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Pharmacologie
Analgésiques non morphiniques
Cours de pharmacologie
 


 

Les analgésiques non morphiniques forment une classe hétérogène de médicaments symptomatiques induisant une sédation des douleurs (antalgie) sans mettre en jeu les récepteurs opioïdes.

Ils se caractérisent par leur activité quasi élective dans les douleurs par excès de nociception et leur absence d’effet toxicomanogène.

Principes d’utilisation :

A - Présentation des produits :

Le polymorphisme des antalgiques non morphiniques conduit à leur scission en trois groupes identifiés par leurs propriétés pharmacodynamiques aux posologies usuelles.

1- Antalgiques purs :

• Les fénines, dont seule subsiste la floctafénine (Idarac) depuis les retraits successifs, pour mauvaise tolérance, de l’antrafénine (Stakane) et de la glafénine (Glifanan).

• Le néfopam (Acupan), que la structure apparente à un antihistaminique H1, la diphénhydramine (Nautamine), expliquant ses effets latéraux anticholinergiques.

2- Antalgiques antipyrétiques :

• Les dérivés du para-aminophénol sont représentés par la phénacétine et son métabolite actif, le paracétamol (acetaminophen aux États-Unis).

La phénacétine, encore disponible dans deux spécialités (Hémagène Tailleur, Polypirine) en association avec d’autres principes actifs, tend à disparaître de notre pharmacopée.

On lui reproche son action méthémoglobinisante et en cas d’usage abusif, favorisé par son effet euphorisant, sa toxicité rénale.

Elle n’a cependant pas l’apanage des néphrites interstitielles chroniques dites « néphropathies aux analgésiques » de sorte qu’il faut décourager l’emploi immodéré des antalgiques non morphiniques.

Le paracétamol est, à l’inverse, l’antalgique le plus consommé dans le monde, présent en France dans une soixantaine de spécialités, dont il est parfois l’unique principe actif (Dafalgan, Doliprane…).

Il existe une préparation parentérale, le propacétamol (Pro-Dafalgan), dont 1 g libère 500 mg de paracétamol dans l’organisme.

• Les dérivés de la pyrazolone comprennent la phénazone ou antipyrine constituant de quelques rares spécialités pluricomposées (Migralgine…), et ses dérivés, la propyphénazone (contenue dans la Polypirine) et surtout le métamizole, encore appelé noramidopyrine (dénomination commune française) ou dipyrone. Seul ce dernier est d’un emploi courant, soit isolément (Novalgine), soit en association avec de la caféine (Optalidon), des antispasmodiques (Avafortan) ou d’autres analgésiques comme le paracétamol et la codéine (Salgydal).

3- Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) :

Leur chef de file est l’aspirine.

L’expression de leur activité antalgique requiert une posologie moindre que celle de leur action antiphlogistique (diminution de l’oedème).

Il s’ensuit que certains AINS sont proposés à des doses unitaires réduites comme analgésiques et (ou) antipyrétiques.

C’est le cas de salicylés (Aspégic 250, Dolobis), du fénoprofène (Nalgésic), de l’ibuprofène (Nurofen), du kétoprofène (Toprec)…

Ces spécialités partagent néanmoins les effets indésirables, les contre-indications et interactions médicamenteuses potentielles de leur famille (voir « Les anti-inflammatoires non stéroïdiens »).

Leur posologie quotidienne étant restreinte, elles permettent de limiter la fréquence des complications dose-dépendantes des AINS (hémorragies digestives et insuffisance rénale hémodynamique notamment).

B - Effet thérapeutique :

Les antalgiques non morphiniques s’adressent classiquement aux douleurs aiguës ou chroniques de faible et moyenne intensité, comme les céphalées, les dysménorrhées, les douleurs d’origine dentaire, musculaire, ostéo-articulaire ou tendino-ligamentaire.

Mais les coliques hépatiques et néphrétiques répondent également au métamizole et aux AINS.

Enfin, ces médicaments forment le premier échelon de la stratégie par paliers préconisée par l’OMS dans le traitement des douleurs chroniques cancéreuses, les opioïdes faibles (codéine, dextropropoxyphène) et forts (morphine) constituant les deuxième et troisième niveaux, respectivement.

On considère généralement le métamizole comme la molécule la plus efficace du groupe cependant que l’aspirine et le paracétamol sont équipotents, ayant, pour une même dose, une activité similaire.

D’autres équivalences analgésiques ont été proposées sur la base d’essais cliniques comparatifs.

Ainsi, 200 mg de floctafénine et 600 mg d’aspirine ne se différencient guère dans les algies postopératoires.

Ces données sont purement indicatives.

Outre que l’absence de différence significative entre deux médicaments n’est pas synonyme d’identité, la susceptibilité individuelle et la nature du processus algogène influent sur l’effet thérapeutique d’un analgésique.

C - Caractéristiques propres des principaux médicaments :

1- Floctafénine :

• Pharmacocinétique : la floctafénine est bien résorbée par le tractus digestif.

Elle est rapidement hydrolysée en acide floctafénique, principale forme circulante active. Elle est métabolisée dans le foie et excrétée par la bile (60 %) et les urines (40 %).

Sa demi-vie d’élimination plasmatique est de 2 h environ et sa durée d’action de l’ordre de 6 h.

• Les effets indésirables sont dominés par les manifestations allergiques : urticaire, oedème de Quincke, bronchospasme, accidents anaphylactiques pouvant aller jusqu’au choc.

Les exceptionnelles insuffisances rénales aiguës relèveraient du même mécanisme.

Aussi faut-il bannir les prises épisodiques itératives, facteur de sensibilisation.

• Contre-indications : une intolérance antérieure, même mineure (dysesthésies des extrémités, flush, malaise, picotement laryngé) à l’une des fénines contreindique définitivement l’emploi de la floctafénine.

Le risque de choc justifie son interdiction chez les patients atteints d’une cardiopathie ischémique, d’une insuffisance cardiaque sévère, ou traités par des b-bloquants.

Son emploi n’est pas souhaitable pendant la grossesse et il est déconseillé pendant l’allaitement.

En revanche, la floctafénine n’est pas ulcérogène et n’interfère pas avec les anticoagulants.

2- Néfopam :

• Pharmacocinétique :le néfopam s’administre par voie parentérale.

Il est excrété par les reins après catabolisme hépatique, avec une demi-vie plasmatique de 4 à 6 h. Son effet antalgique persiste pendant 3 à 5 h en moyenne.

• Les effets indésirables découlent surtout des propriétés parasympatholytiques du néfopam : sécheresse buccale, tachycardie, rétention d’urines, vertiges, irritabilité.

Ces effets, dose-dépendants, tendent à s’atténuer avec le temps alors qu’ils sont majorés par l’association à des anticholinergiques (atropiniques, antidépresseurs imipraminiques, antihistaminiques H1, neuroleptiques phénothiaziniques…), voire à des sympathomimétiques.

Le néfopam expose par ailleurs à des nausées ou des vomissements, des sueurs, de la somnolence.

Pour limiter ces incidents, il est recommandé de pratiquer l’injection intraveineuse très lentement (O 5 minutes) sur un patient en décubitus.

• Contre-indications : un terrain comitial, une dysurie urétroprostatique, un risque de glaucome par fermeture de l’angle et une insuffisance coronarienne constituent, avec l’enfant de moins de 15 ans, les principales contre-indications du néfopam.

La prudence s’impose chez l’insuffisant hépatique ou rénal. Faute de données suffisantes, on évite ce produit chez la femme enceinte ou allaitante.

3- Paracétamol :

• Pharmacocinétique : bien résorbé quelle que soit la voie d’administration, le paracétamol a une durée d’action de 4 h environ.

Aux doses thérapeutiques (O 3 g/j chez l’adulte et 60 mg/kg/j chez l’enfant), il est surtout conjugué dans le foie avant d’être éliminé par les reins.

Au-delà, une voie oxydative est davantage sollicitée : elle aboutit à la formation d’un métabolite réactif, cytotoxique, neutralisé par le glutathion.

Mais ce système de détoxication ne peut faire face à une ingestion massive de paracétamol de sorte que des doses habituellement supérieures à 10 g chez l’adulte et 150 mg/kg chez l’enfant provoquent une nécrose hépatocytaire.

La demi-vie d’élimination de l’antalgique est dose dépendante : de 2-3 h aux posologies usuelles, elle atteint 7 h dans les intoxications aiguës sévères.

Elle est par contre peu influencée par le grand âge, l’existence d’une cirrhose ou d’une insuffisance rénale.

Mais, en raison d’une potentielle accumulation des métabolites conjugués, il y a lieu d’espacer les prises d’au moins 8 h quand la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min.

• Effets indésirables et toxicité : l’intoxication aiguë expose à l’hépatite fulminante avec encéphalopathie, voire atteinte rénale.

La N-acétylcystéine (Fluimucil), qui pallie le manque de glutathion endogène, prévient cette complication si elle est administrée au cours des 8 voire des 10 premières heures.

Passé ce délai, elle en diminue la sévérité jusque vers la 36e heure, mais son efficacité s’estompe avec le temps.

Ce type d’intoxication est bien plus fréquent dans les pays anglosaxons qu’en France où la limitation des conditionnements pour adultes à 8 g et la mise à disposition de formulations effervescentes assurent une prophylaxie certaine.

Aux doses thérapeutiques, le paracétamol est parfois responsables d’accidents allergiques cutanés (érythème, urticaire) ou hématologiques (thrombopénie).

Quelques observations d’hépatites ont été rapportées chez des alcooliques chroniques mais qui souvent dépassaient la posologie de 3 g/j.

Par ailleurs, le paracétamol n’est pas ulcérogène, ni tératogène. Il n’interfère pas avec l’hémostase ni avec les anticoagulants.

Enfin, le risque d’intolérance croisée avec l’aspirine est faible.

Finalement, le paracétamol reste l’antalgique non morphinique le plus sûr.

• Contre-indications : l’emploi de paracétamol n’est interdit que dans deux circonstances : l'insuffisance hépatique et des antécédents d’hypersensibilité au produit.

Il est, à l’inverse, autorisé pendant la grossesse et l’allaitement.

Les formes effervescentes comme celles de Doliprane 500 mg ou d’Efferalgan 500 mg apportent environ 400 mg de sodium par comprimé, à prendre en compte dans la ration journalière des patients astreints à un régime hyposodé.

4- Métamizole :

• Pharmacocinétique : le métamizole sodique s’administre par voie orale, rectale ou parentérale, intramusculaire ou intraveineuse. Après prise orale, il est hydrolysé dans l’intestin en un dérivé actif (4-méthylamino-antipyrine) qui est rapidement absorbé.

Il se comporte donc comme un pro-médicament. Le métabolisme se poursuit dans le foie et l’excrétion est surtout rénale. La durée d’action du métamizole sodique est d’environ 6 heures.

• Les effets indésirables sont des accidents immuno-allergiques, dont certains mettent en jeu le pronostic vital.

C’est le cas de l’agranulocytose aiguë, exceptionnelle (1 par million de patients traités pendant 1 semaine), mais imprévisible, susceptible de survenir à n’importe quel moment et sans relation avec la dose.

On a également rapporté des réactions cutanéo-muqueuses (érythème, urticaire, oedème de Quincke ou, bien plus rarement, syndromes de Stevens Johnson et de Lyell) et bronchospastiques.

Ces dernières se voient surtout chez des sujets intolérants à l’aspirine ou sur des terrains atopiques, à l’instar des chocs anaphylactiques après administration parentérale de métamizole.

Les sulfites présents dans certaines préparations, comme les ampoules de Viscéralgine Forte, pourraient également déclencher ou aggraver des manifestations anaphylactiques.

La chute tensionnelle, voire le collapsus, liés à la voie intraveineuse sont évités par l’injection lente, en plus de 3 minutes.

Enfin, un déficit érythrocytaire en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) prédispose à l’anémie hémolytique et des exacerbations de porphyries hépatiques ont été signalées.

• Les contre-indications sont une allergie aux dérivés de la pyrazolone, une intolérance à l’aspirine et aux autres AINS, des antécédents d’agranulocytose quelle qu’en soit l’étiologie, un déficit en G6PD ou une porphyrie hépatique.

On renonce à l’associer à tout autre produit réputé myélotoxique et on récuse l’emploi des formes parentérales en cas de terrain allergique.

Cet antalgique est déconseillé pendant l’allaitement et, bien qu’a priori non tératogène, on le prescrit avec parcimonie pendant la grossesse, en limitant sa durée d’utilisation.

Règles d’utilisation :

A - Choix de l’antalgique :

Il prend en compte les caractéristiques de la douleur, du médicament et le terrain du patient.

1- Douleur :

Pratiquement inopérants dans les douleurs psychogènes et neurogènes, par désafférentation notamment, les antalgiques non morphiniques ont pour champ d’activité les douleurs par excès de nociception qui sont les plus communes.

Leur mécanisme étiopathogénique intervient dans la sélection du produit.

Ainsi le paracétamol peut suffire dans l’arthrose où son efficacité soutient la comparaison avec celle des AINS.

Ceux-ci lui sont en revanche bien supérieurs dans les arthrites aiguës microcristallines ou les rhumatismes inflammatoires chroniques.

2- Médicament :

Le rapport bénéfice/risque de chaque molécule est un critère de choix essentiel.

L’utilisation de métamizole se conçoit seulement « lorsque son activité lui confère un avantage réel face à d’autres antalgiques ».

En d’autres termes, c’est plutôt un médicament de seconde intention, au contraire du paracétamol.

Le risque de sensibilisation lié aux prises réitérées proscrit la floctafénine dans les douleurs récurrentes (céphalées, dysménorrhées…).

3- Patient :

Les antécédents du patient, les affections concomitantes et leur thérapeutique spécifique peuvent constituer autant de contre-indications à l’une ou l’autre substance.

L’efficacité d’un antalgique sur un symptôme donné varie en outre selon les sujets, qui parfois apparaissent comme de véritables « non répondeurs » à une molécule. Cette notion incite à changer de produit quand un soulagement n’est pas rapidement obtenu.

B - Modalités d’administration :

1- Voie d’administration :

La préférence va à la voie orale.

La prise du médicament pendant un repas retarde son absorption (et son action) sans généralement affecter sa biodisponibilité.

Les suppositoires, dont la résorption est plus lente, sont utiles dans les tableaux douloureux associés à des troubles digestifs.

Enfin, les formes parentérales ont leur intérêt dans les douleurs aiguës, sévères, en particulier quand la voie orale est prohibée (douleurs postopératoires, vomissements…).

2- Rythme d’administration :

Il dépend du caractère aigu ou chronique de la douleur.

Dans la première hypothèse, on privilégie l’administration « à la demande » ; c’est donc l’évolution du tableau qui dicte le rythme des prises.

Dans le second cas, il faut chercher à empêcher la résurgence de la douleur et adapter le rythme d’administration à ce but.

Par ailleurs, pour prévenir tout surdosage, on respectera, si nécessaire, un délai minimal entre 2 doses.

C - Association d’antalgiques :

L’association d’antalgiques se conçoit dans le but de réduire la posologie de principes actifs dont les effets indésirables sont dose-dépendants (AINS, opiacés) et de combattre plus efficacement la douleur, soit d’emblée dans les algies intenses, soit en deuxième intention si le résultat d’une monothérapie est jugé insuffisant.

Pour en tirer le meilleur parti, l’association doit intéresser des molécules aux modes et (ou) sites d’action distincts, tels qu’un AINS et du paracétamol, ou un analgésique non morphinique et un opioïde.

Enfin, il convient d’administrer chaque principe actif selon sa cinétique propre.

Ces règles autorisent la réunion de paracétamol et de codéine sous une même formulation galénique.

Il est en revanche des spécialités qui renferment des substances aux demi-vies et durées d’action disparates (paracétamol et dextropropoxyphène, par exemple).

D’autres spécialités antalgiques pluricomposées contiennent des produits aux vertus analgésiques douteuses (belladone) et (ou) de la caféine.

Celle-ci a l’avantage de potentialiser l’activité des antalgiques non morphiniques.

Elle aurait en revanche l’inconvénient de favoriser la surconsommation de ces médicaments.

Finalement, peu de formes commerciales réalisent des associations rationnelles d’antalgiques de sorte que la coprescription de plusieurs spécialités simples offre souvent la meilleure solution en ce domaine.

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