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Hématologie
Mécanismes de résistance aux agents cytostatiques
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

La chimiothérapie est, le plus souvent, la seule arme thérapeutique de l’hématologiste pour combattre les hémopathies malignes, en raison du caractère disséminé des leucémies, des myélomes et de la plupart des lymphomes.

Heureusement, les tumeurs hématologiques sont hautement sensibles à la chimiothérapie, ce qui permet d’obtenir des rémissions fréquentes, mais les guérisons sont rares.

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La sensibilité des tumeurs malignes à la chimiothérapie est très variable selon le type de cancer, et les mécanismes à l’origine de ces différences sont mal connus.

Les adénocarcinomes (côlon, bronches) sont peu chimiosensibles, alors que la majorité des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) de l’enfant sont actuellement guéries par la chimiothérapie.

Dans ce type de leucémie, la biologie moléculaire a permis d’estimer à 0,008 la fraction de cellules tumorales qui survivent par semaine durant le début du traitement d’induction, ce qui correspond, en partant d’une masse tumorale de 1012 cellules au diagnostic (1 kg de tumeur), à ne laisser persister que 107 cellules tumorales (10 mg) au 15e jour de traitement.

Ces cellules seront cependant responsables d’une rechute si aucun traitement n’est entrepris après la phase d’induction.

Farber et al. ont été les premiers, en 1948, à décrire l’apparition d’une résistance à la chimiothérapie dans les LAL, et c’est toujours l’obstacle majeur à la guérison de la grande majorité des leucémies actuellement.

Mécanismes de résistance aux chimiothérapies :

A - HISTORIQUE :

Il y a 35 ans, Goldie et Coldman proposaient un modèle mathématique pour expliquer l’apparition de clones malins résistants dans une tumeur, qui postulait l’apparition statistiquement probable de mutations donnant une moindre sensibilité à un ou plusieurs agents cytostatiques.

Il peut s’agir d’une moindre captation du cytostatique, d’un efflux actif de celui-ci, d’une augmentation de son catabolisme, d’une diminution de transformation d’un précurseur, d’une modification de la cible du cytostatique, d’une augmentation des capacités de réparation des dommages subis par la cellule, d’une résistance à l’apoptose chimio-induite.

Depuis ces 20 dernières années, les modèles expérimentaux et l’exploration des échantillons cliniques, surtout dans les leucémies, ont permis d’identifier plusieurs causes de résistance aux chimiothérapies.

La plus fréquemment observée est la résistance multiple aux chimiothérapies ou « MDR » pour multi-drug resistance.

B - RÉSISTANCE MULTIPLE AUX CHIMIOTHÉRAPIES :

Il s’agit d’un phénomène mis en évidence par Biedler et Riehm, en 1970, dans des lignées tumorales : ils ont observé qu’en rendant ces cellules résistantes à un cytostatique, celles-ci devenaient simultanément résistantes à d’autres cytostatiques de mode d’action et de structure totalement différents.

Cette résistance croisée, retrouvée depuis dans beaucoup de lignées tumorales d’espèce et d’origine tissulaire différentes, s’observe vis-àvis des anthracyclines, des alcaloïdes de la pervenche, des taxanes, des épipodophyllotoxines.

Le seul lien entre ces différents cytostatiques est leur origine naturelle : ils peuvent être considérés comme des xénobiotiques.

Le phénotype MDR se caractérise par un efflux actif (adénosine triphosphate [ATP]-dépendant) des cytostatiques, qui peut être aboli par des substances variées, appelées « modulateurs ».

Plusieurs molécules de la même famille des transporteurs à cassettes ATP (« ABC » pour ATP-binding cassette), la P-glycoprotéine (permeability glycoprotein), codée par le gène MDR1, les MRP (multidrug resistance associated protein) et la BCRP (breast cancer resistance protein), sont à l’origine de cet efflux.

Plus récemment, d’autres mécanismes de résistance à différents cytostatiques non apparentés ont été décrits : l’augmentation des capacités de réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) lésé par les cytostatiques, et la diminution de l’apoptose induite par l’exposition de la cellule à la plupart des cytostatiques et aux radiations ionisantes.

Jusqu’ici, peu de données clinicobiologiques sont disponibles concernant ces autres mécanismes, et ce chapitre sera surtout consacré aux protéines ABC.

Protéines transporteuses « ABC » :

Ces protéines transmembranaires sont spécialisées dans le transport cellulaire énergie-dépendant.

Les gènes codant ces protéines sont hautement conservés entre les espèces, de la bactérie à l’homme.

Le rôle de ces protéines semble essentiellement la protection des cellules et des organismes contre les xénobiotiques, substances d’origine naturelle potentiellement toxiques. Plusieurs familles de cytostatiques hydrophobes, extraits de plantes ou de microorganismes, sont typiquement des xénobiotiques.

La structure minimale d’une protéine ABC est composée d’un site de liaison de l’ATP (ATP-binding cassette) de 200 à 250 acides aminés, et de six domaines hydrophobes transmembranaires (comme la BCRP).

La structure habituellement rencontrée est un redoublement de cette structure minimale (deux sites ATP et 12 sites transmembranaires : comme la P-gp), et quelques membres de cette famille possèdent, en plus, cinq domaines transmembranaires et une terminaison azotée externe (comme MRP1).

Une nouvelle classification de cette famille, avec huit sous-groupes, est adoptée depuis quelques années, et s’enrichit constamment de nouveaux membres (consulter le site www.humanabc.org).

Les membres responsables d’efflux de cytostatiques appartiennent à plusieurs classes : la P-gp à la classe ABCB (ABCB1), les MRP à ABCC (ABCC1-6), et BCRP à ABCG (ABCG2).

Leur responsabilité dans l’efflux actif de cytostatiques est démontrée par l’acquisition du phénotype MDR lorsque des cellules sont transfectées par l’ADN complémentaire cyclique de ces gènes.

Ces protéines confèrent toutes une résistance aux anthracyclines, mais ont des spectres légèrement différents en ce qui concerne les autres cytostatiques.

Le mécanisme exact de la liaison du cytostatique à la protéine et son mode d’efflux ne sont pas connus.

Grâce à la mutagenèse dirigée, on sait que, pour la P-gp, les domaines transmembranaires 5, 6, 11 et 12 sont cruciaux pour ce transport.

La présence d’un seul polymorphisme allélique sur la P-gp (C3435T) ou sur BCRP (T/G482A) est capable de modifier significativement l’efflux des cytostatiques.

Les protéines ABC sont exprimées dans les tissus exposés aux xénobiotiques, comme le tube digestif et la muqueuse bronchopulmonaire, et dans les organes chargés de débarrasser l’organisme de ces substances, comme le foie et les reins.

La présence de P-gp à la surface des cellules endothéliales vasculaires cérébrales mérite attention : son inactivation chez la souris est responsable d’une toxicité neurologique importante des vinca-alcaloïdes, montrant son rôle dans la barrière hémoméningée.

A - P-GLYCOPROTÉINE :

La première et probablement la plus importante protéine ABC décrite dans le modèle de résistance multiple (MDR) par Juliano et Ling en 1976 est la P-gp, codée par le gène ABCB1 (MDR1).

Elle est exprimée dans l’intestin, le foie et les tubules rénaux, les capillaires de la barrière hémoméningée et testiculaire, et les cellules hématopoïétiques les plus immatures (cellules souches).

Après plusieurs années de résultats contradictoires concernant le taux d’expression et la valeur pronostique de cette P-gp dans les tumeurs, plusieurs ateliers ont proposé un consensus technique, conduisant à des résultats beaucoup plus homogènes.

Pour les leucémies et les myélomes, il est recommandé d’utiliser la cytométrie de flux, permettant de faire une fenêtre sur les cellules leucémiques, et d’utiliser au moins deux techniques : un anticorps reconnaissant un épitope externe et une sonde explorant la fonctionnalité de la P-gp, et d’exprimer les résultats en ratio anticorps/contrôle pour la protéine, et efflux + modulateur/efflux pour la fonction.

Pour les lymphomes et les tumeurs solides, la fonction de la P-gp est impossible à évaluer, et seule l’expression par immunohistochimie est possible, en sachant qu’aucune technique vraiment reproductible n’est reconnue.

B - P-GP DANS LES LEUCÉMIES AIGUËS MYÉLOBLASTIQUES (LAM) :

De nombreuses études ont rapporté une fréquence élevée de l’expression de P-gp dans les LAM de l’adulte.

D’un tiers à la moitié des LAM expriment la P-gp dans les publications des groupes multicentriques portant sur un nombre important de LAM au diagnostic, quelle que soit la technique utilisée, et la proportion de cas « positifs » croît avec l’âge des patients.

Ce phénotype est associé à d’autres critères de mauvais pronostic comme des anomalies cytogénétiques (caryotype complexe, délétion du chromosome 7), mais la fonction de la P-gp garde, en analyse multivariée, une valeur pronostique péjorative indépendante du caryotype.

En dehors de la leucémie promyélocytaire, constamment négative, tous les autres types cytologiques peuvent exprimer la P-gp, et les tests fonctionnels sont généralement corrélés avec l’expression, sauf dans les monoblastes, qui expriment une protéine le plus souvent non fonctionnelle.

La meilleure valeur pronostique est observée quand la fonction est corrélée à la résistance à une chimiothérapie intensive ne comportant pas de cytarabine à forte dose. Peu d’études intéressent la LAM de l’enfant.

L’incidence globale des cas P-gp (+) est inférieure à celle observée chez l’adulte (13 %- 30 %), et aucune des études n’a montré de corrélation avec le pronostic.

C - P-GP DANS LA LEUCÉMIE AIGUË LYMPHOBLASTIQUE :

La composante pronostique majeure de survie à long terme dans la LAL est la sensibilité aux glucocorticoïdes, in vitro comme in vivo.

Les mécanismes cellulaires de la résistance aux corticoïdes dans les lymphoblastes ne sont pas connus avec certitude, mais la résistance à l’apoptose cortico-induite pourrait jouer un rôle important.

La présence d’une P-gp fonctionnelle est rare dans la LAL de l’enfant au diagnostic (< 10 %), même en rechute, sauf en cas de résistance claire aux cytostatiques, ce qui peut se voir en fin d’évolution de la maladie.

Le phénotype MDR n’est pas prédictif de l’échec à l’induction, ni de la survie sans rechute, quelle que soit la technique employée.

Dans la LAL de l’adulte, la fréquence des cas « positifs » peut être estimée à 15 – 20 %, et aucune étude ne démontre une corrélation entre fonction et échec du traitement.

La P-gp est retrouvée surtout dans des sous-groupes, comme celui exprimant le phénotype CD7+ CD4- CD8-, proche de la cellule souche, de mauvais pronostic.

Les leucémies-lymphomes T liés à human T-cell lymphoma virus (HTLV)1 (ATL) sont fréquemment positifs pour la P-gp dès le diagnostic, et tous le sont lors de la rechute.

Dans cette entité très particulière, l’induction de P-gp pourrait être due à la protéine « tax » de HTLV1, capable de se lier au promoteur de MDR1.

D - P-GP DANS LES LEUCÉMIES CHRONIQUES :

Plusieurs auteurs ont décrit une faible expression de P-gp dans les cellules leucémiques de la majorité des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), que ce soit avant ou après chimiothérapie.

La P-gp est aussi détectée dans les lymphocytes B et T normaux.

Son rôle dans l’évolution de la maladie et dans la résistance aux chimiothérapies n’a pas été démontré.

Pendant la phase chronique de la leucémie myéloïde chronique (LMC), l’expression de la P-gp sur les cellules myéloïdes ne diffère pas de ce qui se voit dans les cellules normales (faible expression d’une P-gp non fonctionnelle, sauf dans les cellules CD34+ ).

Durant l’acutisation, les blastes peuvent exprimer la P-gp, avec le même facteur pronostique que dans les autres LAM.

In vitro, la protéine a été rendue responsable de résistances à l’imatinib mésylate (Glivect).

E - P-GP DANS LE MYÉLOME MULTIPLE :

La présence d’une protéine fonctionnelle dans les plasmocytes du myélome au diagnostic est rare, mais augmente au fur et à mesure des traitements reçus, plus nettement après anthracyclines et vincaalcaloïdes qu’après les alkylants.

La technique de référence est la cytométrie de flux, qui permet de trier la population plasmocytaire avant de mesurer l’expression et la fonction de la protéine.

F - P-GP DANS LES LYMPHOMES NON HODGKINIENS :

La difficulté d’appréciation de l’expression des protéines ABC dans les lymphomes, expliquant les résultats discordants publiés, est la même que celle rencontrée dans les tumeurs solides : l’immunohistochimie est peu reproductible, et les techniques de reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) posent le double problème de l’hétérogénéité du ganglion et le risque de mesurer un acide ribonucléique messager (ARNm) ne donnant pas une protéine fonctionnelle.

Il n’y a pas de consensus sur l’importance de la P-gp dans le pronostic des lymphomes, et actuellement tous les essais de modulation dans cette indication ont été arrêtés.

G - PROTÉINES MRP (« MULTIDRUG RESISTANCE-ASSOCIATED PROTEIN », OU ABCC) :

Les treize membres de la famille MRP ou ABCC, dont quatre codent des protéines inactives, ont une faible homologie avec la P-gp (15 %), et ne sont capables d’effluer les cytostatiques qu’en présence de glutathion.

Les protéines MRP (mais pas la P-gp) sont aussi des transporteurs d’anions organiques, comme le méthotrexate, ou de cytostatiques neutres liés au glutathion, comme le cisplatine (pour MRP2) et l’arsenic (pour MRP1).

Les anthracyclines, les vinca-alcaloïdes, qui sont tous deux des bases organiques faibles, sont cotransportés par MRP en présence de glutathion libre.

MRP1 et 2 sont particulièrement impliquées dans le transport des cytostatiques dans les cellules tumorales humaines.

Dans les leucémies, des anticorps monoclonaux des protéines MRP peuvent être utilisés pour mesurer l’expression protéique, et un test fonctionnel utilisant la calcéine AM comme sonde et des modulateurs comme le MK571 ou le probénécide permet de mesurer l’efflux de MRP1 et 3.

Des résultats discordants ont été publiés concernant l’incidence de MRP1 dans les LAM, probablement en raison d’une expression faible, mais fonctionnelle, de cette protéine : une expression « basale » est retrouvée dans pratiquement tous les échantillons, et seul un tiers des patients présente une augmentation significative.

Individuellement, la valeur pronostique de MRP1 n’est pas validée, alors que la coexpression d’une P-gp et d’une MRP1/3 fonctionnelles est corrélée à une diminution de la chimiosensibilité dans les échantillons de LAM, et aggrave le pronostic. Le rôle des autres protéines MRP est actuellement en cours d’exploration.

Peu d’études explorent le rôle de MRP1 dans les hémopathies lymphoïdes.

Un taux basal est là aussi retrouvé, avec une augmentation parfois très nette après exposition aux cytostatiques.

H - BCRP (« BREAST CANCER RESISTANCE PROTEIN ») OU ABCG2 :

Il s’agit d’une petite protéine, décrite simultanément par trois groupes.

Isolée comme une protéine ABC spécifique du placenta (ABC « P »), elle a aussi été retrouvée dans une lignée de tumeur mammaire (MCF7) multirésistante n’exprimant ni P-gp ni MRP1 (BCRP), et dans une lignée de cancer du côlon résistante à la mitoxantrone (MXR1).

Cette protéine, fonctionnelle à l’état de dimère, efflue préférentiellement la mitoxantrone, mais aussi les autres anthracyclines, le bisanthrène et le topotécan.

Elle est exprimée par les cellules souches « totipotentes » qui effluent le composé Hoescht 33342, dont c’est un substrat.

ABCG2, à la différence de P-gp et MRP, est exprimée seulement dans une fraction minime, mais peut-être importante (cellule « souche » leucémique ?) de la population tumorale.

Très peu d’études explorent la fonction d’ABCG2, car les tests fonctionnels, utilisant la mitoxantrone comme sonde et la fumitrémorgine C comme inhibiteur, sont d’introduction récente.

Le rôle réel de l’expression de BCRP dans la résistance d’une sous-population de cellules exprimant fortement cette protéine est en cours d’exploration.

Protéine LRP (« lung resistance protein ») :

La protéine LRP a été identifiée dans une lignée de cancer du poumon résistant.

Son spectre de résistance est plus large que celui des protéines ABC, et s’étend en particulier aux alkylants et aux sels de platine.

Il ne s’agit pas d’une protéine de la famille ABC.

Elle est l’homologue de la major vault protein du rat, composant majoritaire d’une organelle « de voûte » intracytoplasmique, dont le rôle dans le trafic cellulaire est probable.

Le rôle de cette LRP n’a pas été démontré in vitro (transfections sans effet sur la résistance), et les données cliniques sont discordantes dans la LAM (deux études où LRP est prédictif de la réponse, deux où elle ne l’est pas).

Dans la LAL de l’enfant, une étude associe la présence de LRP (mais non de P-gp) à la résistance in vitro à la daunorubicine.

Résistance à l’apoptose chimio-induite :

Les lésions induites par les agents cytostatiques, si elles sont irréparables, ont pour conséquence l’enclenchement d’une mort cellulaire programmée ou apoptose.

Les facteurs pouvant diminuer cette apoptose chimio-induite vont augmenter la survie cellulaire des cellules tumorales, et donc la résistance à tous les agents cytostatiques.

A - RÔLE DE P53 :

La p53 est activée en réponse aux lésions de l’ADN, et arrête la cellule en phase G1 (via p21), permettant soit la réparation de l’ADN lésé, soit l’induction de l’apoptose si les lésions sont irréparables, jouant ainsi son rôle de gardien de l’intégrité du génome.

En cas de p53 non fonctionnelle (le plus souvent par mutation ou délétion), le seuil de lésion de l’ADN conduisant à l’apoptose augmente, responsable de survie cellulaire et d’aggravation des lésions géniques transmises aux cellules tumorales filles.

Dans les tumeurs hématologiques, la p53 est le plus souvent fonctionnelle au diagnostic, mais des mutations ont été décrites au cours de l’évolution tumorale, surtout dans les pathologies lymphoïdes (LLC, avec délétion du chromosome 17).

B - RÔLE DES INHIBITEURS DU CYCLE CELLULAIRE :

Des altérations géniques des inhibiteurs de cycle de la famille INK4 (p15 et p16), qui contrôlent la progression des cellules de la phase G1 à la phase S, sont fréquemment retrouvées dans les LAL (30 %), plus particulièrement dans les types agressifs (LAL T prolifératives, au cours des rechutes).

Un taux élevé de p27, inhibiteur universel des cyclines, dans les lymphocytes tumoraux de LLC est corrélé à une résistance relative à la fludarabine in vitro et une évolutivité plus rapide de la maladie.

C - PROTÉINES DE LA FAMILLE BCL-2 :

En empêchant l’ouverture des pores mitochondriaux, bcl-2 et bcl-xL jouent un rôle antiapoptotique important dans la cellule, qui est bien démontré in vitro.

Les LAM de l’adulte exprimant fortement bcl- 2 et les LAL en rechute de l’enfant s’accompagnent d’une baisse significative du ratio bax/bcl-2 (bax ayant un effet proapoptotique).

Résistance à la cytarabine (Ara-C) :

Traitement majeur des leucémies aiguës, l’étude de son mode d’action et des mécanismes de résistance permet de montrer d’autres aspects de défense cellulaire aux cytostatiques.

Les analogues des nucléotides sont pris en charge par des transporteurs transmembranaires, puis doivent être phosphorylés pour être actifs (incorporation dans l’ADN, inhibition des ADN polymérases), et ne doivent pas être désaminés.

L’analogue entre en compétition, pour sa phosphorylation et son incorporation dans l’ADN, avec le nucléotide naturel, la cytidine.

Une baisse des récepteurs, un défaut en cytidine kinase, une augmentation de la désaminase, un taux accru de désoxycytidine triphosphate (dCTP) participent donc à une moindre efficacité de l’Ara-C.

Une 5’-nucléotidase très fonctionnelle, capable de déphosphoryler l’Ara- CMP, diminue l’accumulation d’Ara-CTP dans les blastes et est un facteur pronostique indépendant dans les LAM de l’adulte.

Réversion du phénotype MDR :

A - RÉVERSION DE L’EFFLUX DES CYTOSTATIQUES DÛ AUX POMPES ABC :

1- Chimiothérapies « alternes » :

L’utilisation de cytostatiques non efflués par les protéines ABC représente une première possibilité.

Le succès des traitements par la cytarabine à fortes doses dans les LAM en échec pourrait être expliqué par l’absence d’efflux de cet analogue des bases pyrimidiques par la P-gp.

Les conditionnements pour greffe de cellules souches hématopoïétiques, comprenant des alkylants à fortes doses et une irradiation corporelle totale, sont également un moyen efficace d’éradiquer les cellules tumorales MDR (+).

2- Inhibition de la P-gp :

Depuis l’observation d’un effondrement de la résistance de lignées P-gp (+ ) en présence de vérapamil, les laboratoires ont ciblé les produits capables de « moduler » l’efflux de la P-gp dans les lignées de phénotype MDR.

La perspective de contrôler la chimiorésistance en coadministrant ces produits avec les cytostatiques chez des patients porteurs de tumeurs multirésistantes a conduit à de nombreux essais de phases I et II.

Les modulateurs utilisés ont d’abord été ceux déjà commercialisés pour d’autres usages, comme le vérapamil, la niguldipine, l’amiodarone, la ciclosporine, la quinine.

La plupart de ces médicaments agissent par compétition avec les cytostatiques auprès de la P-gp, sans modifier son expression.

B - ESSAIS CLINIQUES DE MODULATION DE LA P-GP :

De nombreux essais de phase I et de phase II, en hématologie comme dans les tumeurs solides, ont permis de sélectionner la quinine et la ciclosporine comme étant capables d’atteindre des concentrations sériques inhibitrices de la P-gp, sans toxicité majeure ou irréversible.

Des essais randomisés de phase III ont alors été conduits, surtout dans la LAM de l’adulte, en raison du pronostic très péjoratif de l’expression de la P-gp dans cette pathologie.

Parallèlement, les laboratoires pharmaceutiques ont développé des produits spécifiquement ciblés pour leur pouvoir de modulation du phénotype MDR.

Le premier en essai de phase III a été le PSC833, de Novartis : il s’agit d’un dérivé de la ciclosporine D, 10 fois plus reversant que la ciclosporine A, mais ni néphrotoxique ni immunomodulateur.

En revanche, comme la ciclosporine A, il entraîne un syndrome rétentionnel transitoire et une diminution très importante de la clairance des cytostatiques coadministrés dépendant de la P-gp, comme les anthracyclines, les vincaalcaloïdes, l’étoposide (VP16) ou les taxanes.

Cette interaction est moins prononcée pour la quinine, peut-être en raison de son absence d’interaction avec les cytochromes P450.

Alors que les essais de phase III utilisant la ciclosporine A ou la quinine ont simplement comparé un traitement ajoutant des doses « réversantes » de modulateur à un schéma optimal classique de traitement de LAM (anthracycline + cytarabine + /- VP16), les essais avec le PSC833 ont comporté une baisse importante (de 30 % à 66 %) des doses d’anthracycline et de VP16 lors de la coadministration avec le modulateur, afin d’obtenir des concentrations sériques équivalentes de cytostatique dans les deux groupes.

En dehors de l’essai du South Western Oncology Group utilisant la ciclosporine avec la daunorubicine et la cytarabine à fortes doses dans des LAM de mauvais pronostic, où la survie sans rechute est significativement meilleure chez les patients recevant le modulateur, les autres études utilisant la quinine ou le PSC833 n’ont pas montré, dans la population globale, d’avantage à utiliser un modulateur.

Deux essais avec le PSC833 ont même été arrêtés prématurément chez des sujets âgés traités pour LAM, en raison d’une trop grande mortalité chez ceux recevant le PSC833.

Une étude plus attentive de ces essais de phase III montre un avantage significatif en termes d’obtention de rémission en faveur de l’ajout du modulateur chez les patients ayant des blastes avec une activité P-gp, alors que cet avantage n’est pas retrouvé chez les autres.

Il est donc important de réserver les modulateurs de la P-gp aux LAM avec P-gp fonctionnelle.

Les autres modulateurs de la P-gp en développement sont moins avancés, et sont soit en phase II, soit en début de phase III.

Le LY335979 est un dérivé quinoliné, le XR9576 un dérivé d’acide anthranilique, tous deux efficaces par voie orale.

C - RÉVERSION DES AUTRES POMPES ABC :

L’échec relatif des inhibiteurs de la P-gp dans les LAM et le rôle pronostique d’autres pompes ABC ont amené les laboratoires à développer des inhibiteurs de plusieurs pompes ABC : le GG120918, un dérivé d’acridone carboxamide, inhibe à la fois la P-gp et la BCRP, et le VX710, un dérivé de pipecolinate, est un modulateur de P-gp, de MRP et de BCRP.

Ce dernier produit est actuellement en phase II-III.

Restauration de l’apoptose chimio-induite :

A - INHIBITION DE BCL-2 :

L’inhibition de bcl-2 par un antisens augmente de façon très nette l’apoptose chimio-induite in vitro.

Le G3139, un oligonucléotide de 18 bases complémentaire des premiers codons de bcl-2, est actuellement en phase III dans les LAM, en combinaison avec une chimiothérapie classique.

Les essais de phase II ont montré une inhibition complète de bcl-2 dans les blastes, sans toxicité majeure.

B - INHIBITION DE LA FARNÉSYLATION DE RAS :

Les protéines de la famille Ras sont activées en aval des phosphorylations de tyrosine kinases (signaux de prolifération envoyés par des récepteurs activés ou mutés), et vont à leur tour activer une cascade de phosphorylation passant par Raf, MEK-1 et ERK. Pour être actif, Ras doit être farnésylé.

Plusieurs inhibiteurs de la farnésylation ont été développés par les firmes pharmaceutiques, pour bloquer les cascades de phosphorylation qui sont, le plus souvent, des signaux de prolifération cellulaire.

Des études de phases I et II ont été conduites dans des LAM résistantes ou en rechute avec le Zarnestra (R115777), et d’autres produits sont en développement (SCH66336, RPR130401). Une inhibition de la phosphorylation d’ERK est observée in vivo dans les blastes, et quelques réponses cliniques ont été observées.

Identification de nouveaux mécanismes de résistance :

Nous avons vu qu’un seul mécanisme ne suffit pas à expliquer les résistances aux cytostatiques observées.

Il s’agit de phénomènes complexes, probablement induits par le stress d’une exposition sublétale de la cellule aux cytotoxiques.

Ceci plaide pour une chimiothérapie très agressive d’emblée, pour limiter cette induction de résistance.

Pour déterminer les gènes exprimés ou réprimés responsables de la résistance aux cytostatiques, la technique des puces à ARN et la protéomique sont particulièrement intéressantes.

En se servant de lignées au profil bien défini, ne différant que par l’acquisition d’une résistance à tel ou tel cytostatique, il devient possible de sélectionner une petite quantité de gènes dont l’expression change (une centaine sur 20 000 testés) : il s’agit de gènes impliqués dans le cycle cellulaire, les signaux de transduction et de transcription.

La réalisation de « puces » dédiées devrait permettre de reconnaître une « signature » de profil de résistance avant le traitement, conduisant, si possible, à un traitement adapté.

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