de la famille des transporteurs des folates réduits.

B - OROTICOACIDURIE CONGÉNITALE :

L’oroticoacidurie congénitale est une affection autosomique récessive due à un déficit en uridine monophosphate (UMP) synthase entraînant une anomalie de biosynthèse des acides nucléiques.

Les enfants porteurs d’une telle anomalie ont une présentation clinique assez homogène, caractérisée par une anémie macrocytaire habituellement hypochrome malgré un taux de fer sérique normal.

La moelle est riche et mégaloblastique.

S’y associent un retard de développement staturopondéral, un retard psychomoteur, et parfois des troubles de l’immunité cellulaire responsables d’infections sévères.

Des malformations cardiaques et un strabisme ont été aussi rapportés.

L’anémie et l’oroticoacidurie répondent bien à l’administration d’uridine par voie orale à la dose initiale de 100 à 150 mg/kg en deux à trois prises, ultérieurement adaptée en fonction de l’acidurie orotique.

C - SYNDROME DE LESCH-NYHAN :

Il résulte d’un déficit complet ou partiel en une enzyme de la voie des purines, l’hypoxanthine phosphoribosyltransférase.

L’affection est caractérisée par une hyperuricémie, des mouvements choréoathétosiques, une spasticité, un retard mental et une automutilation.

L’hyperuricémie entraîne une néphropathie obstructive. Une anémie macrocytaire mégaloblastique peut accompagner le syndrome de Lesch-Nyhan.

Cette anémie ne répond pas à l’acide folique, malgré des taux bas de folates, mais peut répondre à l’administration d’adénine.

D - SYNDROME DE PEARSON :

Le syndrome de Pearson est une maladie multisystémique de la phosphorylation oxydative diagnostiquée chez de tout jeunes enfants, et qui affecte essentiellement la moelle osseuse.

L’insuffisance médullaire se manifeste par une anémie macrocytaire associée à des degrés variables de neutropénie et de thrombopénie.

L’examen du frottis médullaire montre une moelle riche avec de nombreux sidéroblastes en couronne et des précurseurs érythroïdes et myéloïdes très vacuolisés.

Cette affection survient de façon sporadique sans évidence d’insuffisance médullaire chez les autres membres de la famille.

Les malades atteints du syndrome de Pearson peuvent mourir précocement d’insuffisance médullaire ou de transfusions répétées.

Dans les premières années de la vie, apparaissent une atteinte hépatique avec hépatomégalie et élévation des transaminases, une hypotrophie avec diarrhée et stéatorrhée aboutissant au décès le plus souvent avant l’âge de 5 ans.

Certaines formes d’évolution initialement moins sévères laissent apparaître, avant l’âge de 10 ans, une insuffisance pancréatique, une myopathie mitochondriale, ainsi qu’une atteinte neurologique (ataxie, convulsions, régression mentale, surdité neurosensorielle).

L’existence d’une hyperlactacidémie avec élévation du rapport lactate/pyruvate a fait découvrir que cet ensemble de symptômes était en rapport avec une cytopathie mitochondriale par délétion de l’ADN mitochondrial.

Anémies macrocytaires non carentielles :

A - ANÉMIE MACROCYTAIRE DE L’ALCOOLISME ET DES INSUFFISANCES HÉPATIQUES OU THYROÏDIENNES :

L’alcoolisme est la cause la plus fréquente de macrocytose, généralement en l’absence d’anémie.

Cette macrocytose est modérée, dépassant rarement 105 fl.

Le mécanisme de cette macrocytose est peu clair, quoique dans quelques cas il pourrait s’agir d’un excès de dépôts lipidiques sur la membrane de l’érythrocyte. Parfois s’ajoute une composante carentielle, carence en folates par malnutrition.

Dans ce cas, la macrocytose se corrige partiellement mais non totalement.

Seul l’arrêt de l’exogénose améliore la macrocytose.

La macrocytose de l’alcoolisme doit être confirmée par un bilan hépatique qui est perturbé, avec notamment élévation des gamma GT.

Les hépatopathies s’accompagnent souvent d’une anémie macrocytaire dont le mécanisme est multifactoriel : une carence en folates est fréquente par défaut de stockage hépatique et excès de pertes urinaires.

Une anémie macrocytaire isolée sans atteinte des lignées leucocytaires et plaquettaires doit faire évoquer systématiquement une insuffisance thyroïdienne, qui est confirmée par des examens évaluant la fonction thyroïdienne.

Elle est corrigée après traitement substitutif.

B - ANÉMIE MACROCYTAIRE DES HÉMOPATHIES GRAVES :

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un groupe de maladies dues à une atteinte de la cellule souche myéloïde et affectant surtout le sujet âgé.

Elles surviennent habituellement de novo mais sont parfois secondaires à une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.

Elles sont caractérisées par une moelle riche, hypercellulaire, contrastant avec une cytopénie périphérique en raison de l’hématopoïèse inefficace.

Une anémie macrocytaire est très fréquente au cours de syndromes myélodysplasiques, anémie réfractaire avec ou sans excès de blastes, anémie sidéroblastique idiopathique acquise, leucémie myélomonocytaire chronique, souvent associée à une thrombopénie et/ou une leucopénie.

Le diagnostic est rapidement fait sur l’aspect du frottis de sang et de moelle.

Les érythrocytes sont macrocytaires et non macrovalocytaires, les polynucléaires neutrophiles sont souvent hyposegmentés et dégranulés.

Sur le myélogramme, la dysmyélopoïèse est évidente : dysgranulopoïèse avec précurseurs granuleux souvent dégranulés, voire excès de blastes, dysmégacaryocytopoïèse avec mégacaryocytes hypolobés, micromégacaryocytes et dysérythropoïèse avec excès de sidéroblastes en couronne.

L’anémie sidéroblastique idiopathique acquise présente plus de 10 à 15 % de sidéroblastes en couronne, une mégaloblastose fréquente, et comporte un risque important d’hémochromatose post-transfusionnelle.

Les taux de vitamine B12 et de folates sont normaux. Des anomalies cytogénétiques sont fréquemment retrouvées, surtout dans les SMD secondaires telles qu’une perte partielle ou totale du chromosome 5, 7 ou une trisomie 8.

La perte d’une bande sur le chromosome 5, associée à une anémie macrocytaire, un taux de plaquettes normal et la présence de micromégacaryocytes, appelée syndrome 5q-, est de bon pronostic.

Une anémie macrocytaire s’intégrant dans le cadre d’une aplasie médullaire, d’une leucémie aiguë ou d’un myélome est confirmée sur les données de l’hémogramme, du frottis sanguin et du myélogramme, voire de la biopsie médullaire en cas de suspicion d’aplasie médullaire.

C - ANÉMIES MACROCYTAIRES MÉDICAMENTEUSES :

Tous les médicaments qui bloquent la biosynthèse de l’ADN induisent une anémie macrocytaire.

Outre les antifoliques, il faut citer les médicaments qui bloquent la synthèse de pyrimidines ou des purines tels que l’hydroxyurée, la cytosine arabinosine, la 6 mercaptopurine, le 5-fluorouracile et la zidovudine (AZT).

D - MACROCYTOSES INEXPLIQUÉES :

Il existe enfin quelques cas de macrocytoses qui restent inexpliquées au terme d’un bilan biologique exhaustif.

Elles sont en général bénignes. Une surveillance de l’hémogramme doit être pratiquée tous les ans pour s’assurer qu’il n’y a aucune modification.

Conclusion :

Une anémie macrocytaire est souvent le fait d’une carence en folates et/ou en vitamine B12, qu’elle soit due à un défaut d’apport, à une malabsorption, à un excès de consommation ou à une anomalie congénitale d’un de ces métabolismes.

Cependant, une anémie macrocytaire peut révéler ou accompagner d’autres pathologies, notamment un syndrome myélodysplasique ou une autre pathologie hématologique, un alcoolisme ou une insuffisance thyroïdienne.

L’examen du frottis sanguin et éventuellement de la moelle, complété par un bilan biologique, permet d’identifier la cause de l’anémie macrocytaire.

À l’inverse, l’absence d’anémie macrocytaire n’exclut pas une carence vitaminique qui peut survenir dans des pathologies non hématologiques.

Il est important dans ces cas de faire le diagnostic des carences, afin d’instaurer une supplémentation vitaminique à visée curative ou préventive.

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