Les virus sont des organismes dotés d'un seul type d'acide nucléique, ADN ou ARN
selon les cas.
Les virus sont donc des parasites intracellulaires obligatoires.
Pour
assurer la réplication de leur génome et la synthèse de leurs protéines constitutives,
ils doivent impérativement utiliser la machinerie d'une cellule hôte, qu'ils détournent
à leur profit.
L'infection d'une cellule par un virus peut provoquer deux types de
lésions: des lésions directes, dues à l'éventuel effet pathogène du virus (effet cytopathique),
et des lésions indirectes, provoquées par la réponse immunitaire de l'organisme
dirigée contre les cellules infectées.
Pathogénie des infections virales
:
Une infection virale comprend plusieurs étapes successives, qui constituent le cycle
viral:
• pénétration du virus dans l'organisme,
• reconnaissance et entrée dans la cellule hôte,
• réplication du génome viral et synthèse des protéines virales spécifiques,
• assemblage du virion,
• sortie de la cellule hôte et propagation des virions.
A chacune de ces étapes, l'organisme est susceptible de mettre en jeu des mécanismes
de défense antivirale.
Nous envisagerons successivement les points essentiels concernant les différentes
étapes du cycle viral puis les principaux mécanismes de défense antivirale.
A - Le cycle viral
:
1- Entrée des virus dans l'organisme
:
La pénétration des virus dans l'organisme peut être directe ou indirecte.
Elle est
directe lorsque le virus traverse par ses propres moyens les barrières entre le milieu
extérieur et le milieu intérieur.
Elle est indirecte lorsque le virus utilise un vecteur
pour pénétrer dans l'organisme.
a- Entrée directe
:
Les principales portes d'entrée directe des virus sont les muqueuses: conjonctive
(virus de la rougeole et de la rubéole, certains adénovirus et entérovirus), muqueuse
respiratoire (rhinovirus, adénovirus, paramyxovirus, herpesvirus), muqueuse digestive
(reovirus, rotavirus, adenovirus, enterovirus), muqueuses génitales (herpesvirus,
papillomavirus).
Contrairement aux muqueuses, la peau est une barrière
efficace contre les virus, qui ne sont habituellement pas capables de la traverser
spontanément.
Certains virus sont capables de traverser la barrière foetoplacentaire et de provoquer
des infections foetales in utero (parvovirus, virus de la rubéole, cytomégalovirus).
b- Entrée indirecte
Certains virus sont capables d'utiliser des vecteurs pour franchir la barrière cutanée
et pénétrer ainsi dans l'organisme hôte.
Les vecteurs les plus naturels sont les animaux.
Les moustiques sont ainsi susceptibles de transmettre par leur piqûre de très
nombreux virus (arbovirus, flavivirus).
Les chiens peuvent transmettre par leur morsure
le virus de la rage.
D'autres facteurs de propagation ont un rôle de plus en plus
important.
La contamination des seringues (ou du matériel médical et paramédical) par les virus des hépatites B et C est un facteur essentiel de la propagation de ces
infections.
2- Reconnaissance de la cellule cible
:
Certains virus exercent leurs effets pathogènes au niveau de leur site d'entrée dans
l'organisme: les rhinovirus s'attaquent à la muqueuse respiratoire, les papillomavirus
aux muqueuses génitales, les reovirus et rotavirus aux muqueuses digestives.
D'autres virus ne peuvent se reproduire que dans un organe cible spécifique, qu'ils
doivent rejoindre à partir de leur porte d'entrée dans l'organisme: le virus de la rage
atteint exclusivement le cerveau, les virus des hépatites B et C sont spécifiques des
hépatocytes.
Pour se déplacer dans l'organisme, les virus peuvent éventuellement
circuler librement dans le sang: c'est la virémie, souvent transitoire.
Plus souvent, ils
utilisent des voies détournées, moins exposées au système immunitaire: les virus
des hépatites utilisent les lymphocytes et les monocytes comme vecteurs, le virus de
la rage se déplace le long des axones pour remonter vers le système nerveux central.
3- Entrée dans les cellules cibles
:
Les virus sont capables de reconnaître spécifiquement les cellules cibles (ou cellules
permissives) qui permettront leur reproduction.
Cette reconnaissance spécifique est
due à l'expression à la surface de la cellule cible d'une protéine servant de récepteur
pour le virus.
Très souvent, il s'agit de protéines membranaires normalement exprimées
par les cellules et que le virus détourne pour son propre usage.
C'est ainsi que
les rhinovirus et les poliovirus utilisent comme récepteur une protéine normalement
exprimée par les cellules stimulées par les médiateurs de l'inflammation.
Le virus
VIH utilise comme récepteur la protéine CD4, normalement exprimée par certains
lymphocytes et monocytes.
Après interaction entre le virus et son récepteur spécifique, l'entrée dans la cellule
fait appel aux mécanismes généraux d'endocytose. Le virion est capté dans une
vésicule d'endocytose.
Celle-ci est internalisée dans le cytoplasme.
Elle rejoint le
système endosomal et finit par fusionner avec un lysosome.
Là, la capside virale est
dégradée, le génome viral est libéré et passe dans le cytoplasme.
Le processus de
réplication peut commencer.
4- Réplication virale et synthèse des protéines virales
:
Le génome viral contient habituellement toutes les informations nécessaires pour
assurer sa réplication et la synthèse des protéines virales.
Il existe cependant quelques
exceptions à la règle: certains virus, comme le virus de l'hépatite D ou certains
rétrovirus, ont besoin d'autres virus pour assurer leur réplication.
Ce sont des virus
défectifs.
La réplication d'un génome viral ADN obéit aux mêmes règles que celle de n'importe
quel ADN. L'ADN viral se réplique directement en nouvelles molécules qui constitueront
autant de nouveaux génomes viraux.
Parallèlement, certains gènes de l'ADN
viral sont transcrits sous forme de molécules d'ARN messagers qui seront ellesmêmes
traduites en protéines.
C'est la machinerie cellulaire qui est mise à profit
pour ce processus: enzymes de réplication de l'ADN, ribosomes, ARN de transfert,
acides aminés sont fournis par la cellule hôte.
Lorsque le génome viral est formé d'ARN, le processus est plus complexe.
L'ARN
viral doit être d'abord transcrit en ADN, grâce à une enzyme spécifique, la transcriptase
reverse.
La copie ADN sera à son tour transcrite en nouveaux génomes ARN.
Une fois le génome viral répliqué et les protéines nécessaires synthétisées, les nouveaux
virions seront assemblés, habituellement à l'intérieur du reticulum endoplasmique
de la cellule hôte.
5- Sortie de la cellule
:
Les virions matures sortent de la cellule par différentes méthodes. La plus drastique
est la destruction pure et simple de la cellule hôte et la libération de tous les virions
dans le milieu extracellulaire.
C'est ainsi que, à la fin de leur cycle de réplication, les
rhinovirus détruisent les cellules épithéliales de la muqueuse respiratoire.
Le
mélange formé par les vestiges de ces cellules, associées au mucus produit en
réponse à l'agression de la muqueuse et à l'oedème inflammatoire de la muqueuse,
est responsable de la sécrétion nasale caractéristique des infections dues à ces
virus.
D'autres virus respectent davantage leurs cellules hôtes. Ils sortent de la cellule en
provoquant un bourgeonnement de la surface cellulaire qui emprisonne le génome
viral et sa capside.
Il en résulte une vésicule de surface qui se détache et emporte le
virion entouré par un fragment de membrane plasmique de la cellule hôte.
Ce processus
est suivi par beaucoup de rétrovirus et par le virus VIH.
6- Propagation dans l'organisme
:
La propagation des virions libérés peut se faire par voie sanguine ou lymphatique.
Plus rarement, elle se fait de proche en proche, d'une cellule à l'autre au sein d'un
même tissu.
C'est ainsi que le virus de la rage passe directement de cellule nerveuse
en cellule nerveuse.
B - Mecanismes de defense
antivirale
:
Le premier mécanisme de défense antivirale, comme dans tout système de défense
anti-infectieuse, est le rôle de barrière joué par la peau et les muqueuses.
Nous
avons vu que beaucoup de muqueuses sont facilement infectées par les virus et que
la peau elle-même peut être franchie en utilisant des vecteurs appropriés.
Les cellules du système monocytaire-macrophagique constituent une deuxième
ligne de défense.
Leur rôle essentiel consiste dans la phagocytose des virions, insuffisante
pour le contrôle de l'infection, mais indispensable pour la mise en jeu d'une
réponse immunitaire spécifique.
Les lymphocytes sont les principaux agents de défense antivirale.
Plusieurs méthodes
sont employées : (a) la sécrétion de substances à effet antiviral: c'est le cas des
interférons, (b) la synthèse et la sécrétion d'anticorps spécifiques: ils jouent un rôle
important pour prévenir la réinfection ultérieure par la même souche virale, (c) la production
de lymphocytes cytotoxiques, capables de détruire les cellules cibles infectées
par le virus.
Les cellules infectées par les virus expriment en effet à leur surface
des néo-antigènes, le plus souvent des protéines virales, qui les font reconnaître
comme étrangères par les lymphocytes cytotoxiques.
Deux moyens permettent la
destruction des cellules cibles par les lymphocytes cytotoxiques: (a) l'interaction
directe avec la cible par l'intermédiaire de protéines membranaires spécifiques (système Fas), (b) la sécrétion d'enzymes spécifiques (perforine, granzymes).
Dans les
deux cas, la mort de la cellule cible se fait par apoptose.
Dans cette forme de mort
cellulaire, la cellule se rétracte sur elle-même et se condense, et sa membrane
demeure imperméable.
Les virions qu'elle contient ne peuvent donc pas sortir dans
le milieu extracellulaire et sont détruits en même temps que leur cellule hôte, le plus
souvent après phagocytose par des macrophages.
Cette forme de mort cellulaire
limite donc la dissémination virale dans l'organisme.
Beaucoup de virus ont développé des stratégies pour échapper aux effets du système
immunitaire.
L'une des stratégies les plus utilisées est la variabilité antigénique.
Les souches virales mutent très rapidement et acquièrent de nouveaux motifs
antigéniques qui nécessitent la rééducation du système immunitaire.
C'est la stratégie
utilisée par le virus de la grippe, celui du SIDA et celui de l'hépatite C.
D'autres
virus développent des stratégies très complexes.
Plusieurs virus sont ainsi capables
d'empêcher la reconnaissance de leur cellule hôte par le système immunitaire ou de
bloquer l'apoptose de leur cellule hôte.
Conséquences des infections virales
:
La traduction clinique d'une infection virale est toujours le résultat d'un équilibre
entre la réplication du virus et les mécanismes de défense antivirale.
Cet équilibre
peut être modifié par: (a) des facteurs liés au virus: charge virale, souche, virulence,
(b) des facteurs liés à l'hôte: statut immunitaire, âge, état nutritionnel, prédisposition
génétique, et (c) des facteurs "environnementaux": coinfections, traitements intercurrents.
Cet équilibre, ou sa rupture, influe sur: (a) le mode évolutif de l'infection virale,
(b) les lésions cellulaires et tissulaires qu'elle entraîne,(c) ses conséquences à long
terme.
A - Evolution des infections
virales :
1- Evolution virologique
:
D'un point de vue virologique, il est possible de distinguer trois types d'infections
virales:
• les infections productives : forte réplication, production de nombreux virions, débordement
du système immunitaire par le "nombre",
• les infections persistantes : faible réplication, production de rares virions, échappement
au système immunitaire par développement de stratégies spécifiques (variabilité
antigénique, inhibition de l'apoptose, ...)
• les infections latentes : absence de réplication pendant de longues périodes, courtes
réactivations souvent favorisées par un déficit immunitaire transitoire.
2- Evolution clinique
:
Le premier contact d'un organisme avec un virus (ou une nouvelle souche d'un virus
déjà rencontré) correspond à l'infection primaire.
Celle-ci n'est pas toujours symptomatique.
Elle est en fait souvent inapparente : c'est même la règle pour certains
virus, comme celui de la rubéole, le cytomégalovirus, le virus de l'hépatite C ou le
virus VIH, pour ne citer que quelques exemples.
L'évolution clinique ultérieure dépend du type d'infection virale.
Trois cas de figures
sont possibles : (a) infection primaire isolée, sans persistance ni latence virales ultérieures,
(b) infection primaire suivie par une infection latente, (c) infection primaire
suivie par une infection persistante.
Certaines infections virales se limitent à l'infection primaire: il n'y a ni persistance, ni
latence virales ultérieures.
C'est le cas de la rubéole, des oreillons, de l'hépatite A,
de la grippe, pour ne citer que quelques exemples.
L’infection primaire peut se présenter
cliniquement comme une infection aiguë symptomatique.
Elle est parfois
inapparente et sa seule trace ultérieure sera une sérologie positive témoignant de
l’immunisation du sujet: c’est un cas de figure fréquemment rencontré au cours de la
rubéole.
Dans de nombreux cas, l'infection primaire est suivie d'une latence virale.
L'infection
se réactive plus ou moins fréquemment, sur un mode symptomatique ou non.
Toutes
les formes cliniques sont possibles: réactivation unique symptomatique (varicelle
suivie plusieurs décennies après par un zona), réactivations multiples souvent symptomatiques
(herpès), réactivations multiples habituellement asymptomatiques (virus
d'Epstein-Barr), réactivations exceptionnelles favorisées par un état d'immunodépression
(cytomégalovirus).
Enfin, certaines infections primaires sont suivies par une
infection persistante.
Deux exemples particulièrement significatifs sont les infections
par les virus des hépatites B et C.
Si l'infection persistante est asymptomatique, le
sujet infecté est déclaré porteur sain. Si elle est symptomatique, le terme d'infection
virale chronique peut alors être employé.
B - Les lesions directes dues
aux virus
:
Certaines lésions cellulaires sont dues à l'effet cytopathique direct du virus.
Le plus
souvent, il s'agit de lésions de nécrose accompagnées d'une réaction inflammatoire
locale.
C'est ce que l'on observe pour les cellules de l'épithélium respiratoire infectées par les rhinovirus, les cellules malphigiennes infectées par les herpès virus ou
encore les hépatocytes infectés par le virus de la fièvre jaune.
Pourquoi et comment
les cellules infectées par des virus meurent-elles? Les mécanismes sont très divers.
Le plus souvent, le virus inhibe la synthèse des protéines nécessaires à la cellule
hôte en réprimant la transcription des ARN messagers endogènes (adénovirus) ou
en accélérant leur dégradation.
D'autres virus, comme les poliovirus et les cardiovirus,
sont capables de bloquer à différents niveaux la traduction des ARN messagers
en protéines.
Une autre conséquence, fréquente, de l'infection virale est la formation
de cellules géantes, ou plasmodes, résultant de la fusion d'une cellule infectée avec
des cellules saines.
De telles cellules peuvent être observées au cours de la rougeole
(cellules de Warthin-Finkledey), du SIDA (fusion de lymphocytes T infectés),
de la rage (fusion de cellules nerveuses infectées), des infections à paramyxovirus.
La formation de plasmodes est souvent une stratégie permettant au virus de contaminer
directement de nouvelles cellules sans passer par le milieu extracellulaire, en
échappant ainsi au système immunitaire.
C - Les lésions indirectes
:
Les lésions indirectes sont les conséquences de la réponse immunitaire.
Les lésions à médiation immunitaire sont essentielles dans la pathogénie des
lésions cellulaires et tissulaires associées aux infections virales chroniques.
L'un des
exemples les plus significatifs est celui d'une maladie virale expérimentale, la chorioméningite
lymphocytaire de la souris.
Les lésions cérébrales provoquées par l'inoculation
intracérébrale du virus à la souris adulte peuvent être entièrement prévenues
par l'inhibition du système immunitaire.
En pathologie humaine, le rôle des lésions à
médiation immunitaire est bien démontré dans les hépatites virales chroniques dues
aux virus des hépatites B et C.
La cause initiale des lésions est la production de facteurs cytotoxiques par les lymphocytes
activés et leur libération à forte concentration dans le milieu extracellulaire.
Ces facteurs détruisent non seulement les cellules infectées mais aussi des cellules
saines de voisinage, de façon non spécifique.
Les lésions cellulaires qui en résultent
induisent des phénomènes secondaires, comme le développement d'une fibrose
cicatricielle.
Le processus est particulièrement démonstratif au cours des hépatites
chroniques: à une phase purement inflammatoire, succède une fibrose progressivement
évolutive, pouvant aboutir à la constitution d'une cirrhose.
D - infections foetales et néonatales
:
Le foetus est extrêmement sensible aux infections virales.
La contamination est
généralement transplacentaire.
Les conséquences sont habituellement graves: mort foetale in utero et malformations congénitales après infection par le virus de la
rubéole (les pestivirus ont les mêmes effets chez les animaux domestiques), anasarque
après infection par les parvovirus.
E - Les conséquences à long
terme des infections virales
chroniques :
L'une des conséquences majeures est l'effet oncogène, direct ou indirect, exercé par
de nombreux virus en cas d'infection persistante.
Une autre importante conséquence clinique des infections virales chroniques est
l'induction de maladies à complexes immuns, comme les formes de périartérite
noueuse associées au virus de l'hépatite B ou les cryoglobulinémies associées au
virus de l'hépatite C.
La place de l'anatomie pathologique dans la prise en charge des
infections virales :
A - Contribution au diagnostic
:
Il est clair que l'anatomie pathologique ne peut pas se substituer aux techniques
virologiques actuellement disponibles pour affirmer le diagnostic d'infection virale et identifier le virus responsable.
Toutefois, les techniques anatomopathologiques peuvent
contribuer au diagnostic ou l'orienter.
L'anatomopathologiste dispose de plusieurs types de techniques :
• les techniques histologiques habituelles: elles permettent la mise en évidence de
signes d'orientation (altérations cellulaires typiques, comme la présence de koilocytes
au cours des infections par les papillomavirus), ou de lésions hautement caractéristiques,
comme les inclusions virales spécifiques dues à l'accumulation
intracellulaire de protéines virales (inclusions nucléaires du cytomégalovirus et des
herpèsvirus, inclusions cytoplasmiques du virus de l'hépatite B);
• les techniques ultrastructurales: la microscopie électronique permet de visualiser les
virions et de les identifier en fonction de leurs caractères structuraux; c'est toujours
une technique de référence: rappelons que l'identification du virus VIH a été initialement
faite grâce à la microscopie électronique;
• les techniques immunohistochimiques: elles permettent la détection des protéines
virales à l'intérieur des cellules infectées; elles sont plus sensibles que les techniques
histologiques classiques; parmi les applications les plus courantes, citons le
dépistage des infections à cytomégalovirus chez les transplantés ou la recherche du
virus de l'hépatite B en cas d'hépatopathie chronique;
• les techniques dérivées de la biologie moléculaire: l'hybridation in situ est utilisée
pour rechercher les acides nucléiques viraux à l'intérieur des cellules infectées: une
application fréquente en est la recherche du virus d'Epstein-Barr dans les proliférations
lymphoïdes; la PCR in situ est également proposée dans certaines indications,
comme la recherche du virus de l'hépatite C par rapport aux techniques de biologie
moléculaire appliquées en virologie, ces techniques morphologiques ont plusieurs
intérêts : elles permettent d'identifier précisément la nature des cellules infectées
dans un tissu contenant de nombreux types cellulaires, elles sont parfois plus sensibles
en permettant la détection d'un très petit nombre de cellules infectées.
B - Evaluation des conséquences
des infections virales :
C'est à l'examen anatomopathologique que revient une place importante dans l'évaluation
des lésions cellulaires et tissulaires liées, directement ou indirectement, à
une infection virale.
Les informations ainsi obtenues contribuent à l'établissement du
pronostic et à la décision thérapeutique.
Ainsi, dans le cas des hépatites virales
chroniques, l'examen anatomopathologique d'une ponction biopsie hépatique est
indispensable au bilan de la maladie et ses résultats conditionnent la mise en route
éventuelle d'un traitement antiviral.
