Lésions élémentaires de la cellule Cours d'Anatomie
Pathologique
Généralités
:
Les cellules sont des structures très complexes pourvues de mécanismes régulateurs homéostasiques.
Ceux-ci assurent la stabilité pour établir un équilibre entre
constructions anaboliques et destructions cataboliques.
La rupture de cet équilibre sous l'influence de facteurs pathogènes entraîne une altération
de la fonction et, à un degré de plus, de la structure.
L'altération de la fonction
est une altération fonctionnelle tandis que l'altération de structure observable avec
les techniques morphologiques est une lésion au sens des anatomo-pathologistes.
La limite entre "le fonctionnel et l'organique" est floue.
Les techniques utilisées par
les histopathologistes et les cytopathologistes que sont les anatomo-cyto-pathologistes
sont de plus en plus performantes.
En effet, elles permettent d'une part de mettre
en évidence les lésions de manière de plus en plus sensible, en particulier avec les
techniques de microscopie électronique (à transmission, à balayage, ou fracture,
etc...) et d'autre part, avec des techniques morphofonctionnelles (histochimie, histoenzymologie,
immunohistochimie, hybridation in situ, TUNEL, etc... à associer à la
microscopie photonique ou à la microscopie électronique.
Plus ces techniques sont
"performantes" et sont utilisées par les anatomo-cyto-pathologistes, plus fréquentes
sont les modifications qu'ils peuvent observer.
Se posent de façon de plus en plus
aiguë les problèmes de limites d'avec les artefacts, de limites entre le normal et le
pathologique.
En pratique, le problème des limites entre le normal et le pathologique est, pour
schématiser, celui de "l'arbre qui masque la forêt".
Les techniques se multiplient, demandent des moyens croissants et impliquent souvent
une division du travail sur le plan technique, sur le plan scientifique et sur le
plan de la pratique médicale.
Enfin, rappelons ici que la cytopathologie doit être intégrée dans l'anatomie pathologie,
qui doit être elle-même intégrée dans les données cliniques et biologiques. Un
examen anatomo-cytopathologique est l'examen d'un malade et non une simple
"analyse".
Les lésions élémentaires de la cellule sont souvent les plus nettes quand la cellule
est en train de mourir ou est déjà morte du fait d'une altération globale, un peu aveugle,
qu'on appelle la nécrose (étymologiquement, mort cellulaire).
On peut observer
des lésions élémentaires en dehors de la mort cellulaire, au cours de phénomènes
d'adaptation qui sont incontournables, constants au cours de la vie de la cellule et
que l'on peut appeler signes de souffrance globaux ou localisés de la cellule.
Enfin, à côté de la nécrose, la mort cellulaire peut prendre une autre forme, c'est
celle de la mort cellulaire programmée appelée encore apoptose, actuellement très
étudiée.
Signes de souffrance
:
On l'a vu, il s'agit de lésions pré-léthales ou de lésions adaptatives, diffuses ou localisées.
A - Lésions des organites
:
Ce sont surtout les organites spécialisés qui souffriront en premier.
Mais ce sont
aussi les organites que l'on rencontre dans toutes les cellules : mitochondries, réticulum
endoplasmique, lysosomes, cytosquelette, etc...
1- Mitochondries
:
Ces organites sont classiquement les plus fragiles et les premiers touchés.
A l'échelon
de la microscopie photonique, l'augmentation du nombre de mitochondries est
associé à un aspect particulier, acidophilie du cytoplasme.
Cette asymétrie peut correspondre
à des états fonctionnels bien connus d'un type de cellules précis.
En microscopie photonique, on peut également observer des aspects de vacuolisation
ou d'inclusion dont le point de départ est mitochondrial, comme par exemple le
corps de Mallory de la cirrhose hépatique.
En microscopie électronique, on vérifie que les lésions mitochondriales sont
très précoces.
Au cours de nombreuses agressions, on distingue le gonflement de
faible amplitude du gonflement de grande amplitude.
Le gonflement de faible amplitude
est réversible.
Le compartiment externe de la mitochondrie augmente de
volume tandis que le compartiment interne se ratatine et prend un aspect densifié,
condensé.
On admet qu'il y a passage d'eau du compartiment interne vers le compartiment
externe.
Le gonflement de grande amplitude est irréversible ; il comporte
une augmentation globale du volume avec déplissement des crêtes, disparition de la
matrice et rupture de membrane.
Bien que les enzymes oxydatives puissent être
encore actives, la phosphorylation oxydative est abolie.
Bien d'autres modifications mitochondriales sont décrites, comme par exemple des
inclusions de calcium : on observe, le long des membranes ou dans la matrice, une
accumulation de précipités insolubles riches en calcium.
Il peut s'agir d'une phase
débutante de la nécrose cellulaire. Les mitochondries peuvent contenir des inclusions
"cristallines" par anomalie de la synthèse protéique.
Les mitochondries peuvent être géantes (étiologies essentiellement métaboliques
type éthylisme ou avitaminose B).
Si l'agent causal disparaît, ces mitochondries
géantes ont tendance à entrer en division.
Les mitochondries peuvent être augmentées
en nombre.
2- Reticulum endoplasmique
:
Le réticulum endoplasmique associé aux ribosomes (réticulum granuleux) est un
milieu actif de synthèse et comportera donc des remaniements lésionnels au cours
de nombreuses altérations métaboliques.
On observe une "prolifération" du réticulum
endoplasmique au cours, par exemple, de réaction immunologique, en particulier
dans le passage de l'état lymphocyte à l'état plasmocyte.
On peut dans certains
plasmocytes pathologiques observer les accumulations d'anticorps comme par
exemple les corps de Russel au cours du myélome.
Le réticulum granuleux peut être dégranulé comme, par exemple, au cours de l'intoxication par le tétrachlorure de
carbone.
La diminution du nombre de ribosomes, d'une façon générale, s'accompagne
d'une acidophilie cytoplasmique ; dans certains neurones, les ribosomes sont
normalement souvent groupés en amas dits "corps de Nissl" qui peuvent disparaître
lors de la "chromatolyse".
3- Lysosomes
:
Le schéma rappelle le rôle des lysosomes primaires.
Dans l'hétérophagie,
ces lysosomes primaires se fusionnent avec la vacuole de phagocytose pour donner
un phagolysosome.
En cas d'autophagie, une vacuole naît du réticulum endoplasmique,
englobe la zone à détruire et cette vacuole va se fusionner avec un lysosome
primaire.
Au bout du compte, la dégradation pourra être totale et tout disparaît.
Dans
d'autres circonstances, il peut exister des corps résiduels non digestibles, comme
par exemple la lipofuscine ou pigment de vieillesse.
Dans les mécanismes d'hétérophagie et d'autophagie, les déformations et déplacements
de structures membranaires sont rendus possibles par l'intervention des
microtubules. Par ailleurs, l'activité lysosomiale consomme de l'énergie.
En cas
d'épuisement des réserves énergétiques, il y a diminution des capacités de digestion
comme par exemple au cours de la défaillance circulatoire où on observe un encombrement lysosomial dans le coeur, le rein, le foie.
L'accroissement de l'hétérophagie, comme par exemple, au cours des réactions à des corps étrangers provoque souvent
un épuisement des réserves énergétiques nécessaires et le système macrophagique
perd alors sa capacité naturelle de défense à l'égard des bactéries et
toxines.
L'encombrement macrophagique peut se voir dans les hémolyses avec surcharge
pigmentaire par exemple.
On peut observer une fragilisation de la membrane lysosomiale quand le pH cellulaire
chute avec déclenchement d'une véritable autodigestion.
On peut observer des
défauts de l'hétérophagie, la régurgitation en est un exemple : on observe un défaut
de cloisonnement de la vacuole et la fusion du lysosome primaire avec la vacuole de
surface néoformée s'effectue avant même que son cloisonnement ne soit amputé, il
s'en suit un déversement des hydrolases dans l'espace extracellulaire.
Dans l'endocytose
inversée, on observe un phénomène similaire où le déversement extérieur
des hydrolases résulte d'un défaut d'orientation des lysosomes primaires qui se
fusionnent préférentiellement avec la membrane de la cellule plutôt qu'avec celle du
phagosome.
On admet que ce sont les microtubules qui sont responsables de ce
défaut d'orientation.
Dans les maladies de surcharge lysosomiale, l'absence d'une enzyme d'une chaîne
métabolique, qui se déroule normalement, aboutit à l'accumulation dans les vésicules
lysosomiales du composé situé en amont de la réaction normalement catalysée
par l'enzyme déficiente.
D'où une distension du lysosome avec des aspects d'inclusion
dans une cellule globalement hypertrophiée.
Exemple : lipidoses, glycogénose...
par déficit en maltase-acide.
4- Cytosquelette
:
Les structures microtubulaires : ce sont des structures qui restent fragiles.
Ce sont
des structures faites d'éléments protéiques caténaires accrochés les uns aux autres
comme le sont les éléments métalliques d'un échafaudage.
L'organisation en structure
cylindrique est, en effet, facilement réversible.
Dans les neurones, ces systèmes microtubulaires sont appelés neurotubules.
Ils interviennent dans le maintien de
l'organisation spatiale du neurone mais aussi dans les déplacements neuritiques du
type flux endaxonal. Il est assez vraisemblable que, parmi les premières modifications
survenant dans le vieillissement neuronal et la maladie d'Alzheimer, il y aura
implication d'une altération des microtubules.
Les microtubules sont impliqués dans la physiopathologie de très nombreux phénomènes,
par exemple l'action de la colchicine au cours de la crise de goutte, l'altération
de la fonction des granulocytes dans la maladie de Chediak-Higashi, le
syndrome des cils dans le cas du syndrome de Kartagener (infertilité masculine par
altération des spermatozoïdes) et infection récidivante, notamment sinusale et bronchique
par altération des cils du revêtement respiratoire.
Les microfilaments sont eux aussi impliqués dans la physiopathologie des phénomènes
cytopathologiques comme, par exemple, l'altération du mouvement contractile
des microvillosités des capillicules biliaires au cours de certains tableaux de cholestase
(comme au cours du traitement par la chlorpromazine).
B - Membranes cytoplasmique
:
Ce film lipidique pavé de protéines et moquetté de polysaccharides intervient sur :
• La cohésion intercellulaire par des structures spécialisées comme les desmosomes
qui peuvent être altérés (acantholyse du pemphigus)
• L'adhérence avec la membrane basale qui peut être diminuée avec décollement à la
jonction dermoépidermique et apparition de vésicules comme au cours des brûlures
primaires ou de la maladie de Durhing-Brocq.
• Des échanges transmembranaires, en particulier ioniques
• La liaison spécifique hormone-anticorps au niveau de sites récepteurs
• Le contrôle de la multiplication et de la maturation cellulaire.
Enfin, la membrane cytoplasmique est une barrière vulnérable soit par fluidification
(éthanol, anesthésie), soit carrément par lyse (lymphocyte T, NK, complément activé, radicaux libres, enzymes et toxines bactériennes).
C - Noyau
:
Les modifications élémentaires du noyau sont très fréquentes, tout particulièrement
en pathologie tumorale mais aussi en pathologie non tumorale.
Anomalie de la taille : elle peut être augmentée de façon irrégulière, comme dans la
pathologie tumorale.
Elle peut être augmentée de façon harmonieuse au cours de
l'hypertrophie.
La diminution de taille est moins fréquente.
Le nombre peut être anormal.
La binucléation traduit une souffrance comme au
niveau de l'hépatocyte dans l'hépatite virale.
La multinucléation se voit en particulier
dans certaines cellules d'origine macrophagique ou au niveau des cellules tumorales.
Le noyau peut être le siège d'inclusions protéiques de nature et de cause assez
variées.
D - Cytoplasme
:
La modification la plus fréquente est une augmentation de volume. Les modifications
cytoplasmiques sont, dans une certaine mesure, la somme d'altérations fines de
divers organites déjà vus.
Le cytoplasme est souvent lésé par une hyperhydratation complétée par l'augmentation
du mouvement brownien, des particules cytoplasmiques en microcinématographie
aux contrastes de phase.
On décrit classiquement trois types d'altérations intitulées : tuméfaction trouble,
dégénération granuleuse et dégénérescence vacuolaire. Plus que ces trois
dénominations, il importe de retenir que les altérations lésionnelles sont de degré
variable.
Premier stade : on observe un gonflement, une perte de visibilité des structures
qui sont réversibles.
A un degré de plus, on observe une accentuation de ces
lésions avec vacuolisation qui devient plus ou moins irréversible.
A un degré de plus
encore, les vacuoles deviennent volumineuses, les membranes sont rompues, les
différents organelles sont très altérés et la cellule évolue de manière irréversible vers
la mort.
Nécrose
:
A - Généralités
:
A la mort cellulaire peut survenir de façon assez aveugle, globale, par altérations
plus ou moins rapides de ces différents constituants.
C'est la mort cellulaire dite
nécrose.
Elle est à distinguer de la mort cellulaire programmée par apoptose.
Le schéma montre que l'évolution d'une cellule est soit la division, soit la mort.
La
mort peut être programmée, elle s'appelle alors apoptose.
Mais elle peut être non
programmée, en quelque sorte accidentelle, c'est la nécrose qui nous concerne ici.
La nécrose est donc un phénomène pathologique.
C'est une perte irréversible de fonctions cellulaires altérées.
La nécrose touche en
général des groupes de cellules, tandis que l'apoptose touche des cellules isolées.
La nécrose est la destruction d'un groupe de cellules souvent potentialisée par des
facteurs métaboliques, en particulier vasculaires.
Le moment où la cellule est véritablement
morte est assez difficile à définir en termes physiologiques car la cellule, à
l'inverse d'un organisme complet, n'a pas de mouvement respiratoire, pas de cerveau,
etc...
Un organisme complet, lorsqu'il est dit mort, comporte un arrêt des fonctions qui
assure la vie autonome, en particulier un arrêt circulatoire et une destruction cérébrale.
Il faut savoir qu'une survie artificielle est possible grâce à la technologie.
C'est
le problème des comas dépassés, des morts cérébrales qui interpelle la médecine
en particulier et la société en général dans le cadre des greffes et, plus particulièrement,
des transplantations d'organes.
Ce problème délicat est celui de la mort au détail.
En effet, les différentes cellules et
les différents tissus peuvent survivre plus ou moins longtemps.
On admet que les
neurones, lorsqu'ils ne sont plus nourris, meurent en quelques minutes.
Le muscle
myocardique peut survivre une vingtaine de minutes. Les cellules de l'épithélium du
tube rénal peuvent résister quelques heures.
Les fibroblastes, eux, survivent 24 à 48
heures d'où la possibilité de réaliser un caryotype sur prélèvement cutané postmortem.
L'épiderme peut également survivre 24 à 48 heures d'où la possibilité de greffe
de peau.
A l'intérieur même d'une cellule, différents composants seront détruits à une vitesse
variable.
Au niveau d'une cellule, on admet que la vie est possible tant que sont
maintenues trois fonctions clés : le maintien des membranes, le métabolisme énergétique
et la synthèse protéique.
L'altération suffisamment importante d'une de ces
trois fonctions est synonyme de mort.
Mais la mort cellulaire peut également survenir
par mécanisme lysosomial ou altération du cytosquelette.
Dans la mort cellulaire, on donne un rôle majeur à la pénétration du calcium à l'intérieur
de la cellule.
La nécrose cellulaire n'est pas toujours facile à prouver par l'observation simple des
coupes histologiques.
Des artefacts (pseudo-images pathologiques) peuvent survenir,
liés au traumatisme du tissu lors de la biopsie, du fait d'une fixation différée.
Quant à l'aspect dit normal d'un tissu en coupe histologique, il faut bien comprendre
que c'est l'aspect d'un tissu qui a été tué par la fixation.
L'aspect, du reste, ne sera
pas le même suivant le fixateur et suivant le mode de diffusion du fixateur (immersion
utilisée par les anatomo-pathologistes ou perfusion utilisée en recherche animale).
L'aspect véritablement normal semble être celui que l'on observe en "freeze-fracture".
Aucun fixateur n'est utilisé ; en effet, on admet que la cellule est potentiellement
vivante après une congélation adéquate, ce qui permet de penser que cette
cellule observée en freeze-fracture garde les caractéristiques essentielles de l'état
vivant.
L'examen des tissus prélevés après la mort (prélèvements postmortem dits autopsiques)
doit tenir compte des facteurs précédents mais également du délai postmortem
; plus ce délai qui sépare la mort du prélèvement est élevé, plus le tissu est
altéré ; en sachant cependant que certains tissus sont plus résistants que d'autres.
Toutes ces données ne sont pas purement spéculatives.
En effet, il est demandé à
l'anatomopathologiste lors de son examen histopathologique et cytopathologique de
dire si tel type de tissu et de cellules était normal, pathologique ou nécrosé.
B - Signes cytoplasmiques
de nécrose :
On distingue la nécrose dite de coagulation qui donne un aspect dense, opaque,
ratatiné au cytoplasme.
L'autre grande variété de nécrose est la nécrose de liquéfaction
qui comporte une imbibition aqueuse et que l'on a décrit plus haut avec une disparition
des membranes et un évanouissement des structures.
C - Signes nucléaires
:
Le noyau est souvent altéré de façon plus fidèle que le cytoplasme.
Il peut s'agir
d'une pycnose avec aspect rétracté et condensé du noyau.
Il peut s'agir d'une caryolyse
avec dissolution et évanouissement du noyau qui devient invisible.
D - Destinée des nécroses
:
A l'inverse de l'apoptose, la nécrose cellulaire s'accompagne souvent du déclenchement
d'une réaction inflammatoire tandis que l'apoptose sera suivie au maximum
que d'une phagocytose.
La nécrose cellulaire (et tissulaire) est une cause très fréquente du déclenchement
du processus inflammatoire dont il constitue alors la lésion initiale.
Les nécroses peuvent avoir un autre destin, en particulier la persistance sous forme
de profil momifié cellulaire. Ailleurs, on peut observer une disparition complète.
La
cellule née de poussière est redevenue poussière.
Dernière possibilité, c'est celle d'une surcharge calcique (calcifications).
Enfin, mentionnons le fait que la nécrose cellulaire et tissulaire s'accompagne, à
l'inverse de l'apoptose, d'une altération de la matrice extracellulaire et du liquide
extracellulaire.
En particulier, certains éléments normalement contenus dans les limites
cellulaires peuvent être déversés dans le milieu extracellulaire, comme par
exemple des transaminases au cours d'une nécrose hépatique ou myocardique.
Apoptose ou mort cellulaire programmée
:
Il s'agit d'un phénomène souvent physiologique comme par exemple lors du développement
en particulier du système nerveux ou au niveau des lymphocytes après
stimulation par des cytokines, à la fin de la réaction immunologique.
L'apoptose peut
être pathologique en particulier au niveau des tumeurs.
Entre la cellule normale et la cellule apoptotique, il existe deux étapes :
La première est celle de la préparation (priming), la seconde étape est celle du
déclenchement.
Le déclenchement est lié à des mécanismes relativement bien
connus comme par exemple le flux de calcium ionisé.
Le stade précédent de préparation
est lié à des facteurs protecteurs ou des facteurs destructeurs.
Ces facteurs
protecteurs ou destructeurs agissent par des mécanismes moins bien connus.
L'apoptose peut être mise en évidence par l'aspect en "échelle" sur gel d'électrophorèse,
aspect bien expliqué par la digestion du DNA chromatinien en fragments de
taille égale, par segmentation entre les nucléosomes.
L'apoptose est également définie en termes morphologiques : voir schéma.
Les
modifications morphologiques associent une perte de structures spécialisées de surface,
une conservation de nombreux organites, une margination de la chromatine,
une fragmentation (corps apoptotiques), d'où un isolement de la cellule apoptotique
de ses congénères.
On observe souvent, par ailleurs, une diminution de volume
avec une modification de forme de la cellule.
Par ailleurs, les organelles sont très volontiers de structure normale à l'inverse des
organelles de la structure nécrotique.
Enfin, au niveau de la chromatine se trouvent
les modifications les plus significatives : condensation submembranaire, complexe
transcriptionnel.
Lésions élémentaires de la mitose
:
A - Généralités
:
Les cellules hyperspécialisées comme le neurone ou la cellule musculaire striée
sont dites "postmitotiques" et ne se divisent plus.
C'est essentiellement pathologie
tumorale et, en particulier, dans les tumeurs malignes que les anomalies de la
mitose revêtent une importance majeur d'un point de vue pratique pour le diagnostic
et le pronostic histopathologique.
Mais il faut savoir que la mitose est impliquée dans
certains processus dystrophiques ou inflammatoires et, d'une manière générale, les
anomalies de la mitose sont assez peu spécifiques des tissus tumoraux.
B - Anomalies quantitatives
:
Il peut s'agir d'une accélération des divisions cellulaires que l'on observe dans les
processus tumoraux mais également dans la réparation, la régénération tissulaire et
l'hyperplasie.
L'examen d'une coupe histologique est un instantané. Le nombre de
mitoses peut se quantifier sur la coupe.
Le ralentissement des divisions cellulaires peut être physiologique, en particulier
dans les stades terminaux de l'embryogenèse ou au cours de la sénescence tissulaire.
Ce ralentissement peut être pathologique en particulier dans l'atrophie (par
carence vitaminique, sous l'effet d'antibiotiques ou par hypovascularisation).
C - Anomalies qualitatives
:
On distingue les troubles de la fonction chromosomique des troubles de la fonction
fusoriale.
1- Les
troubles de la fonctions chromosomique sont variés :
Absence de partition, fragmentation anormale, chromosomes aberrants, chromosomes
à deux centre-mères, chromosomes polaires, chromosomes en anneaux, etc...
Ces altérations aboutissent très souvent à une mitose avortive et la cellule ne peut
survivre.
Ces anomalies chromosomiques peuvent être reproduites par des radiations
ionisantes ainsi que par des substances dites "radiomimétiques".
2- La fonction fusoriale peut être altérée
:
Ceci implique les microtubules.
On peut observer un arrêt de la division cellulaire en
métaphase ou des fuseaux de forme anormale, en étoiles.
Ces anomalies de la
fonction fusoriale peuvent être reproduites par certaines substances dites poisons
fusoriaux telle la cholchycine et aussi certains alcaloïdes utilisés en carcinologie telle
la vincristine ou la vinblastine.
