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Hématologie
Anémies hémolytiques auto-immunes (Suite)
Cours d'hématologie
 


 

D - Anticorps associés :

Les autoanticorps antiérythrocytaires sont souvent accompagnés d’autres anomalies immunologiques, qu’un bilan initial se doit de rechercher.

La présence de ces divers anticorps ne se traduit pas obligatoirement par une pathologie clinique particulière, mais elle témoigne bien que la perturbation du système immunologique conduit souvent à une production d’autoanticorps plus large que la seule production d’autoanticorps antiérythrocytaires.

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E - Taux de complément :

Le complément total est abaissé dans 20 à 50 % des cas d’AHAI « chaudes ».

Le dosage de C3 et C4 par immunodiffusion radiale montre que leur taux est relié au type de test de Coombs.

Normaux en cas de test Coombs IgG isolé, ils sont tous deux abaissés en cas de test de Coombs positif IgG + C ou C seul.

Dans l’HPF, le C3 peut être normal, mais le C4 s’abaisse au cours des poussées hémolytiques.

D’une manière générale, la concentration sérique des fractions du complément dépend de l’équilibre réalisé entre leur taux de synthèse et leur taux de consommation.

La fraction catabolique de C3 et son taux de synthèse sont tous deux au dessus de la normale dans les AHAI « chaudes » consommant du complément.

Dans la MCAF, le taux de synthèse de C3 plus élevé que sa fraction catabolique peut expliquer que sa concentration soit souvent trouvée normale.

La mesure du complément sérique doit donc être interprétée en clinique avec prudence.

F - Tests fonctionnels :

La difficulté de trouver un lien direct entre le test de Coombs et le degré d’hémolyse a conduit à la recherche d’autres tests plus à même d’établir cette relation.

Plusieurs tests fonctionnels cellulaires utilisant les propriétés d’adhérence, de phagocytose ou de lyse des hématies sensibilisées ont été mis au point.

Le test d’ « adhérence-phagocytose par les monocytes » (monocyte monolayer assay ou MMA), connu depuis longtemps, a été étudié de manière systématique chez 159 patients ayant un test de Coombs positif pour vérifier la relation entre la sévérité de l’hémolyse in vivo et les résultats des tests fonctionnels in vitro.

Sa faible valeur discriminante dans les AHAI « chaudes » ne peut lui donner une place de référence, même s’il est beaucoup plus performant dans les AHAI « froides ».

Recherche du contexte étiologique ou d’une maladie associée :

L’AHAI est considérée comme idiopathique par élimination, quand elle est la manifestation unique de la maladie.

Sinon elle est considérée soit comme une complication, soit comme une des composantes d’une constellation immunologique plus complexe, soit encore comme une maladie associée sans lien bien établi.

La moitié des cas étaient auparavant considérés comme des formes idiopathiques, mais actuellement les formes secondaires ou associées sont devenues prépondérantes entre 60 à 80 % selon les séries.

Ces considérations incitent à rechercher de manière systématique une pathologie sous-jacente dont l’AHAI serait, pour ainsi dire, une maladie secondaire.

A - Hémopathies malignes :

1- Leucémie lymphoïde chronique :

La LLC était considérée auparavant comme la grande pourvoyeuse des AHAI secondaires puisqu’une AHAI était observée dans 10 à 25 % de LLC.

Dans les séries plus récentes, la fréquence de survenue d’une AHAI est plus faible : 5 % à 12%.

La différence s’explique sans doute par le fait que les séries récentes incluent beaucoup plus de malades de stade A. Dans la grande étude de Mauro portant sur 1 155 patients atteints de LLC, l’incidence de l’AHAI est de 5 %.

Dans deux tiers des cas, le diagnostic des deux affections a été établi simultanément : 78 % des patients avaient des autoanticorps IgG, 22 % des autoanticorps IgM.

Avec l’avènement des analogues des purines dans le traitement de la LLC, les cas d’AHAI se sont multipliés aussi bien après fludarabine qu’après cladribine (2-CdA).

La fréquence de cet événement indésirable concerne jusqu’à 23 %des patients.

L’AHAI ne survient pas immédiatement après la mise en route du traitement, mais après plusieurs cures de fludarabine.

La responsabilité de la fludarabine, initialement mise en doute, ne peut plus être niée.

La preuve la plus tangible est fournie par le fait que la reprise de la fludarabine après un temps d’arrêt bénéfique provoque une rechute souvent fatale de l’AHAI.

Il est donc recommandé de ne pas reprendre la fludarabine, et il est même prudent d’éviter de prescrire un autre analogue des purines si le malade a présenté une AHAI sous fludarabine.

Un contrôle régulier du test de Coombs devrait être effectué chez tout malade traité par fludarabine.

La fudarabine est connue pour entraîner une lymphopénie T profonde et durable.

Il est possible que la fludarabine ajoute son effet propre à un défaut des lymphocytes T existant dans la LLC et aggravant de ce fait le risque d’auto-immunité.

Il a été bien démontré que les autoanticorps responsables de l’AHAI au cours de la LLC sont polyclonaux, exprimant des isotypes des chaînes lourdes différentes de l’isotype du clone B malin.

Cependant, l’analyse des régions variables des chaînes lourdes d’IgG des cellules leucémiques montre que dans les LLC avec AHAI, deux gènes VH sont exprimés de manière prépondérante : le gène (VH1-69) 51 p1/DP-10 et le gène DP-50, ainsi qu’une région particulière de la région CDR3 ; ces faits suggèrent qu’il existe un lien entre le type génétique du clone malin des LLC et l’apparition ou non d’une AHAI.

Cette association entre le gène 51 p1 et la région CDR3 et la facilitation de survenue d’une AHAI n’a cependant pas été retrouvée dans une étude portant sur 121 patients atteints de LLC.

2- Autres hémopathies malignes :

Elles sont plus rarement en cause dans la survenue d’une AHAI.

– Une étude portant sur 637 cas de syndromes lymphoprolifératifs comprenant toutes les variétés de lymphomes ou proliférations lymphoïdes ou plasmocytaires, indique une incidence de 8 % de manifestations autoimmunes dont un tiers environ s’expriment par uneAHAI.

Les lymphomes très agressifs sont rarement en cause, contrairement à la LLC ou aux autres lymphomes. Mais toute AHAI chronique doit être suivie pendant des années, assortie d’un contrôle annuel du phénotype lymphocytaire.

L’apparition d’une population monoclonale CD19+, CD20+, CD5+ ayant une seule chaîne légère fait craindre l’apparition d’un LMNH potentiellement agressif.

– Dans la maladie de Hodgkin (MDH), l’incidence de l’AHAI est d’environ 1à3 %.

L’AHAI traduit presque constamment un stade d’extension avancé et une forme évolutive active.

L’AHAI peut précéder ou accompagner le début de la MDH ou apparaître en même temps que la rechute.

– La lymphadénopathie angio-immunoblastique avec dysprotéinémie (LAID) est une prolifération lymphoïde maligne, entrant aujourd’hui dans le cadre des lymphomes T matures.

La maladie comporte de nombreuses anomalies immunologiques : hypergammaglobulinémie, autoanticorps antimuscle lisse, autoanticorps antiérythrocytaires et agglutinines « froides » dont la fréquence est particulièrement élevée.

Le diagnostic de cette affection rare est évoqué sur l’apparition d’un syndrome aigu fait de fièvre, frissons, sueurs, adénopathies multiples d’apparition rapide, voire explosive, hépatosplénomégalie, rash cutané, éosinophilie et test de Coombs positifs dans environ 40 à 50 % des cas.

Le diagnostic repose sur l’histologie ganglionnaire caractéristique.

– Une AHAI a été signalée de manière anecdotique dans d’autres proliférations lymphoïdes.

Au cours du myélome, il n’est pas exceptionnel de déceler un test de Coombs positif en l’absence d’hémolyse, qui traduit simplement l’adsorption passive de l’Ig monoclonale sur les globules rouges.

– Contrairement aux proliférations lymphoïdes, les leucémies aiguës, les syndromes myéloprolifératifs et les myélodysplasies sont rarement responsables d’AHAI.

B - Recherche d’une maladie auto-immune associée :

1- Au cours du lupus érythémateux disséminé :

Il n’est pas rare d’observer un test de Coombs positif au cours du LED (57 à 78 % des cas).

En fait, ce test n’est pas synonyme d’AHAI, comme on l’a vu.

Dans la majorité des cas, il est souvent lié à la présence de complexes immuns fixés sur le récepteur C3b des globules rouges donnant un test de Coombs complément isolé.

La cause de l’anémie du LED est multifactorielle, une hémolyse avérée n’est observée que dans 8 %des cas de LED.

Dans une étude portant sur une cohorte de 1 000 patients, l’incidence de l’AHAI était de 4 %au début de la maladie et 8 %pendant l’évolution.

L’incidence de l’AHAI était plus élevée chez les patients qui avaient un titre élevé d’anticorps anti-ADN (ADN : acide désoxyribonucléique) double brin (10 %versus 3 %) et des anticorps anticardiolipines de type IgM (17 %versus 7 %).

Il est incontestable que l’AHAI fait partie de la constellation autoimmune du LED, qu’elle peut d’ailleurs précéder de plusieurs années comme manifestation initiale isolée.

C’est la raison pour laquelle il est de règle de rechercher d’emblée des signes biologiques éventuellement avant-coureurs de l’éclosion ultérieure d’un LED (immunoélectrophorèse du sérum, anticorps antinoyaux, anticorps antitissus, immunophénotypage des lymphocytes circulants, dosages cytokiniques, anti-ADN, anti-Sm, anti- RNP, anti-Ro, anti-La, anticardiolipine, dosage du complément [C2 et C4], protéinurie).

2- Syndrome des antiphospholipides :

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est soupçonné chez une femme généralement jeune, ayant eu soit des avortements à répétition et/ou des épisodes de thrombose veineuse.

Environ 25 %de ces patientes ont un PTAI, 8 % une AHAI et 33 % des anticorps antinoyaux.

Le diagnostic repose sur la présence d’anticorps anticardiolipine, d’anticoagulant circulant et le VDRL (veneral desease research laboratory).

Lorsque le SAPL s’accompagne de signes de la série lupique, l’incidence de l’AHAI augmente, ainsi que la neutropénie et la baisse du complément.

Il a été suggéré que les anticorps antiphospholipides pouvaient jouer un rôle direct dans le mécanisme de l’hémolyse immune.

Dans une étude portant sur une cohorte de 515 patients ayant une connectivite comparée à 200 donneurs de sang, la recherche d’anticorps anticardiolipine par Elisa a été trouvée élevée dans la polyarthrite rhumatoïde et le LED, et la seule association significative retrouvée avec la présence d’anticorps anticardiolipine était l’AHAI ; 20 % des 75 AHAI de l’étude avaient des anticorps anticardiolipine IgG ou IgM versus 9 % des 311 patients sans AHAI (p < 0,01).

3- Autres maladies auto-immunes :

Elles ont été rapportées associées à une AHAI.

L’anémie dans ces cas n’est pas toujours de mécanisme immunologique.

Au cours de la rectocolite hémorragique (RCH), par exemple, la cause de l’anémie fréquemment observée est liée plus souvent au saignement digestif ou au syndrome inflammatoire qu’à l’hémolyse auto-immune.

Cependant, l’association RCH-AHAI est rapportée dans 1 ou 2 % des cas de RCH.

L’AHAI se voit généralement pendant la phase active de la maladie, souvent au début, mais parfois des années après.

L’association d’une AHAI et d’une cirrhose biliaire primitive est rare mais non fortuite.

4- Anémies hémolytiques auto-immunes associées à d’autres cytopénies :

* Syndrome d’Evans :

Quand une thrombopénie accompagne l’AHAI, il faut évoquer un syndrome d’Evans, après avoir pris soin de ne pas le confondre avec un purpura thrombotique thrombopénique ou un syndrome hémolytique et urémique, où l’anémie et la thrombopénie associées procèdent d’un mécanisme de destruction totalement différent.

Il faut se méfier lorsqu’il existe des signes neurologiques et/ou des signes d’atteinte rénale, car la fièvre, l’anémie hémolytique et la thrombopénie sont communs aux deux maladies.

Le diagnostic peut être difficile en cas de LED quand il existe des anticorps antiphospholipides responsables de thrombose.

L’AHAI peut survenir avant, en même temps ou après le PTAI. Elle peut même survenir des années après splénectomie pour PTAI.

Sur une série de 539 AHAI « chaudes », Engelfriet a compté 14 syndromes d’Evans soit 2,6 %.

Le syndrome d’Evans traduit une dysrégulation immunitaire plus profonde que l’AHAI isolée, comme l’atteste la présence habituelle d’autres manifestations systémiques.

En outre, il n’est pas rare qu’au syndrome d’Evans s’ajoute une neutropénie réalisant le tableau de pancytopénie auto-immune. Le diagnostic de cette entité n’est pas évident, il peut être ainsi méconnu.

La richesse de la moelle, notamment en érythroblastes et en mégacaryocytes, devrait y faire penser.

Il existe souvent une splénomégalie qui constitue aussi un élément trompeur.

Alors que le test de Coombs positif atteste de la présence d’autoanticorps antiérythrocytes, la mise en évidence des autoanticorps antiplaquettes et antigranuleux est moins facile, mais on peut les mettre en évidence si l’on utilise les techniques adéquates.

* Thymome, érythroblastopénie et test de Coombs positif :

La manifestation auto-immune la plus fréquente du thymome est la myasthénie, mais d’autres anomalies immunologiques peuvent se voir comme l’érythroblastopénie.

Celle-ci s’observe presque exclusivement dans la forme histologique à cellules fusiformes.

Il est exceptionnel qu’uneAHAI fasse découvrir un thymome, mais il importe cependant de le rechercher.

En revanche, en présence d’une anémie avec réticulocytopénie sévère, le diagnostic d’érythroblastopénie portée sur l’absence d’érythroblastes dans la moëlle doit conduire à rechercher un thymome par un scanner thoracique.

Le test de Coombs direct est dans ces cas assez souvent positif.

Mais la recherche d’un thymome reste négative dans 50 % des cas d’érythroblastopénie chronique.

Une érythroblastopénie isolée sans thymome peut inaugurer une AHAI.

Certains cas d’AHAI authentifiés par l’étude sérologique s’accompagnent de réticulocytopénie prolongée.

Le frottis médullaire peut alors montrer l’aspect d’une érythroblastopénie.

Il faut alors rechercher systématiquement l’existence d’un Parvovirus B19 par les méthodes appropriées.

Mais le mécanisme de l’érythroblastopénie peut être le même que celui de l’anémie hémolytique, lié à des autoanticorps antiérythroblastes.

La réticulocytopénie peut aussi contraster avec une moelle riche hyperérythroblastique avec érythropoïèse inefficace liée également à des autoanticorps dirigés contre des érythroblastes plus matures.

Il semble véritablement exister un spectrum d’autoanticorps qui affecte toute la gamme de la différenciation érythroïde, depuis les progéniteurs érythroïdes CFU-E ou BFU-E (érythroblastopénie auto-immune), les érythroblastes morphologiquement reconnaissables (érythropoïèse inefficace autoimmune), les réticulocytes jusqu’aux hématies circulantes (AHAI commune).

* Maladie de Biermer :

L’association d’une AHAI à une anémie de Biermer n’est pas sans poser quelques problèmes d’ordre diagnostique.

Il existe là aussi une érythropoïèse inefficace comme en témoignent la réticulocytopénie, l’augmentation des LDH et de la bilirubine non conjuguée, la baisse de l’haptoglobine, tous signes généralement liés à la composante hémolytique intramédullaire de la carence en vitamine B12.

Le test de Coombs positif et la présence de l’autoanticorps dans le sérum doivent évoquer en plus l’existence d’une AHAI surajoutée.

Parfois, c’est seulement l’absence de réponse ou la mauvaise réponse à la vitamine B12 qui font penser à l’existence d’une cause associée, notamment la présence d’autoanticorps antiérythrocytaires, et conduire au test de Coombs.

C - Tumeurs solides :

Dans toutes les séries publiées d’AHAI, diverses tumeurs solides sont citées sinon incriminées : leur fréquence est de l’ordre de 15 %, 5,8 %, 2 %, 7%.

La guérison de l’AHAI après ablation du cancer suggère au moins dans certains cas l’existence d’un lien entre les deux.

Une analyse comparative sur une large cohorte de patients a montré que l’association n’est pas fortuite et que la signification pronostique de l’association est plutôt péjorative.

Mais, avant d’incriminer le mécanisme auto-immun de l’anémie hémolytique, il importe d’envisager les autres mécanismes d’anémie, telles que l’hémolyse microangiopathique ou l’hémolyse médicamenteuse.

Ce lien est suggéré encore plus fortement dans l’association AHAI et kyste dermoïde de l’ovaire.

L’ablation du kyste obtient généralement à elle seule la guérison de l’AHAI. D’où l’intérêt de rechercher chez la femme, par échographie pelvienne, un kyste de l’ovaire dans une AHAI apparemment idiopathique.

L’autoanticorps antiérythrocytaire n’a pas de spécificité pour les tissus kystiques.

D’autres tumeurs abdominales sont à rechercher, même si elles sont rarement en cause : kyste mésentérique, kyste du pancréas, kyste hydatique.

L’association d’une AHAI et d’un sarcome de Kaposi se voit plus volontiers dans les formes viscérales du sarcome.

D - Infections :

Infections virales et bactériennes :

Les AHAI succédant à une maladie infectieuse prennent volontiers l’aspect d’une anémie aiguë transitoire, observées essentiellement chez l’enfant, généralement après une infection virale.

Beaucoup de ces infections restent cependant non spécifiées, étiquetées rhinopharyngite, pneumopathie aiguë ou syndrome grippal, sans preuve de l’étiologie.

* Mononucléose infectieuse :

Elle peut se compliquer d’AHAI.

Son incidence est faible : 1 à 3 % des cas, mais la présence d’agglutinines « froides » anti-i sans hémolyse y est particulièrement élevée.

Le diagnostic repose sur la lymphocytose atypique, la présence d’anticorps hétérophiles et d’anticorps spécifiques anti-EBV dont la spécificité anti-VCA signe l’infection récente.

Si les autoanticorps sont dans la plupart des cas des agglutinines « froides » anti-i, il peut s’agir d’IgM anti-IgG semblables à des facteurs rhumatoïdes se fixant in vivo sur les hématies sensibilisées par des IgG.

D’autres virus du même groupe herpès peuvent engendrer une AHAI aiguë : infection à cytomégalovirus (CMV), infection à virus herpès-varicelle-zona, hépatites viralesA, B,C ou autres.

* Pneumopathie atypique :

Si elle est associée à une AHAI aiguë, le diagnostic s’oriente vers une infection à mycoplasme d’Eaton.

Les autoanticorps sont des agglutinines « froides » anti-I généralement polyclonales.

* Virus de l’immunodéficience humaine et anémies hémolytiques auto-immunes :

Contraitement au PTAI, l’AHAI n’est pas une manifestation courante dans l’infection à virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Le test de Coombs est souvent positif (20 % des cas), mais l’hémolyse y est rarement observée.

L’AHAI inaugurale s’accompagne parfois de coagulation intravasculaire disséminée.

L’anémie au cours de l’infection à VIH est pourtant un signe très fréquent, mais le plus souvent multifactoriel.

La croissance des progéniteurs érythroïdes très diminuée suggère que l’insuffisance de l’érythropoïèse est un des facteurs primordiaux de l’anémie.

Parmi les autres facteurs responsables de l’anémie, on peut citer la toxicité des médicaments, les infections fongiques et mycobactériennes, les carences nutritionnelles et l’infection par le Parvovirus B19.

* Infections bactériennes ou fongiques :

Divers agents bactériens ont pu être incriminés dans la genèse d’une AHAI , mais leur responsabilité est difficile à établir.

Toujours est-il que l’on retrouve souvent un épisode infectieux bactérien ou fongique précédant le déclenchement de l’AHAI.

Il joue sans doute un rôle stimulant sur l’activité macrophagique et donc exacerbant une hémolyse compensée ou aggravant une hémolyse modérée.

E - Déficits immunitaires primitifs :

Dans le bilan étiologique d’une AHAI, surtout si elle s’accompagne d’épisodes infectieux à répétition, il est de bonne pratique de rechercher un déficit immunitaire constitutionnel.

Parmi les différents types de déficits immunitaires primitifs, deux d’entre eux peuvent faire le lit de manifestations auto-immunes touchant les éléments figurés du sang.

1- Syndrome hyper-IgM :

Le diagnostic est évoqué chez un enfant qui a des infections bactériennes récurrentes, parfois des infestations intestinales à Giarda lamblia ou des épisodes de pneumopathie à Pneumocystis carinii.

Le diagnostic est porté sur le constraste à l’immunoélectrophorèse entre la faible concentration d’IgG et d’IgA et l’élévation des IgM.

C’est l’absence de CD40 ligand sur les lymphocytes T qui engendre l’impossibilité pour les lymphocytes B de commuter la synthèse des chaînes lourdes mu et delta vers les chaînes gamma et alpha.

2- Déficit immunitaire commun variable :

Le DICV désigne un groupe de syndromes plutôt qu’une entité bien définie, si bien qu’on ne peut se fonder sur le mode de transmission héréditaire qui peut être autosomique recessif ou dominant, lié ou non à l’X et même sporadique.

Le diagnostic est évoqué chez un sujet, entre 20 et 30 ans, qui a des antécédents d’infections à répétition depuis l’enfance.

L’examen peut découvrir une splénomégalie, des adénopathies, une hyperplasie lymphoïde intestinale responsable de diarrhée, d’hypoalbuminémie et de déficits vitaminiques.

Le diagnostic repose sur la constatation d’une hypogammaglobulinémie globale plus ou moins prononcée.

Lorsque le déficit porte préférentiellement sur les IgA, on observe une grande incidence de manifestations auto-immunes dont l’AHAI.

Certains cas d’AHAI aussi bien des catégories « chaudes » que « froides » sont liés à une réactivation d’une infection virale à CMV ou à EBV.

Selon les séries, 20 à 25 % des patients atteints de DICV présentent une ou plusieurs maladies autoimmunes.

Il existe une fréquence élevée des manifestations auto-immunes dans la famille.

L’augmentation de l’interleukine 4 (IL4) et de l’IL6 observée chez certains de ces malades peut contribuer à l’activation de clones de lymphocytes autoréactifs.

3- Déficit isolé en IgA :

Il est relativement fréquent dans la population caucasienne.

On le retrouve assez souvent associé à un LED ou à une polyartrite chronique évolutive, plus occasionnellement à une AHAI.

4- Candidose mucocutanée chronique :

Elle est caractérisée par une candidose superficielle à répétition et liée à une dysrégulation des lymphocytes T.

Elle est parfois à l’origine d’AHAI.

F - Transplantation :

1- Greffe de cellules souches hématopoïétiques :

La greffe de moelle constitue une situation éminemment favorable à l’éclosion de manifestations de dysfonctionnement immunitaire du fait de l’intéraction conflictuelle entre le système immunitaire du greffon et celui de l’hôte.

* Anémies hémolytiques allo-immunes :

L’apparition d’une anémie hémolytique n’est pas rare dans la période postgreffe.

+ Incompatibilité ABO majeure :

Dans la grande majorité des cas, il s’agit d’une anémie hémolytique alloimmune, conséquence de l’incompatibilité des groupes sanguins entre le donneur et le receveur.

On distingue l’« incompatibilité majeure dans le système ABO » où le receveur est responsable de l’hémolyse allo-immune.

Même si on déplète le plasma du receveur de ses alloanticorps naturels anti-A ou anti-B ou anti-A + B, son système immunitaire continue un certain temps à produire des alloanticorps malgré le conditionnement préparatoire du receveur ; 10 à 15 % des greffes HLA (human leukocyte antigen) compatibles sont incompatibles dans le systèmeABO, mais cela ne constitue pas un obstacle à la greffe si l’on prend les précautions appropriées.

Ni l’incidence de la réaction du greffon contre l’hôte (RGCH), ni celle du rejet, ni la survie ne sont influencées par cette incompatibilité.

Mais il existe le risque d’une complication immunohématologique qui se traduit par une anémie hémolytique brutale immédiate ou retardée et parfois plus gravement par un retard de prise du greffon ou une érythroblastopénie prolongée.

Le test de Coombs direct est positif dans 40 % des cas d’incompatibilité majeure ABO, mais l’ anémie hémolytique patente est beaucoup plus rare.

L’hémolyse retardée se voit dans environ 10 % des cas, plus volontiers sous ciclosporine.

La date d’apparition de cette hémolyse retardée est variable, allant de 3 jours à plus de 4 mois, avec persistance de titres relativement élevés d’allohémagglutinines IgG.

Le tableau clinique est celui d’une anémie hémolytique parfois sévère.

On retrouve des signes d’hémolyse, mais la réticulocytose est souvent basse.

Le test de Coombs direct est positif, suggérant le diagnostic d’AHAI, mais il existe un titre élevé d’allohémagglutinines contre le groupe sanguin du donneur, l’éluat montre que les anticorps ont une spécificité dirigée contre les globules rouges provenant de l’hématopoïèse du greffon.

L’anémie se répare en même temps que le titre des allohémagglutinines chute, ce qui peut prendre du temps.

+ Incompatibilité ABO mineure :

Cette situation est liée aux anticorps du greffon qui reconnaissent chez le receveur les antigènes ABO qu’il n’a pas.

On rencontre cette situation dans 10 à 15 % des greffes HLA-identiques, sans conséquence là non plus pour le devenir de la greffe.

Mais il existe un risque d’hémolyse allo-immune immédiate ou retardée, comme dans le cas précédent.

Le risque est plus élevé en cas de T déplétion du greffon. Rien ne permet de prévoir la crise d’hémolyse qui survient entre le 6e et le 22e jour après la greffe.

L’hémolyse précoce est due aux anticorps synthétisés par les plasmocytes du greffon, l’hémolyse plus tardive par le développement des lymphocytes du greffon.

L’hémolyse se résorbe spontanément et les alloanticorps finissent par disparaître après quelques mois.

Ce type d’hémolyse est le même que celui observé dans les greffes d’organes, qui transporte avec lui des lymphocytes capables de s’immuniser contre les antigènesABOallogéniques de l’hôte.

D’autres procédures de greffe se développent aujourd’hui, telles que les allogreffes de cellules souches du sang à partir de donneurs volontaires HLAcompatibles.

Le greffon contient de grandes quantités de lymphocytes.

En outre la technique nécessite de mobiliser les progéniteurs du donneur avec du G/CSF.

Parmi les effets indésirables, on signale déjà la survenue d’anémie hémolytique en cas d’incompatibilité ABO mineure.

On a décrit aussi la survenue d’un syndrome d’Evans, 4 mois et 6 mois après greffe de sang placentaire chez l’enfant.

Des cas d’hémolyse différée avec test de Coombs positif ont été également publiés en cas d’incompatibilité dans le système Rhésus.

* Anémies hémolytiques auto-immunes « vraies » :

Avec le développement de greffes HLA-familiales partiellement incompatibles, où le traitement immunosuppresseur postgreffe est plus vigoureux avec notamment une déplétion en lymphocytes T, la RGCH chronique peut se révéler par des complications immunohématologiques telles qu’une thrombopénie ou une anémie hémolytique immune chez des sujets ABO compatibles.

L’anémie hémolytique survient dans 28 % des cas de RGCH chronique dans cette situation, environ 5 ou 6 mois après la greffe.

L’anémie hémolytique se traduit par une chute de l’hémoglobine et de l’haptoglobine, une augmentation importante des réticulocytes, des LDH et un test de Coombs positif dans la moitié des cas. La spécificité des anticorps n’a pu être déterminée dans les éluats. L’hémolyse s’accompagne souvent d’une thrombopénie.

Il s’agit de manifestations auto-immunes « vraies », dans le sens que les lymphocytes développés à partir du tissu greffé produisent des autoanticorps contre les cellules hématopoïétiques également développées à partir du greffon.

D’autres cas d’AHAI « vraie » ont été décrits postgreffe.

Dans une étude exhaustive portant sur 236 patients adultes ayant reçu une greffe T déplétée, une AHAI est survenue chez 5 %des patients ayant survécu au moins 6 mois, en médiane 10 mois après la greffe (7 à 25 mois).

Six fois sur sept, l’autoanticorps était un autoanticorps « chaud », une fois un autoanticorps « froid » à large amplitude thermique.

Quatre sur les sept patients sont décédés, indiquant la gravité de cette complication autoimmune qui a nécessité de multiples traitements.

* Greffe d’organe :

Dans ce cas, des lymphocytes peuvent être transplantés en même temps que l’organe et produire des alloanticorps responsables d’une hémolyse aiguë, comme dans les cas d’hémolyse post-transfusionnelle incompatible.

Le test de Coombs positif observé lors de l’hémolyse post-transplantation fait penser, à tort, à uneAHAI dans la mesure où les anticorps sont bien dirigés contre les propres hématies du receveur d’organe.

G - Grossesse :

La survenue d’une AHAI au cours d’une grossesse est un phénomène rare mais indiscutable (1/ 50 000 grossesses).

Quand l’AHAI existait avant la grossesse, on peut voir une aggravation de l’hémolyse ou la réapparition de l’hémolyse qui était jusque-là en rémission.

Quand elle apparaît pour la première fois pendant la grossesse, en général vers le troisième trimestre, elle est généralement modérée ou même inapparente parce que compensée.

D’autres fois, elle peut être sévère et mettre la vie de la mère en danger, sans compter que, dans ces cas, elle peut entraîner l’accouchement prématuré d’un enfant mort-né. Le diagnostic repose sur les signes habituels de l’AHAI avec test de Coombs et éluat positifs.

Cependant, desAHAI à test de Coombs négatif sont régulièrement rapportées dans la littérature. L’existence d’antécédents d’AHAI lors des grossesses précédentes suggère fortement le diagnostic d’AHAI.

Sinon, les méthodes plus sensibles que le test de Coombs sont à même de conforter le diagnostic.

Les enfants naissent le plus souvent indemnes d’hémolyse, mais des cas de maladie hémolytique du nouveau-né ont été décrits.

H - Médicaments :

L’interrogatoire sur les antécédents, et notamment la recherche de médicaments, est un temps essentiel du bilan étiologique de toute AHAI.

1- Alphaméthyldopa :

On sait depuis longtemps que le prototype des médicaments responsables d’AHAI est l’alphaméthyldopa (Aldomett) prescrit contre l’hypertension artérielle.

Ce médicament est aujourd’hui beaucoup moins prescrit qu’auparavant, mais il reste encore dans la pharmacopée.

Si le test de Coombs est positif chez 10 à 25 % des malades traités par ce médicament, 1 % seulement d’entre eux ont une AHAI patente. Les autoanticorps de l’éluat et du sérum sont identiques à ceux des AHAI « chaudes » habituelles.

Le test de Coombs est dans la majorité des cas de type IgG isolé (84 %des cas).

Beaucoup plus rarement, le test de Coombs positif est de type IgG + C’.

Il faut noter aussi que la recherche d’autoanticorps sériques est quasi constamment positive, ce qui contraste avec l’incidence des autoanticorps sériques dans les AHAI idiopathiques où elle n’est que de 57 %.

L’anémie se développe progressivement après plusieurs semaines à plusieurs mois de traitement par le médicament.

Après interruption du traitement, l’anémie s’estompe lentement en quelques semaines mais parfois jusqu’à 6 mois.

Le test de Coombs reste, en revanche, positif plus longtemps, jusqu’à 2 ans et plus après l’arrêt du traitement.

2- Autres médicaments :

Certains ont été incriminés dans la survenue d’AHAI : lévodopa, acide méfénamique, cimétidine, procaïnamide, glibenclamide, diclofénac.

Mais on a pu montrer que le mécanisme de l’hémolyse pour certains médicaments pouvait être plus proche de celui des anticorps antimédicaments dits à « complexes immuns », avec association de deux types d’anticorps.

Une conception unifiée du mécanisme des anémies hémolytiques médicamenteuses a été développée par Mueller, Eckard et Salama.

D’une manière générale, avant d’incriminer un médicament comme cause d’anémie, même si le test de Coombs est positif, il faut se méfier et rechercher d’autres causes d’anémie et savoir que certains médicaments, notamment les céphalosporines, surtout lorsqu’ils sont associés à un inhibiteur de la bétalactamase sont susceptibles de donner des faux tests de Coombs positifs par absorption du médicament in vitro sur les globules rouges.

Traitements :

Le traitement des AHAI repose encore sur des bases empiriques, non seulement dans les formes idiopathiques mais aussi dans la plupart des formes secondaires où l’anémie hémolytique semble évoluer de manière autonome, indépendante de celle de la maladie associée.

L’objectif du traitement reste largement symptomatique dans la mesure où il vise à réduire l’hémolyse par action sur les effecteurs de la destruction globulaire (corticoïdes, danazol, splénectomie).

Mais on cherche aussi à agir sur la production d’anticorps, à les inhiber ou à les détourner de leurs cibles antigéniques (corticoïdes, cytotoxiques, ciclosporine A, Ig par voie intraveineuse à hautes doses, échanges plasmatiques, sérum antilymphocytaire, absorption sur colonne d’affinité).

Le choix du traitement dépend de quelques critères simples : les uns sont cliniques (âge et état général des malades, sévérité de l’hémolyse, son caractère aigu ou chronique, sa nature idiopathique ou secondaire), les autres sont immunologiques, la classe de l’autoanticorps et son activité thermique sont actuellement les critères essentiels.

A - Formes aiguës :

Les AHAI aiguës secondaires à une infection virale guérissent spontanément en quelques jours au plus tard en 2 ou 3 semaines.

Le meilleur traitement des formes aiguës postvirales accompagnées d’agglutinines « froides » est le repos au lit au chaud, puisque la crise est transitoire et sans lendemain.

Le titre d’agglutinines « froides » retourne à des taux normaux inoffensifs en 2 ou 3 semaines.

L’évolution de l’HPF dans sa forme aiguë peut prendre un aspect dramatique, mais l’anémie s’amende spontanément en quelques jours, au plus tard en quelques semaines pour ne plus rechuter, si bien que l’abstention thérapeutique et le repos au lit sont encore la meilleure solution.

En cas d’anémie suraiguë, menaçant la vie, on peut recourir à la corticothérapie à titre systématique, sans certitude sur son efficacité, et surtout la transfusion.

En raison de la spécificité de l’autoanticorps, il faudrait utiliser théoriquement du sang P négatif (Tja négatif), mais la rareté de ce phénotype conduit à transfuser du sang de phénotype P commun.

À condition d’utiliser des globules rouges lavés, de réchauffer le sang à 37 °C et de maintenir le malade au chaud, la transfusion peut être efficace. Le principe est de transfuser de petits volumes juste suffisants pour maintenir un hématocrite tolérable.

Généralement, l’hémolyse se résout en quelques jours à quelques semaines.

L’épisode aigu une fois surmonté, le pronostic à long terme est excellent.

L’hémolysine biphasique disparaît du sérum en 2 ou 3 mois, mais elle peut persister plus longtemps.

B - Traitement des anémies hémolytiques auto-immunes chroniques idiopathiques à autoanticorps « chauds » :

Ces formes constituent le modèle standard des essais thérapeutiques des AHAI, puisqu’elles fournissent la possibilité de juger de l’efficacité des diverses modalités thérapeutiques sans interférence avec une maladie associée.

1- Transfusions :

La règle générale est d’éviter, dans la mesure du possible, de recourir aux transfusions de sang, à moins que la situation clinique du patient soit à tel point critique que sa survie exige de gagner du temps, afin que le traitement médicamenteux puisse commencer à faire son effet.

Si l’anémie, même sévère, est relativement bien tolérée, il faut mettre le patient au repos, le surveiller et attendre l’effet bénéfique du traitement médical à instituer de toute façon.

L’indication d’une transfusion, en effet, ne repose pas seulement sur le taux d’hémoglobine, mais d’abord et avant tout sur la tolérance clinique.

En principe, on demande au centre de transfusion d’essayer de trouver du sang le moins incompatible possible.

La contribution du centre de transfusion à l’identification de la spécificité exacte de l’autoanticorps sera d’autant plus efficace qu’une bonne information concernant le passé transfusionnel du patient, ainsi que sa tolérance à l’anémie, lui seront communiquées.

Dans certains cas rares, l’autoanticorps a une spécificité restreinte ressemblant à un anti-D, un anti-E ou un anti-C ; la transfusion des globules rouges cde/cde sera, dans ces cas, efficace avec une survie normale des globules rouges transfusés.

Quand l’autoanticorps a une spécificité anti-e, c’est à du sang de groupe cDE/cDE que l’on aura recours pour la transfusion.

En pratique, la connaissance précise de la spécificité de l’autoanticorps s’est révélée moins payante qu’on le pensait de manière théorique, car ces autoanticorps de spécificité restreinte sont rares et presque toujours accompagnés d’autres autoanticorps de spécificité large.

De plus, la transfusion de sang, non isogroupe dans le système Rh, entraîne le risque d’allo-immunisation contre les antigènes que le malade ne possède pas, compliquant encore plus la réceptivité transfusionnelle ultérieure du patient.

Le problème pour le laboratoire est de ne pas méconnaître la présence simultanée chez le patient d’auto- et d’alloanticorps, ce qui est loin d’être exceptionnel, surtout si l’on retrouve des antécédents de transfusion antérieure ou une grossesse.

Dans la série de Sokol, la présence d’alloanticorps était retrouvée chez 13,7 % des patients, la plupart identifiés comme anti-E et anti-K.

Il existe plusieurs méthodes permettant l’identification des alloanticorps mélangés aux autoanticorps.

Ces méthodes reposent sur l’absorption des autoanticorps sériques sur des globules rouges sélectionnés pour leur capacité d’absorber et de séparer les autoanticorps des alloanticorps laissés libres dans le sérum, et ainsi faciles à identifier.

Les propres globules rouges du patient, s’il n’a pas été récemment transfusé, représentent le support idéal pour absorber ses propres autoanticorps une fois ceux-ci élués, pour laisser disponibles les antigènes de fixation.

Il est même prudent, à cet égard, de conserver les globules rouges du patient pour des absorptions éventuelles ultérieures.

Si le patient a été transfusé et qu’il a une double population de globules rouges, l’absorption des autoanticorps sera réalisée sur des globules rouges allogéniques de phénotype connu et préalablement sélectionnés pour effectuer des absorptions différentielles.

De toute façon, il faut généralement plusieurs absorptions pour épuiser l’autoanticorps contenu dans le sérum du patient.

Selon l’expérience de Petz (115) et celle d’autres équipes, si les règles générales de la transfusion allo-immune sont respectées, la transfusion d’hématies même reconnues par les autoanticorps n’entraîne généralement pas de conséquence catastrophique.

Mais certaines précautions pratiques sont à prendre : la quantité de sang doit être minimale juste pour passer la situation critique.

Pour certains, il faut transfuser de très petites quantités (100 mL de culot globulaire) deux fois par jour.

Pour d’autres, cette technique peu pratique peut être remplacée par des transfusions de quantités normales, en évitant toutefois de trop grands volumes.

2- Corticothérapie :

C’est le traitement de première ligne, elle représente encore la base du traitement des AHAI.

Les divers types de corticostéroïdes ont été utilisés, mais la forme pharmaceutique le plus communément prescrite est la prednisone.

Le traitement doit être commencé dès le diagnostic établi, à la dose de 1 mg/kg per os divisée en trois prises par jour.

La réponse est jugée dans les 15 premiers jours.Au bout de 8 jours, on observe, en cas de réponse, une augmentation paradoxale des réticulocytes.

La réponse se poursuit ensuite par élévation du taux d’hémoglobine lente et progressive d’environ 2 g/dL par semaine, en même temps que s’améliorent les signes d’anémie.

Les patients disent bien qu’ils se sentent mieux et qu’ils sont moins essoufflés.

En même temps que le taux d’hémoglobine remonte, on voit diminuer les signes biologiques d’hémolyse (LDH, bilirubine) et l’haptoglobine remonter.

Quand le taux d’hémoglobine avoisine 11 à 12 g/dL, les réticulocytes diminuent.

Si au bout de 2 semaines de traitement, aucune réponse n’est obtenue, il faut doubler la dose à 2 mg/kg.

On peut prononcer l’échec du traitement si aucune réponse n’est observée au bout de 3 semaines.

La prolongation de la corticothérapie selon la même modalité est généralement inefficace.

Beaucoup préconisent à présent de recourir à des fortes doses de méthylprednisolone par voie intraveineuse à la dose de 500 mg en bolus, ou 40 mg/j de dexaméthasone pendant 4 jours.

On s’est aperçu, depuis longtemps, que l’arrêt abrupt des corticoïdes était suivi d’une rechute de l’hémolyse, de sorte que la stratégie thérapeutique qui s’est imposée depuis lors est la poursuite du traitement à la dose initiale efficace jusqu’à ce que l’hémoglobine dépasse 11 g/dL.

On commence ensuite à baisser la dose de prednisone de manière lente et graduée, par paliers de 5 mg par semaine (si l’on a commencé par 1 mg/kg).

Quand la posologie a atteint 30 mg/j (au bout de 4 à 6 semaines environ), la réduction se doit d’être ensuite très prudente assortie d’un contrôle hebdomadaire de l’hémogramme et des réticulocytes.

Cette deuxième période de dégression doit s’étaler sur environ 3 mois.

Lorsque la dose de 10 mg/j est atteinte sans rechute, la dégression doit à nouveau s’étaler sur 3 mois avant l’arrêt du traitement.

Cette stratégie permet d’obtenir une guérison dans environ 20 à 30 %des cas.

Dans 40 à 50 % des cas, on voit se dessiner une rechute lorsque la dose de prednisone passe au-dessous d’une barre qui peut se situer entre 5 et 30 mg/j.

La rémission pourrait alors être maintenue à condition de poursuivre pendant des mois la corticothérapie à la dose efficace la plus faible.

Quand la dose efficace est inférieure ou égale à 20 mg/j, les effets secondaires de la corticothérapie sont jugés acceptables.

Il faut toujours adjoindre, à la corticothérapie au long cours, un traitement destiné à en pallier les inconvénients (sels de potassium, antiulcéreux et pour certains une prévention de la pneumocystose par le Bactrimt), un régime sans sel si les doses sont excessives, ainsi que de l’acide folique de manière systématique pour ne pas gêner l’hyperérythropoïèse.

À doses supérieures, les effets secondaires (ulcère gastrique, diabète, hypertension artérielle, hypokaliémie, prise de poids, syndrome cushingoïde, ostéoporose, myopathie cortisonique et susceptibilité à l’infection) deviennent inacceptables.

On a préconisé d’utiliser dans ces cas un traitement alterné 1 jour sur 2, peu efficace dans l’expérience de certains auteurs.

Chez l’enfant, la posologie initiale préconisée est d’emblée de 2 mg/kg.

Le danger est l’arrêt de la croissance si le traitement doit être prolongé.

Il apparaît nécessaire de recourir à une autre modalité thérapeutique en cas d’échec avéré de la corticothérapie mais aussi si les doses efficaces de maintien sont trop élevées, en pratique au-dessus de 20 mg/j ou si les effets indésirables apparaissent excessifs.

En résumé, 20 à 30 % sont en rémission et le restent après interruption du traitement ; 40 à 50 % des patients ont besoin d’une corticothérapie continue a minima pour ne pas rechuter ; 15 à 20 % sont réfractaires au traitement ou nécessitent des doses de corticoïdes trop élevées.

3- Danazol :

Dans les formes chroniques idiopathiques « chaudes », certains préconisent d’utiliser le danazol comme traitement d’épargne cortisonique, d’autres comme recours en cas d’échec des autres traitements.

Le danazol est un androgène dérivé synthétique isoxazole de l’éthistérone, antigonadotrope dénué d’effets oestrogéniques et progestatifs.

Son efficacité inattendue dans le PTAI a incité certains à l’utiliser dans d’autres pathologies auto-immunes : LED, érythroblastopénie et dans lesAHAI. Des succès sont rapportés dans la littérature.

Dans une série personnelle de 17 patients, l’association corticoïdes-danazol a permis d’obtenir des résultats satisfaisants et durables chez des sujets qui avaient nécessité de fortes doses de corticoïdes en traitement d’entretien, mais aussi chez des patients en rechute et chez des patients résistant à la corticothérapie.

Les effets secondaires minimes en font un médicament intéressant dans les traitements prolongés de l’AHAI.

4- Splénectomie :

La splénectomie est le traitement de deuxième ligne. Ses indications sont à peser avec soin à cause des graves complications infectieuses qu’elle peut provoquer.

Il faut l’envisager chez les sujets ayant une AHAI « chaude » idiopathique résistant à la corticothérapie ou nécessitant un traitement d’entretien à doses trop élevées, en pratique supérieures à 20 mg/j.

Personnellement, nous n’avons recours à la splénectomie qu’en cas d’échec du traitement associant corticoïdes plus danazol ou, si après une réponse initiale satisfaisante se produisent des rechutes à répétition nécessitant à chaque fois la reprise d’une corticothérapie élevée.

On a pensé que l’indication de la splénectomie pouvait être renforcée par l’étude isotopique du site de séquestration prédominant des globules rouges.

Lorsque le rapport radioactivité splénique/radioactivité hépatique est élevé, supérieur à deux, l’effet favorable de la splénectomie est attendu dans 92 % des cas, contre 48 %seulement quand ce rapport est inférieur à deux, mais ce critère est loin d’être absolu.

En fait, les meilleurs critères prédictifs de l’efficacité sont cliniques.

La réponse est meilleure en cas de splénomégalie palpable, quand les autoanticorps sont incomplets de nature IgG, quand leur quantité est faible.

La splénectomie est inefficace donc non indiquée en cas d’agglutinines « froides ».

Son efficacité n’est pas garantie en présence d’anticorps fixant le complément.

Globalement, l’effet bénéfique sur l’hémolyse qui était dans les premières séries d’environ 50 % dans les formes idiopathiques s’élève actuellement à 62 à 67 % des cas.

Ces progrès sont dus en partie à la meilleure maîtrise des complications postopératoires et les meilleurs critères de choix.

La prévention des accidents thromboemboliques souvent liés à l’hyperplaquettose postopératoire, la prévention par la vaccination contre le pneumocoque et l’Haemophilus influenzae type b et l’abstention chez le jeune enfant sont autant de précautions qui ont fait diminuer la mortalité postopératoire.

Il est recommandé de munir les patients splénectomisés d’une carte mentionnant leur problème clinique et les numéros de téléphone à contacter.

Le succès d’une splénectomie se juge assez rapidement, mais beaucoup moins vite que dans le PTAI.

L’hémoglobine ne revient à la normale qu’après plusieurs semaines, la normalisation des signes d’hémolyse également.

Le test de Coombs peut se négativer, mais il n’est pas rare de voir persister un test de Coombs positif pendant des mois et des années chez des patients en rémission clinique et hématologique.

Même quand une rémission est obtenue, elle n’est pas toujours définitive, des rechutes peuvent se produire, 4 mois jusqu’à 8 ans, après la splénectomie.

La splénectomie peut n’être suivie que par une rémission incomplète avec persistance d’une hémolyse résiduelle.

Il faut vérifier dans ces cas l’absence de rate accessoire. Mais habituellement l’échec est lié à la persistance d’une hémolyse dans le reste du système macrophagique, notamment hépatique.

Il est intéressant de noter aussi qu’en cas de rechute ou de rémission incomplète, la reprise d’une corticothérapie à faible dose peut redevenir efficace.

5- Immunosuppresseurs :

Les agents cytotoxiques immunosuppresseurs constituent le troisième recours en cas d’échec des corticoïdes et de la splénectomie ou en cas de rechute après une amélioration passagère.

Mais on peut discuter leur indication en deuxième ligne pour les mauvais candidats à la splénectomie que sont les sujets très âgés, les malades ayant des antécédents thromboemboliques, ceux ayant une intervention abdominale antérieure avec adhérences faisant redouter une extirpation périlleuse de la rate, ceux qui ont une insuffisance organique préoccupante rénale ou hépatique.

La splénectomie étant inefficace dans les AHAI « froides », les agents cytotoxiques immunosuppresseurs sont, dans ces cas, le deuxième recours thérapeutique.

On hésite toujours à prescrire des agents cytotoxiques immunosuppresseurs dans une affection non maligne comme l’AHAI idiopathique ou associée à une autre affection non maligne, en raison des risques majeurs qui sont toujours à prendre en considération : myélotoxicité dans une maladie où l’on cherche à obtenir une efficacité maximale de l’érythropoïèse, sensibilité accrue aux infections, cystite hémorragique du cyclophosphamide, stérilité, alopécie et par-dessus tout risque de leucémie aiguë secondaire ou de tumeur maligne.

Les risques chez l’enfant rendent l’indication des agents cytotoxiques immunosuppresseurs exceptionnelle, mais ils constituent parfois le seul recours.

Même si la décision du traitement immunosuppresseur n’est pas facile à prendre, elle ne doit pas être indéfiniment retardée, pas plus de 4 à 6 mois si la posologie de la corticothérapie doit dépasser 15 mg/j ou plus rapidement après échec de la splénectomie.

L’hésitation est moins grande dans lesAHAI associées à une hémopathie maligne ou à une maladie auto-immune systémique résistante, dont le traitement immunosuppresseur peut constituer une indication.

Les médicaments utilisés sont le cyclophosphamide ou l’azathioprine.

Il n’existe pas d’études prospectives randomisées permettant de choisir l’un ou l’autre.

L’expérience montre qu’ils sont tous deux efficaces, mais la tendance est plutôt d’utiliser l’azathioprine dans les AHAI « chaudes » et le cyclophosphamide dans lesAHAI « froides », mais aucune base théorique ne le justifie.

Le schéma thérapeutique habituellement proposé comporte 2 mg/kg/j d’azathioprine ou 1,5 mg/kg/j de cyclophosphamide pendant 4 à 6 semaines en poursuivant en même temps la prednisone à 1 mg/kg/j, qu’on réduit ensuite progressivement sur 3 mois, en conservant la même dose d’immunosuppresseurs (IS).

On peut être amené à réduire la dose d’IS si apparaît une granulopénie inférieure à 2 000/mL ou une thrombopénie inférieure à 50 000/mL.

Si la rémission obtenue avec ce schéma se maintient à l’arrêt de la corticothérapie, on continue encore 1 mois avec la même dose d’IS, qu’on réduit ensuite de manière progressive par paliers de 4 semaines.

On arrive ainsi, au bout de 10 mois environ, à une posologie de 15 mg/m2 d’azathioprine ou de cyclophosphamide.

Après 1 mois de ce régime, on peut essayer de passer à un régime intermittent avec les mêmes doses deux fois par semaine.

En cas d’échec de l’une des drogues, on peut lui substituer l’autre ou augmenter la dose de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu’à la dose limite tolérable.

Si une rechute se produit pendant la phase de dégression, il faut remonter la posologie à pleine dose initiale pendant une période de 6 mois.

L’efficacité d’une telle approche thérapeutique semble indéniable.

Les résultats cumulés de différentes séries publiées montrent un effet bénéfique du traitement IS dans 40 à 50 %des cas.

Certains utilisent préférentiellement, dans les cas d’hémolyse sévère et résistante, le cyclophosphamide en bolus intraveineux toutes les 2 à 4 semaines à la dose de 600 à 750 mg/m2 pendant 6 à 12 mois en prévenant sa toxicité vésicale par le mesna.

6- Immunomodulateurs :

* Immunoglobulines intraveineuses :

L’efficacité remarquable des Ig par voie intraveineuse dans le traitement du PTAI qui obtient environ 80 % de réponses, a pu laisser penser qu’elles pouvaient avoir la même efficacité dans les AHAI.

Les résultats de petits essais non contrôlés ont cependant été assez décevants, même si des succès ont été rapportés initialement.

En combinant les résultats de trois études pilotes et de la revue de la littérature, une étude plus récente constituant une sorte de méta-analyse et portant sur 73 cas montre que les Ig intraveineux ont une efficacité limitée dans le traitement des AHAI.

Mais la réponse n’est généralement pas nulle puisque dans 40 % des cas, on observe une remontée du taux d’hémoglobine de plus de 2 g/dL en moins de 10 jours.

Il a été surprenant de constater que les deux seules variables prédictives de la réponse sont un taux bas d’hémoglobine inférieur à 6 g/dL et la présence d’une hépatomégalie.

À l’inverse, la présence d’une splénomégalie augure d’une mauvaise réponse dans 10 cas sur 12.

Les doses utilisées ont généralement été relativement modestes, de l’ordre de 0,4 à 0,5 mg/kg/j pendant 5 jours, un cinquième des patients ont cependant reçu 1 mg/kg/j pendant 5 à 7 jours.

Mais aucune corrélation n’a été observée entre la dose totale d’Ig par voie intraveineuse et le taux de réponses, aucune corrélation n’a été observée non plus avec le type de test de Coombs avec ou sans complément.

Les patients splénectomisés n’ont pas répondu mieux que les autres.

La population étudiée ne comportait que 11 enfants sur 73 patients, ce qui ne permet pas d’étendre les conclusions négatives de ce travail à la pratique pédiatrique.

Une revue générale de la littérature (1981 à 1997) sur l’utilisation des Ig par voie intraveineuse en hématologie autorise les remarques suivantes :

– aucune étude randomisée n’a été réalisée à ce jour ;

– les dix petites séries comportant au moins deux patients rassemblent 71 patients ;

– les Ig par voie intraveineuse sont administrées en deuxième ou troisième ligne de traitement après échec des autres modalités thérapeutiques ;

– une réponse est observée chez environ 40 % des patients ;

– la dose recommandée par la société australienne de transfusion sanguine est de 0,8 g/kg/j pendant 3 jours ;

– l’indication des Ig par voie intraveineuse pour le panel d’experts américains est réservée aux AHAI « chaudes » qui résistent à la corticothérapie.

* Autres traitements immunomodulateurs :

Les échanges plasmatiques ont été utilisés dans certains cas d’AHAI « chaudes » surtout dans les cas résistant aux traitements usuels avec des succès anecdotiques chez l’enfant, mais aussi chez l’adulte.

La ciclosporine n’est théoriquement pas indiquée dans les cytopénies autoimmunes, son indication principale se situant dans le domaine de la transplantation et dans un certain nombre de maladies auto-immunes.

Des patients résistant à toute autre thérapie ont cependant de manière surprenante répondu à la ciclosporine.

La posologie est de 5 mg/kg/j en deux prises, posologie réduite après 6 jours de traitement à 3 mg/kg/j de façon à maintenir un taux sérique de 200 à 400 ng/mL.

La technique d’immunoabsorption extracorporelle des IgG par la protéine A staphylococcique utilisée comme immunoabsorbant a pu être utilisée avec succès dans certains cas.

D’autres thérapeutiques à visée immunosuppressive utilisées dans d’autres maladies telles que les anticorps monoclonaux anti-T, les anti-MHC classe II, le FK 506 n’ont pas fait l’objet de publication dans le traitement des AHAI.

L’association de sérum antilymphocytaire, d’azathioprine et de ciclosporine a été couronnée de succès dans un cas d’AHAI réfractaire.

L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est discutée avec prudence.

La thymectomie autrefois préconisée n’est plus pratiquée aujourd’hui, hormis dans les cas associés à une myasthénie.

L’injection de plaquettes recouvertes de vincristine ou de vinblastine, destinée à délivrer la dose cytotoxique directement dans les macrophages, a pu obtenir des succès chez des malades en échec de la splénectomie, mais cette technique n’est que rarement pratiquée.

7- Héparine :

Elle a été créditée autrefois de quelques succès, mais le risque hémorragique et son effet inconstant font qu’on ne l’utilise plus.

C - Traitement de la maladie des agglutinines « froides » :

1- Traitement symptomatique :

Le traitement de la MCAF est totalement différent de celui des AHAI « chaudes ».

Dans la mesure où il s’agit essentiellement d’une maladie des sujets âgés d’évolution extrêmement lente et généralement peu sévère, il est important de bien peser les bénéfices attendus et les inconvénients d’un traitement obligatoirement au long cours.

La mesure la plus simple, et sur laquelle il faut insister auprès du patient, est l’évitement du froid.

Ne pas sortir en hiver, maintenir une bonne température ambiante, se vêtir chaudement, porter des gants et se couvrir les oreilles sont des conseils simples et faciles à suivre.

Ceux qui le peuvent se trouvent mieux de passer l’hiver dans une contrée plus clémente.

Certains ont même conçu un vêtement spécial évitant au patient d’avoir à subir les intempéries thermiques extérieures.

La prescription de folates per os au long cours permet d’éviter la survenue d’une éventuelle érythroblastopénie secondaire à la consommation excessive d’acide folique engendrée par l’hyperérythropoïèse compensatrice de l’hémolyse chronique.

2- Transfusions :

L’anémie de la MCAF est rarement assez grave pour justifier la transfusion de sang.

Dans les cas rares où l’anémie est sévère ou mal tolérée, se pose la question difficile d’avoir à transfuser du sang incompatible.

Du fait de la spécificité anti-I des agglutinines « froides », il est pratiquement impossible de transfuser du sang I -, qui est excessivement rare en dehors du sang placentaire.

Il est donc nécessaire de transfuser du sang I + incompatible.

Une première difficulté apparaît dès le groupage sanguin puisque les hématies du patient s’autoagglutinent spontanément à cause des autoagglutinines « froides ».

Ce problème peut être résolu par le lavage des hématies à 37 °C et la détermination des isohémagglutinines naturelles des patients en testant son sérum contre les globules rouges-tests A, B ou O à 37 °C, température à laquelle l’agglutinine « froide » n’est plus active.

La recherche d’agglutinines irrégulières doit être faite strictement à 37 °C, en évitant les techniques employant l’albumine ou les enzymes qui peuvent donner de faux résultats positifs.

L’autoabsorption du sérum sur les propres globules rougges du patient à 4 °C épuise les agglutinines « froides » et permet de mettre en évidence l’existence éventuelle d’alloanticorps actifs à 37 °C qui ne sont donc pas absorbés et restent ainsi dans le seringue.

Une fois le test de compatibilité réalisé à 37 °C, on peut transfuser de manière prudente du sang d’adulte I +.

La transfusion doit se faire lentement, théoriquement avec un appareil réchauffeur de sang.

Il n’a cependant pas été démontré de manière formelle que le sang réchauffé donnait de meilleurs résultats que le sang transfusé à la température ambiante, mais il persiste encore un désaccord à ce sujet.

De toute façon, il faut garder et transfuser le malade dans une pièce chauffée.

Si le malade doit être opéré en hypothermie pour un problème cardiaque, différentes techniques ont été préconisées pour éviter l’agglutination des hématies dans les coronaires.

On peut avoir recours, s’il en existe la possibilité, à du sang i, provenant des rares donneurs I - et conservés dans les centres de référence.

3- Échanges plasmatiques :

Ils ont été réalisés chez un certain nombre de patients souffrant de MCAF, avec des succès immédiats indéniables mais transitoires.

Le degré de l’hémolyse diminue en même temps que le titre de l’agglutinine « froide » qui revient malheureusement très vite à son taux initial.

Parfois, l’hémolyse reste inchangée malgré la baisse du titre de l’agglutinine « froide ».

De toute façon, les échanges plasmatiques doivent être réalisés en circuit extracorporel réchauffé.

4- Traitement suppresseur :

Le traitement rationnel de la MCAF devrait viser la suppression de la production d’autoanticorps pathologiques.

La corticothérapie n’est pas efficace mais il y a des exceptions.

À condition de les prescrire au long cours, les agents immunosuppresseurs sont susceptibles de diminuer le titre des agglutinines « froides » dans 25 à 50 % des cas.

On utilise le cyclophosphamide ou le chlorambucil.

Le cyclophosphamide en bolus par voie intraveineuse serait plus efficace que la forme orale continue.

Certains préconisent des cures de 4 jours de cyclophosphamide à la dose de 250 mg/j + prednisone 100 mg/j, cures répétées toutes les 2 ou 3 semaines, ou encore des bolus intraveineux de 1 g de cyclophosphamide + 500 mg de méthylprednisolone toutes les 2 ou 3 semaines.

La réponse est jugée sur la chute du titre des agglutinines « froides ».

Les effets secondaires sont relativement fréquents, notamment à cause du retentissement des agents alkylants sur l’hématopoïèse, notamment sur l’érythropoïèse allant à l’encontre du but recherché.

La pancytopénie peut être prononcée et obliger à l’arrêt du traitement.

On manque en fait d’essais prospectifs pour bien préciser les indications des immunosuppresseurs dans le traitement de la MCAF.

5- Danazol :

Curieusement, des cas de MCAF ont répondu favorablement au danazol.

6- Interféron alpha (IFNalpha) :

On a suggéré d’utiliser l’IFNalpha pour son effet immunomodulateur.

Les quelques résultats rapportés dans la MCAF sont mitigés.

7- Splénectomie :

Pas plus que la corticothérapie, la splénectomie n’a de chance d’être efficace dans la MCAF.

Cependant, plusieurs malades ont tiré un bénéfice certain et durable de la splénectomie.

Tous ces malades avaient en commun une sérologie inhabituelle pour uneMCAF, à savoir que leur autoanticorps sérique possédait un pouvoir hémolysant à 37 °C sur les globules rouges traités par enzymes protéolytiques, alors que l’agglutinine « froide » n’était plus active au-dessus de 30 °C.

La signification de la présence de ces hémolysines est difficile à comprendre, car elles sont habituellement décrites dans les AHAI « chaudes ».

Une étude plus approfondie utilisant un test Elisa modifié semble démontrer que ces hémolysines sont des IgM distinctes des agglutinines « froides » qu’elles accompagnent.

8- Cas particulier des IgM « chaudes » :

La sévérité desAHAI dues à des IgM « chaudes » et le mauvais pronostic qui s’y rattache incitent à traiter ces patients de manière agressive.

Des trois cas rapportés récemment, deux ont eu une issue fatale malgré les transfusions et les bolus de Solu-Médrolt.

Le troisième s’est amélioré sous transfusions, corticothérapie à forte dose, Ig par voie intraveineuse et échanges plasmatiques.

Certains ont rapporté des cas où les corticoïdes à eux seuls ont entraîné une réponse satisfaisante.

La spécificité anti-Pr augmente peut-être encore la nocivité de ces IgM de titre faible et à large amplitude thermique.

D - Problèmes thérapeutiques particuliers aux anémies hémolytiques auto-immunes associées à une maladie sous-jacente :

1- Traitement de la maladie associée :

Dans la plupart des cas, les deux états pathologiques évoluent de manière indépendante.

Il est de règle de traiter les deux maladies chacune pour son propre compte.

Mais il arrive que le traitement de la maladie associée influe directement sur le processus d’auto-immunité, soit parce qu’il en supprime la cause (kyste de l’ovaire, vésicule biliaire infectée, maladie infectieuse, arrêt des médicaments), soit parce qu’il utilise des drogues immunosuppressives agissant sur un processus de base identique (maladie auto-immune, vascularite systémique).

2- Cas particulier de la leucémie lymphoïde chronique :

La monochimiothérapie par le chlorambucil n’a pas d’efficacité sur l’hémolyse, elle peut même la précipiter.

C’est le cas, on l’a vu aussi, pour les analogues des purines.

En cas de survenue de l’AHAI, il vaut mieux la traiter pour son propre compte.

Le traitement d’attaque de première ligne peut associer d’emblée corticothérapie et cyclophosphamide, qui entraînent une réponse souvent rapide.

La corticothérapie est alors relayée par la monochimiothérapie.

En cas d’échec, la splénectomie est souvent efficace, surtout en début d’évolution de la LLC.

Mais les risques opératoires sont élevés et la prévention de l’infection au long cours indispensable.

Chez les malades traités déjà immunosupprimés par les traitements antérieurs, elle pose un sérieux problème, si bien que la splénectomie doit plutôt constituer un ultime recours après échec des autres formes de traitement.

Chez les malades traités par les analogues des purines, il est recommandé de faire un test de Coombs à intervalles réguliers et d’arrêter le traitement si le test de Coombs se positive, a fortiori, si apparaît en même temps une AHAI clinique.

Quand l’hémolyse est présente, elle est difficile à traiter.

On utilise la corticothérapie, les Ig par voie intraveineuse, la ciclosporine, qui toutes augmentent le risque infectieux.

Quand l’AHAI est présente avant le traitement, la prescription d’un analogue des purines n’est pas forcément dangereuse, elle peut même être bénéfique à la fois sur la LLC et sur l’AHAI.

Quand l’AHAI survient sous fludarabine ou sous cladribine, il faut arrêter le traitement en raison du risque élevé d’évolution fatale.

Dans la grande étude rétrospective de Mauro, le traitement par les corticoïdes et par les agents alkylants permet d’obtenir une réponse hématologique dans 85 %des cas.

La corticothérapie seule est parfois suffisante pour obtenir la rémission de l’hémolyse.

Évolution et pronostic des anémies hémolytiques auto-immunes :

– Les formes aiguës guérissent spontanément sans séquelle.

On peut tabler sur cette évolution favorable dans les AHAI survenant après une infection, notamment chez l’enfant.

– On peut compter aussi sur la guérison dans les AHAI secondaires à une affection elle-même curable (arrêt du médicament en cause, ablation de la tumeur responsable, guérison de la maladie associée telle qu’une anémie de Biermer, une thyroïdite, une rectocolite hémorragique, …).

Dans l’AHAI de la grossesse, l’hémolyse disparaît après l’accouchement.

Même dans les hémopathies malignes, où le pronostic de l’AHAI est plus sévère, un certain nombre de cas évoluent vers la disparition des signes d’hémolyse après une ou plusieurs lignes de traitement.

La guérison de l’hémopathie maligne par un traitement d’intensification, comportant ou non une greffe de cellules souches hématopoïétiques, tarit aussi la source de l’AHAI.

– Même dans les AHAI « chaudes » idiopathiques, l’AHAI peut disparaître complètement au bout d’un temps variable, parfois après plusieurs années d’évolution.

La guérison ne peut véritablement être prononcée que si tous les signes biologiques d’hémolyse ont disparu, que le test de Coombs est devenu négatif et qu’aucune rechute ne survient pendant une période de surveillance qui devrait se prolonger pendant plusieurs années.

– La splénectomie qui permet d’obtenir la guérison de nombre de cas d’AHAI ayant résisté à la corticothérapie ou devenus corticodépendants n’est cependant pas la panacée.

Les séries publiées font état d’une guérison qui varie selon les séries de 27 à 62 % des cas.

Mais ce pronostic favorable, tel qu’il existe aujourd’hui, est loin d’être une règle générale.

Il s’est certes amélioré par rapport au pronostic des années 1960.

Les séries anciennes faisaient état d’un taux de mortalité supérieur à celui des séries plus récentes.

Si l’on exclut l’évolution défavorable liée aux formes secondaires, la mortalité ne dépasse pas actuellement 5 %, 10%, 20%.

Les causes du décès sont dues soit à l’AHAI (20 %), soit à des complications liées au traitement, notamment à l’infection (20 %).

D’autres complications peuvent abréger l’évolution : insuffisance rénale aiguë, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, thrombose portale.

Pour Dacie, il semble improbable d’obtenir une guérison définitive dans une maladie où il existe une anomalie immunologique basale responsable de la production d’autoanticorps.

Une fois le traitement (symptomatique) arrêté, l’anomalie basale persiste, comme le prouve la persistance fréquente d’un test de Cooombs positif même quand l’hémolyse est contrôlée.

Tous les auteurs s’accordent pour recommander une surveillance prolongée pendant des années.

– La majorité des cas d’AHAI « chaudes » chroniques évoluent sur des années.

Les manifestations cliniques de l’hémolyse peuvent être fluctuantes, s’améliorer sous traitement et réapparaître à l’occasion d’un événement intercurrent ou d’un relâchement du traitement.

Le test de Coombs peut rester positif pendant des années soit en même temps qu’une hémolyse bien compensée sans anémie, soit même sans aucun signe biologique d’hémolyse, l’haptoglobine, les LDH et les réticulocytes restant constamment dans les limites de la normale.

Les rechutes peuvent se produire de nombreuses années après une rémission apparemment durable.

Déterminer le pronostic d’une AHAI « chaude » idiopathique est donc extrêmement hasardeux au début de la maladie.

Certes le type d’autoanticorps responsables, l’activation ou non du complément, le caractère isolé ou mixte de l’AHAI, peuvent donner une idée.

Ce sont surtout les critères cliniques qui sont les meilleurs indicateurs du pronostic : l’âge du malade, l’association à d’autres cytopénies auto-immunes (PTAI, érythroblastopénie, neutropénie), la survenue concomitante ou ultérieure d’une autre maladie auto-immune systémique et bien sûr le développement éventuel d’une hémopathie maligne, la corticorésistance, l’échec total ou partiel de la splénectomie sont autant d’éléments faisant porter un pronostic péjoratif.

On ne connaît pas jusqu’à présent la signification de la mise en évidence d’une population lymphocytaire T clonale minoritaire dans le sang.

Une hémopathie lymphoïde maligne peut apparaître avec le temps dont la fréquence augmente avec l’âge du malade.

Parmi les éléments du pronostic des AHAI idiopathiques, on ne peut négliger les risques liés aux traitements eux-mêmes tous fondés actuellement sur l’immunosuppression comme on l’a vu dans le paragraphe précédent.

Pronostic de la maladie chronique des agglutinines « froides » :

Malgré l’âge des patients atteints de MCAF et malgré le caractère éminemment chronique de la maladie, leur survie peut être très longue, dépassant le plus souvent 5 ans et allant jusqu’à plus de 10 ans.

Les patients sont plutôt handicapés par les phénomènes d’autoagglutination cryopathiques que par l’hémolyse chronique, généralement modérée.

Ils apprennent à éviter le froid et adaptent leur rythme de vie à leur anémie de base.

Quant l’anémie est sévère et qu’elle nécessite la prescription d’un immunosuppresseur, l’évolution de l’anémie peut s’en trouver améliorée, mais le prix est parfois excessif.

L’apparition d’une neutropénie, d’une réticulocytopénie qui explique l’échec du traitement ou la rechute sous traitement obligent à l’arrêter.

La crainte de voir se développer un lymphome malin doit rester présente à l’esprit.

Le développement d’un lymphome malin évolutif peut être anticipé parfois par l’étude cytogénétique, notamment lors de la découverte d’une trisomie 3.

D’autres fois, rien ne fait suspecter une prolifération lymphoïde maligne, mais l’analyse immunophénotypique des lymphocytes circulants et de la moelle osseuse peut montrer un pourcentage élevé de lymphocytes BCD20+ CD5+ exprimant une IgM lambda de surface, évoquant le diagnostic de LLC malgré le nombre absolu normal de lymphocytes du sang.

Le pronostic des formes secondaires est plus sombre que dans les formes idiopathiques.

Toutes les séries publiées s’accordent sur ce point.

La diversité des traitements utilisés, le risque des traitements immunosuppressseurs et les échecs encore observés soulignent que l’on ne dispose pas d’un traitement efficace pour tous les cas d’AHAI.

Une thérapeutique constamment efficace devrait être fondée sur la connaissance des mécanismes fondamentaux impliqués dans chacune des variétés d’AHAI.

Les traitements actuels sont faits pour réduire la production globale d’anticorps ou empêcher la destruction érythrocytaire due aux autoanticorps.

Le traitement est donc dirigé contre le processus final et non contre le processus basal de la maladie.

Un certain nombre de malades ont un appareil immunitaire déficient, et les traitements actuels ne font qu’aggraver la situation.

Il serait utile de savoir corriger le déficit immunitaire ; malheureusement, il n’existe encore aucune méthode thérapeutique éprouvée allant dans ce sens.

L’indication de la greffe de cellules souches hématopoïétiques pour maladie auto-immune en est encore à un stade expérimental tout à fait embryonnaire.

Même avec le seul souci de réduire la formation d’anticorps, les procédés thérapeutiques actuels sont tous non spécifiques, ils attaquent globalement l’appareil immunitaire.

Le traitement idéal serait la suppression spécifique de la production d’autoanticorps par le rétablissement d’un état de tolérance vis-à-vis des autoantigènes érythrocytaires.

À défaut, il devrait être possible de neutraliser spécifiquement les autoanticorps au fur et à mesure de leur production par des substances capables de se fixer sur ces anticorps et de modifier leur configuration moléculaire, notamment sur leur site anticorps.

À l’heure actuelle, les efforts tendent surtout à trouver des méthodes rationnelles d’inhibition de l’activité du système des phagocytes mononucléaires, en attendant de mieux maîtriser les traitements immunomodulateurs.

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