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Pharmacologie
Analgésiques
Cours de pharmacologie
 

•La plainte douloureuse exprimée par les patients est la résultante de composantes sensori-discriminatives, affectivo-émotionnelles et cognitivo-comportementales.

•Le phénomène sensori-discriminatif implique, de la périphérie vers les centres, des nocicepteurs, des fibres afférentes primaires A delta et C, des centres nerveux (corne postérieure de la moelle ou noyaux du trijumeau) zones de premier relais et de régulation de la transmission du message, puis des voies ascendantes vers les centres supérieurs.

•On distingue les douleurs par excès de nociception (douleurs postopératoires, douleurs inflammatoires…) et les douleurs neurogènes (douleurs des neuropathies périphériques, douleurs de lésions du système nerveux central).

•Les médicaments antalgiques interfèrent avant tout avec la composante sensori-discriminative.

•L’existence pour les différents antalgiques de sites d’action mixtes (périphériques et centraux) conduit à rejeter la classification habituelle entre antalgiques périphériques et antalgiques centraux.

 

Analgésiques morphiniques :

La morphine reste la substance de référence dans la famille des morphiniques.

A- MORPHINE :

1. Activité antalgique :

La morphine ne constitue pas l’antalgique universel.

Très efficace dans les douleurs sévères par excès de nociception, elle est d’intérêt plus limité dans les douleurs neurogènes.

La morphine et les morphiniques sont traditionnellement reconnus comme des antalgiques d’action centrale. Les données actuelles reconnaissent un site d’action spinal et supraspinal, mais une action périphérique est également évoquée. Elle est agoniste préférentiel des récepteurs opioïdes mu, présents avec les récepteurs delta et kappa (sur lesquels elle se fixe avec une moindre affinité) dans la corne postérieure de la moelle épinière. Les récepteurs mu sont pour partie localisés sur les fibres afférentes primaires, leur activation par la morphine aboutit alors à la diminution de la libération de neurotransmetteurs tels que substance P ou CGRP (calcitonin gene related peptide).

Au niveau post-synaptique, l’activation de ces récepteurs conduit à une hyperpolarisation des neurones spinaux à l’origine des voies ascendantes.

La présence de récepteurs opioïdes dans différentes structures supraspinales suggère que la morphine pourrait exercer une partie de son effet antalgique en agissant sur ces cibles.

Ces sites d’action expliquent l’utilisation des voies d’administration centrales de la morphine et de certains morphiniques (intrathécale, péridurale, intra-cérébroventriculaire).

2. Pharmacocinétique :

La morphine, dont la biodisponibilité après administration orale est de 20 à 40 %, est métabolisée au niveau hépatique selon trois voies : glucuro-conjuguaison (morphine 3 glucuronide [M3G], morphine 6 glucuronide, [M6G]), sulfo-conjuguaison et N-déméthylation (normorphine). La M3G est plus présente que la M6G ; le rapport de concentration dans le liquide céphalo-rachidien, après administration répétée, est : [M3G]/M = 7 et [M6G]/[M] = 0,8. M6G est un puissant analgésique. L’élimination est urinaire et plus modestement biliaire.

La demi-vie d’élimination plasmatique de la morphine est de 1,7 h, sa durée d’action d’environ 4 h. Ces valeurs limitées ont justifié le développement de formes à libération prolongée : Moscontin, Skenan, Kapanol. Récemment, sont également apparues sur le marché des formes solides de morphine, à libération immédiate, ce qui n’existait pas dans notre pays (Sevredol, Actiskenan).

3.Pharmacovigilance :

La constipation est un effet indésirable très fréquent puisque pratiquement 100% des sujets traités par morphine s’en plaignent.

À l’effet sur la musculature lisse intestinale, s’ajoute une réduction des sécrétions digestives.

La morphine est capable d’induire des nausées et des vomissements lors d’une première administration chez environ 1 à 2 patients sur 3. Ces effets peuvent être prévenus par des neuroleptiques à faibles doses (halopéridol, dropéridol).

Présente chez à peu près la moitié des patients, la sédation apparaît assez précocement mais peut être spontanément résolutive. On peut observer (moins fréquemment) un prurit, dû à l’effet histamino-libérateur de la morphine ; des sueurs, profuses et nocturnes ; des confusions, hallucinations, cauchemars en particulier avec des doses élevées et chez le sujet âgé ; voire une rétention urinaire, particulièrement si l’administration est périmédullaire.

En pratique clinique, la dépression respiratoire est bien connue des anesthésistes pour qui elle ne pose pas de problème dès l’instant où le patient est intubé et ventilé. En cas de dépression respiratoire avérée, le recours à la naloxone, antagoniste des récepteurs opiacés mu, permet de corriger cet effet délétère. Dans le contexte de la douleur chronique, l’augmentation progressive des posologies de morphine permet de prévenir ce risque.

Cette précaution, l’existence de la naloxone, le fait que la douleur soit par elle-même stimulante du système ventilatoire, permettent de prescrire sans risque majeur la morphine tant chez l’adulte que chez l’enfant, la fréquence respiratoire constituant un paramètre simple de surveillance.

L’effet psychodysleptique traditionnellement décrit pour la morphine et les morphiniques ne conduit que dans des conditions particulières à un risque toxicomaniaque. Plusieurs études ont clairement montré que, lors de l’utilisation des morphiniques à visée antalgique, le risque de dépendance psychique était très limité (1/10 000).

La crainte d’induire une toxicomanie chez les patients douloureux ne doit donc pas limiter leur prescription. Cependant, dans l’hypothèse d’un élargissement de l’utilisation des morphiniques, par exemple chez des patients atteints de douleurs rhumatologiques chroniques ou de douleurs neuropathiques, il est nécessaire d’appréhender la personnalité, le contexte de vie et les antécédents d’abus médicamenteux des patients avant prescription de ces produits.

La pharmacodépendance est également définie par la dépendance physique, illustrée par le syndrome de sevrage, qui peut bien sûr exister avec les morphiniques.

La prévention de son risque lors de l’arrêt d’un traitement prolongé par morphine impose une réduction progressive des posologies. Le phénomène de tolérance traduit la nécessité d’augmenter les doses pour obtenir le même effet thérapeutique.

Chez les patients cancéreux, lorsque les doses de morphiniques nécessaires à une sédation de la douleur doivent être augmentées, il est difficile de faire la part entre une augmentation liée au phénomène de tolérance ou secondaire à l’évolution de la maladie tumorale.

Quoi qu’il en soit, les risques de dépendance physique et de tolérance ne posent pas de problème clinique majeur.

B- AUTRES MORPHINIQUES :

La classification de ces produits dépend de leur modalité d’interaction avec les récepteurs opiacés et en particulier les récepteurs mu.

Seuls sont évoqués ici les produits les plus courants et les plus récents.

1. Agonistes totaux des récepteurs mu :

La codéine (Codenfan) et la dihydrocodéine (Dicodin) sont des dérivés de la morphine, respectivement méthylés et méthylés et dihydrogénés.

Il semble acquis que la codéine exerce son activité antalgique par l’intermédiaire de produits issus de sa biotransformation hépatique.

Dix pour cent de la codéine est transformée en morphine.

La transformation de la codéine en morphine se fait sous l’influence du cytochrome 2D6 soumis à un polymorphisme génétique. Dix pour cent de la population caucasienne, européenne et américaine métabolise lentement la codéine en morphine. Cette disparité peut rendre compte d’une certaine variabilité de la réponse analgésique à la codéine.

Les caractéristiques de la codéine expliquent sa puissance limitée (doses équianalgésiques 10 à 12 fois supérieures à celles de la morphine) et sa moindre efficacité, ainsi que sa durée d’action de 4 à 6 h.

Ces spécificités de la codéine ont justifié son association avec des antalgiques dits périphériques (Codoliprane, Efferalgan codéine).

Ainsi, il a été montré que l’association codéine + paracétamol conduisait à un effet synergique. Une méta-analyse étudiant l’intérêt de l’association paracétamolcodéine, dans les douleurs aiguës, a montré que le nombre nécessaire de patients à traiter pour avoir un répondeur était à peu près équivalent entre l’association paracétamol 300 mg + codéine 30 mg et l’administration de paracétamol 600 mg.

Le dextropropoxyphène (Antalvic) est un dérivé dextrogyre de la méthadone. Ce produit possède une puissance antalgique qui est la moitié à 2 tiers de celle de la codéine. Sa durée d’action est d’environ 4 à 6 h, avec un effet maximum obtenu au bout de 2 h.

Métabolisé au niveau hépatique, le dextropropoxyphène se transforme pour l’essentiel en norpropoxyphène qui a une demi-vie d’élimination plus longue (15 à 30 h) que celle du produit mère (6 à 20 h).

Le norpropoxyphène présente l’inconvénient d’induire des tremblements et des convulsions (phénomène de dépendance à la dose).

Le dextropropoxyphène est présent dans des associations avec le paracétamol (Di-Antalvic, Propofan).

Cette association aboutit également à une augmentation de l’effet individuel de chacun des produits mais elle est moins satisfaisante en termes de pharmacocinétique.

Son risque est, lors de prises rapprochées nécessaires pour maintenir des taux de paracétamol efficaces, une accumulation de dextropropoxyphène ou surtout de son métabolite. Le dextropropoxyphène peut induire hypo¬glycémie et cardiotoxicité.

Le tramadol (Topalgic, Contramal LP) est une molécule originale qui possède quelques similitudes avec la codéine. Il est agoniste des récepteurs mu (affinité faible) et inhibe le recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline.

Sa puissance antalgique, inférieure à celle de la morphine, justifie des doses par prises 4 à 10 fois supérieures en fonction des voies d’administration. Son efficacité est comparable, voire supérieure, à celle d’associations aspirine ou paracétamol + opiacés tels que dextropropoxyphène ou codéine.

Sa durée d’action est de 4 à 6 h. Son mécanisme d’action particulier pourrait justifier une utilisation du tramadol dans les douleurs neuropathiques, indication qui reste à valider.

Les caractéristiques de ce produit sont compatibles avec une administration orale (biodisponibilité de 70 %).

Hydrosoluble, il est également utilisable par voie parentérale.

Sa demi-vie d’élimination est de 5 à 7 h. Le métabolisme hépatique peut être soumis également à un phénomène de polymorphisme génétique ; il implique en effet le cytochrome 2D6 pour aboutir à un dérivé déméthylé, actif, du tramadol.

Les effets indésirables du tramadol reproduisent avec une moindre fréquence et une moindre intensité les effets opioïdergiques classiques de la morphine. Il peut conduire également, de façon relativement rare, à des manifestations de type anaphylactique et des convulsions.

Les nouveaux morphiniques, agonistes totaux des récepteurs mu, sont plus nombreux dans d’autres pays qu’en France.

Deux spécialités sont apparues récemment dans notre pays : le Durogesic, fentanyl à administration transdermique, avec une puissance, vis-à-vis du récepteur mu, 50 à 100 fois supérieure à celle de la morphine.

Le fentanyl est un produit dont la lipophilie est élevée, ce qui confère à la préparation de Durogesic une biodisponibilité de 92 %.

Le délai nécessaire pour que le fentanyl soit retrouvé dans le courant circulatoire est de 2 h, le t-max (temps au bout duquel la concentration plasmatique maximale est atteinte) est de 24 h, un plateau de concentration est atteint de 24 à 72 h après l’application. Le temps de demi-vie d’élimination est de 17 h.

Ces caractéristiques cinétiques expliquent que l’analgésie apparaisse avec un délai de 8 à 16 h et qu’elle persiste pendant 12 à 24 h après l’ablation du patch.

Cette présentation est donc indiquée dans la prise en charge des douleurs chroniques, essentiellement cancéreuses.

Elle est spécifiquement contre-indiquée dans la douleur aiguë, la douleur instable, l’allergie cutanée au système d’application.

Des précautions d’emploi, également spécifiques, sont nécessaires lors d’hyperthermie (une augmentation de 3 °C conduit à une augmentation de 33 % de la concen¬tration maximale [C-max] secondaire à la vasodilatation cutanée) et lors d’une exposition à des sources de chaleur.

Des ajustements posologiques sont possibles en adaptant la taille des patchs ; il a en effet été démontré que les concentrations obtenues étaient dépendantes de la dose et de la taille. La Sophidone (hydromorphone) qui existe aux États-Unis depuis plusieurs années, vient d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans l’indication suivante : « traitement de deuxième intention des douleurs cancéreuses si résistance ou intolérance à la morphine ».

Elle se présente sous forme de gélules à libération retardée (12 h).

Il s’agit d’un agoniste des récepteurs opiacés mu avec une puissance 5 à 7,5 fois supérieure à celle de la morphine. Son indication officielle s’inscrit dans le principe de la rotation des morphiniques.

2.Agoniste partiel des récepteurs mu :

La buprénorphine (Temgésic) a une puissance antalgique 30 à 40 fois plus élevée que celle de la morphine.

Son action d’agoniste partiel explique l’existence d’un effet antalgique plafond, qui apparaîtrait en clinique à une posologie de 3 à 8 mg par voie sublinguale ; la contre-indication à l’associer à la morphine pour éviter une réduction de l’analgésie morphinique ; la recommandation d’un délai de quelques heures pour passer de la buprénorphine à la morphine.

Son caractère lipophile explique son absorption par voie sublinguale avec une biodisponibilité d’environ 55 %.

Ses effets indésirables sont de type opiacé mais difficiles à antagoniser, si nécessaire (surdosage), par la naloxone du fait de la forte affinité de la buprénorphine pour les récepteurs mu.

3.Agonistes kappa et antagonistes mu :