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Hépatologie
Anatomopathologie des hépatites virales
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Les hépatites aiguës, d’évolution généralement rapidement favorable, sont rarement biopsiées.

Leur diagnostic repose sur l’anamnèse, les données des examens biologiques et des sérologies virales.

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Lorsque la ponction-biopsie hépatique est effectuée, elle peut contribuer à orienter le diagnostic étiologique, en mettant en évidence des inclusions virales caractéristiques d’un virus comme celles du cytomégalovirus (CMV).

La ponction-biopsie hépatique constitue un examen-clef dans le diagnostic et la prise en charge d’une hépatite virale chronique.

Elle permet de préciser l’intensité des lésions dont dépendent les modalités thérapeutiques.

Elle permet aussi de juger de l’efficacité des traitements antiviraux, et de dépister des lésions associées (hépatopathie alcoolique et surcharge en fer). Le diagnostic différentiel se pose principalement avec les hépatites médicamenteuses, auto-immunes, et la maladie de Wilson.

Hépatites virales aiguës :

Les virus A et E donnent exclusivement des hépatites aiguës.

Les virus B et C peuvent induire des hépatites aiguës et chroniques. Chez les patients atteints d’une hépatite B, une co-infection par le virus D aggrave la symptomatologie de l’hépatite aiguë.

Les hépatites à herpesvirus, adénovirus, CMV sont aussi susceptibles de donner des hépatites aiguës sévères chez le nouveau-né ou chez l’immunodéprimé.

D’autres virus hépatotropes peuvent entraîner des hépatites cytolytiques, mais ne sont pas rencontrés sous nos climats (dengue, fièvre jaune…).

A - FORME COMMUNE :

Elle réalise des foyers dispersés de nécrose hépatocytaire au sein du lobule.

Cette nécrose dite ponctuée ou focale se traduit par la présence de corps acidophiles, qui correspondent en fait à des hépatocytes en voie d’apoptose (corps de Councilman).

Des hépatocytes ballonnisés et clarifiés, aux limites cytoplasmiques indistinctes, sont également présents. L’infiltrat inflammatoire, d’abondance variable, souvent discret et dispersé dans le lobule, comprend essentiellement des lymphocytes, mêlés parfois à de plus rares plasmocytes et polynucléaires neutrophiles.

Les cellules de Kupffer hyperplasiques forment des amas dans les sinusoïdes péricentrolobulaires.

Ces cellules sont chargées d’hémosidérine (révélée par la coloration de Perls) et de pigments céroïdes acide périodique Schiff (PAS) positifs. Une cholestase histologique est parfois présente dans le centrolobule.

Les espaces portes non fibreux peuvent renfermer des cellules inflammatoires qui, en dépassant la lame bordante, simulent les foyers de nécrose parcellaire des hépatites chroniques actives.

La régénération est précoce, et visible sous la forme de travées hépatocytaires épaissies. Des hépatocytes parfois en mitoses, parfois géants, sont dispersés au sein du lobule, mais prédominent autour des espaces portes.

Pendant plusieurs semaines ou mois, il peut persister une discrète désorganisation lobulaire.

L’accentuation de ces lésions dans la région centrolobulaire est évocatrice d’une hépatite virale résolutive.

B - FORME GRAVE :

Elle correspond cliniquement aux hépatites sévères, subfulminantes et fulminantes.

La nécrose hépatocytaire est dite confluente car les foyers de nécrose ponctuée convergent, atteignant un groupe étendu d’hépatocytes.

Lorsque la nécrose s’étend d’une structure vasculaire à une autre, elle réalise une nécrose en pont (bridging necrosis).

Elle peut atteindre tout le lobule (nécrose panlobulaire) ou plusieurs lobules adjacents (nécrose multilobulaire).

On distingue les hépatites submassives, où il ne persiste qu’une mince bande de parenchyme intact autour des espaces portes, et les hépatites massives, où la totalité du parenchyme est nécrosée.

L’endothélite centrolobulaire est très fréquente. Une prolifération ductulaire accompagne la régénération hépatocytaire, très précoce dans les secteurs épargnés.

Les agents étiologiques sont identiques à ceux observés dans les formes aiguës classiques : virus A, B, E, plus rarement CMV et adénovirus chez l’immunodéprimé.

Hépatites chroniques :

La définition d’hépatite virale chronique repose sur la biopsie hépatique, car il n’existe pas de corrélation entre les perturbations du bilan biologique hépatique et l’histologie.

Le diagnostic repose sur la synthèse de trois lésions élémentaires : la nécrose hépatocytaire, l’infiltrat inflammatoire et la fibrose portale.

L’infiltrat inflammatoire portal est constitué de lymphocytes et parfois de plasmocytes.

Lorsque cet infiltrat est important, des polynucléaires neutrophiles peuvent être présents.

Dans les hépatites actives, il s’étend dans la région périportale, franchissant la lame bordante et réalisant des lésions de nécrose parcellaire (piece meal necrosis).

Il existe des formes lobulaires d’hépatite chronique où l’infiltrat lobulaire et portal épargne la lame bordante.

La nécrose hépatocytaire se traduit par des corps apoptotiques périportaux au contact de l’inflammation ou à distance dans le lobule. La fibrose portale est caractérisée au début par un élargissement fibreux stellaire des espaces portes.

Une fibrose extensive avec constitution de ponts fibreux portoportes, puis une cirrhose peuvent apparaître dans l’évolution de la maladie.

Classifications histologiques des hépatites chroniques :

La ponction-biopsie hépatique permet de classer l’hépatite, d’aider à la décision d’entreprendre un traitement antiviral, et de juger l’efficacité de celui-ci.

Elle autorise également l’analyse des lésions associées (alcool, fer, médicaments).

Il existe plusieurs grilles analytiques (Knodell, Scheuer, METAVIR) qui quantifient le grade de l’activité (inflammation et nécrose) et le stade de la fibrose.

La plus utilisée désormais en France est celle proposée par le groupe METAVIR.

Destinée initialement à l’étude des hépatites C chroniques, son utilisation est souvent élargie en pratique courante aux autres hépatites chroniques, quelle qu’en soit l’étiologie (virale B, B + D, auto-immune, toxique).

Cette grille comporte l’évaluation semi-quantitative des lésions élémentaires, une classification dissociée du degré d’activité de l’hépatite (A) et du stade de la fibrose (F), permettant la standardisation des données histopathologiques et une bonne reproductibilité intra- et interobservateurs.

L’un des problèmes qui n’est pas réglé par les différentes classifications existantes est la grande variabilité des lésions histologiques selon l’échantillon tissulaire prélevé.

Particularités histologiques selon le type de virus :

Il existe de nombreuses similitudes histologiques entre les différentes hépatites virales.

Certaines lésions élémentaires ou leur distribution évoquent néanmoins un virus plutôt qu’un autre.

Différentes techniques (immunohistochimie, polymerase chain reaction [PCR] in situ, hybridation in situ) permettent de caractériser les virus sur coupes tissulaires.

Elles ne sont, en fait, mises en oeuvre que dans certains cas particuliers (immunosuppression, transplantation) où elles permettent d’affirmer une infection intrahépatique.

Dans toutes les autres situations, les tests sérologiques sont plus sensibles.

A - HÉPATITE VIRALE A :

Deux aspects histologiques évocateurs peuvent être rencontrés et coexistent parfois sur la même biopsie : une cholestase centrolobulaire avec ou sans inflammation, une hépatite aiguë cytolytique où la nécrose périportale prédomine.

L’infiltrat inflammatoire portal est souvent riche en plasmocytes.

Des granulomes avec anneau fibrineux, des hépatocytes géants multinucléés péricentrolobulaires ont parfois été rapportés, ainsi qu’une stéatose microvacuolaire dans des cas d’évolution fatale.

B - HÉPATITE VIRALE B :

L’association étroite d’une nécrose hépatocytaire et d’un infiltrat inflammatoire lymphocytaire évoque une hépatite aiguë virale B.

Dans une hépatite chronique, une activité marquée au niveau de la lame bordante et du lobule, ou une nécrose en pont, est un argument indirect pour une étiologie virale B.

L’infiltrat inflammatoire est plus souvent diffus que nodulaire. Au stade de cirrhose, des foyers d’hépatocytes dysplasiques (dysplasie à grandes cellules), caractérisés par des noyaux nucléolés, de forme anormale à grand cytoplasme granuleux éosinophile, sont fréquents.

Le rôle de ces foyers dysplasiques dans la transformation maligne reste débattu.

De même, l’existence d’hépatocytes en « verre dépoli » et de noyaux « sableux » évoque une étiologie virale B.

Ces aspects ne sont jamais rencontrés dans la phase aiguë de l’hépatite, sauf en cas de récidive sur le greffon hépatique.

Les hépatocytes en « verre dépoli » correspondent à l’accumulation d’antigène HBs dans le cytoplasme qui apparaît ainsi homogénéisé, vitreux, refoulant parfois le noyau à un pôle de la cellule.

Les noyaux « sableux », d’aspect dépoli, sont dus à la présence d’antigène HBc, et sont surtout observés chez les immunodéprimés.

Cette lésion élémentaire n’est pas spécifique, car elle est aussi observée dans les hépatites D.

Une forte expression d’antigène HBc dans les noyaux et parfois dans le cytoplasme des hépatocytes est corrélée à une forte réplication virale (charge virale élevée dans le sérum en PCR).

C - HÉPATITE VIRALE C :

Évocatrice d’une hépatite virale C, bien que non pathognomonique, est la présence de lésions lobulaires prédominantes. Elles sont caractérisées par des corps apoptotiques isolés, non systématisés, à rechercher soigneusement sur des coupes sériées.

L’inflammation sinusoïdale est un des signes les plus constants, pouvant réaliser un aspect proche de celui de la mononucléose infectieuse.

Les sinusoïdes sont infiltrés par des lymphocytes en « file indienne » et contiennent des nids de cellules macrophagiques formant des microgranulomes.

La nécrose parcellaire est plus souvent focale que circonférentielle, et inconstante d’un espace porte à l’autre.

Les espaces portes peuvent renfermer des amas lymphoïdes avec ou sans centre clair.

Des altérations des canaux biliaires interlobulaires sont fréquentes : exocytose lymphocytaire, vacuolisation cytoplasmique des cellules biliaires, pycnose des noyaux, stratification et desquamation de l’épithélium biliaire. Une stéatose macrovacuolaire diffuse, non systématisée et peu importante (10 à 30 % des hépatocytes) est souvent présente.

D - HÉPATITE VIRALE D :

Histologiquement, une hépatite D de surinfection doit être évoquée devant des lésions parfois sévères d’hépatite aiguë, prédominant dans la région centrolobulaire, alors qu’il existe aussi des lésions portales et périportales en rapport avec l’infection chronique B.

Des noyaux « sableux » sont parfois présents et sont dus à l’accumulation d’antigènes delta qui peuvent être mis en évidence par immunofluorescence.

Une stéatose spongiocytaire a été rapportée dans certaines formes graves d’hépatite D observées en Afrique Noire et en Amérique Centrale.

E - HÉPATITE VIRALE E :

Elle ressemble histologiquement à l’hépatite virale A.

Elle peut se présenter comme une hépatite virale aiguë classique ou, plus évocateur, comme une hépatite cholestatique, avec un infiltrat inflammatoire prédominant dans les régions portales et périportales.

F - HÉPATITE VIRALE G :

Elle ne s’accompagne pas de lésions histologiques d’hépatite chronique et n’aggrave pas l’évolution d’une hépatite virale A, B ou C concomitante.

Des formes fulminantes ont été rapportées.

G - HÉPATITE VIRALE TT :

Le virus TT est retrouvé au Japon chez 29 % des patients ayant une hépatite aiguë et chez 47 % des patients ayant une hépatite chronique de cause inconnue. D’autres études sont nécessaires pour confirmer le rôle exact de ce virus.

H - AUTRES HÉPATITES VIRALES : « EPSTEIN-BARR VIRUS » (EBV), CMV, HERPES SIMPLEX, ADÉNOVIRUS

Dans la mononucléose infectieuse, des lymphocytes volumineux, atypiques, sont présents dans les espaces portes et surtout dans les sinusoïdes, où ils se disposent en agrégats ou en « file indienne ».

Ces mêmes aspects sont parfois retrouvés dans les hépatites à CMV, qui s’en distinguent par la présence d’inclusions cytoplasmiques et nucléaires en « oeil de hibou » dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer ou les cellules biliaires.

L’hépatite herpétique est caractérisée par une nécrose ischémique non systématisée étendue et par la présence d’inclusions intranucléaires dans les hépatocytes en périphérie des zones de nécrose.

Il s’agit, soit d’inclusions acidophiles entourées par un halo clair, soit d’inclusions basophiles occupant tout le noyau et lui donnant un aspect en verre dépoli.

L’hépatite à adénovirus s’accompagne de plages de nécrose en « carte de géographie » entourées d’hépatocytes aux noyaux vitreux ou dépolis, contenant l’antigène viral.

Hépatites virales chez l’immunodéprimé :

L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), en particulier celle observée chez les homosexuels, peut réactiver une infection chronique virale B, augmentant la charge virale (PCR++) et s’accompagnant d’une évolution cirrhogène, sans augmentation de l’activité nécrotico-inflammatoire.

De même, la co-infection virus de l’hépatite C et VIH serait associée à une cirrhose de survenue plus précoce.

La découverte de cristaux réfringents en lumière polarisée dans les macrophages de l’espace porte et au sein de microgranulomes intrasinusoïdaux est spécifique d’une toxicomanie et doit faire rechercher une hépatite à transmission parentérale.

Comme chez le VIH, les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs font une hépatite chronique B d’évolution plus fibrosante que chez le sujet immunocompétent.

Hépatites chroniques cryptogénétiques :

Ce sont des hépatites chroniques qui ressemblent sur le plan morphologique à une hépatite chronique virale ou auto-immune, et qui n’ont aucun marqueur viral ou auto-immun.

Diagnostics différentiels histologiques :

A - HÉPATITES AIGUËS :

L’hépatite toxique peut ressembler à une hépatite virale aiguë.

Une nécrose limitée à la région centrolobulaire, la présence de granulomes, d’un infiltrat inflammatoire riche en polynucléaires éosinophiles, de lésions des canaux biliaires interlobulaires en l’absence de follicules lymphoïdes, évoquent une étiologie médicamenteuse.

L’hépatite auto-immune peut débuter sur un mode aigu, cytolytique, non distinguable histologiquement d’une hépatite virale aiguë.

L’hépatite alcoolique aiguë est souvent associée à une stéatose.

La présence de corps de Mallory, d’un infiltrat à polynucléaires neutrophiles, d’une fibrose périsinusoïdale, permet d’en faire le diagnostic.

Différencier une hépatite virale aiguë d’une hépatite chronique active peut s’avérer très difficile.

Les lésions prédominent dans les lobules pour la première, et dans les régions portales et périportales pour la seconde.

Le collapsus de la trame conjonctive associé à la nécrose d’une hépatite aiguë est à distinguer des septa fibreux établis des hépatites chroniques.

Le caractère oedémateux de la fibrose « jeune », qui ne renferme pas de fibres élastiques, permet de reconnaître l’hépatite aiguë.

B - HÉPATITES CHRONIQUES :

Les hépatites toxiques peuvent avoir une évolution prolongée. Les mêmes lésions élémentaires que celles observées dans l’hépatite toxique aiguë sont à rechercher.

La nécrose est typiquement cantonnée à la région centrolobulaire, souvent associée à une cholestase, parfois à une stéatose ou à la présence de granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires.

Certains médicaments, comme le phénobarbital, peuvent être à l’origine d’un aspect trompeur en « verre dépoli » comme dans l’hépatite virale B.

La cirrhose biliaire primitive peut prendre l’aspect d’une hépatite virale chronique active, mais s’en distingue par la présence de granulomes épithélioïdes associés à des lésions des canaux biliaires, une prolifération ductulaire et une ductopénie.

Certaines lésions histologiques sont particulièrement évocatrices d’une origine autoimmune : l’intensité de la nécrose périportale, souvent en pont portoporte ou portocentrolobulaire, parfois multilobulaire, l’abondance des plasmocytes dans l’infiltrat inflammatoire périportal, la topographie centrolobulaire de la nécrose lobulaire, la présence de dispositions en « rosettes » des hépatocytes qui apparaissent ballonnisés.

Dans les formes graves, des hépatocytes géants multinucléés sont rencontrés.

La fibrose est souvent déjà importante au moment du diagnostic et, dans certains cas, une fibrose septale portocentrolobulaire ou une cirrhose constituée active est présente dès la première biopsie.

La maladie de Wilson doit être évoquée systématiquement devant une hépatite chronique souvent active chez un sujet jeune.

L’existence d’une stéatose, d’hépatocytes dysplasiques ou en transformation oncocytaire, de noyaux glycogéniques périportaux, de corps de Mallory et d’une surcharge en cuivre dans les hépatocytes de la région périportale (rhodanine, coloration de Timm) permet d’orienter le diagnostic.

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