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Dermatologie
Xeroderma pigmentosum
Cours de dermatologie
 

 

Introduction :

Le XP est une maladie héréditaire, grave et handicapante, se manifestant par des altérations cutanées photo-induites souvent associées à des lésions oculaires et parfois neurologiques.

Elle est caractérisée par un risque très élevé de cancers cutanés, déjà souligné dans la description initiale de l’affection par Kaposi en 1870.

La mise en évidence chez les XP, par Cleaver, d’un déficit de réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) altéré par les UV a ouvert une voie de recherche en plein essor.

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Les symptômes s’expriment à des degrés divers d’un malade à un autre, indiquant une hétérogénéité qui est apparue dans les études génétiques avec l’individualisation d’une forme variante, dont la déficience est peu comprise, et de sept groupes de complémentation déficients en excision- resynthèse de l’ADN.

Les études récentes portant sur des cellules isolées de ces différents groupes ont permis de cloner les premiers gènes humains de la réparation de l’ADN et de mieux connaître la nature et les niveaux d’intervention de leurs produits.

Les observations de XP ont, de plus, donné une grande impulsion à l’exploration des mécanismes de la photocarcinogenèse.

Épidémiologie :

Le XP est un syndrome génétique qui atteint également les deux sexes et qui se transmet selon le mode autosomique récessif, favorisé par les mariages consanguins.

Ceci explique sa répartition mondiale particulière : il est rare aux États-Unis et en Europe, avec une incidence estimée à 1/300 000, plus fréquent au Japon (1/100 000), mais surtout dans certains pays du Moyen-Orient et du Maghreb, où le taux de consanguinité atteint 80 %.

L’incidence est de 1/10 000 en Tunisie.

Le grand nombre de XP dans ces pays est également le fait de la grande taille des familles.

Le XP concerne toutes les races, mais rarement la race noire.

Les différents groupes de complémentation ont une fréquence respective inégale.

Étude clinique :

Les organes cibles sont la peau exposée au soleil, les yeux, et parfois le système nerveux.

L’enfant est normal à la naissance et les différentes manifestations sont d’apparition plus ou moins précoce (6 mois à 3 ans) selon la gravité de la forme.

Elles s’aggravent progressivement pour réaliser, en quelques mois ou années, un tableau particulièrement invalidant, caractéristique du XP.

A - MANIFESTATIONS CUTANÉES :

Elles évoluent en plusieurs stades.

1- Poïkilodermie :

Un érythème des parties découvertes apparaît dès les premières expositions au soleil, évoquant un coup de soleil, toutefois inhabituel par son caractère persistant.

Sur ce fond, apparaissent de multiples lentigines, brunes ou noires, et de petites taches hypochromiques, imputées à une mutation de mélanocytes sous l’effet des UV.

Elles apparaissent sur les zones photoexposées mais peuvent s’étendre aux régions couvertes en fonction de la sensibilité du patient aux UV et de sa protection vestimentaire.

Des zones atrophiques, de fines télangiectasies vont parachever le tableau de poïkilodermie des téguments insolés, si caractéristique du XP.

La peau est fragile, elle fait le lit d’ulcérations et de surinfections traînantes.

Elle prend, avec le temps, un aspect sec, pseudosénile, entraînant des rétractions cutanées et muqueuses responsables d’atrésie des lèvres, des paupières et des narines.

L’examen histologique révèle, à un stade tardif, un aspect comparable à celui d’une peau sénile.

2- Tumeurs cutanées :

Leur apparition est inéluctable.

Il peut s’agir de diverses tumeurs bénignes, de multiples kératoses actiniques et surtout de tumeurs malignes qui impriment au XP toute sa gravité.

* Tumeurs bénignes :

Elles sont surtout représentées par des bourgeons charnus et des kératoacanthomes, souvent multiples.

* Tumeurs malignes :

Elles surviennent à un âge variable selon la forme de XP, dans un éventail qui va de 2 ans jusqu’à plus de 40 ans (XP variant). Leur nombre augmente avec l’âge, donc avec la dose cumulée d’UV absorbés.

Il s’agit surtout de carcinomes et de mélanomes, exceptionnellement de sarcomes.

+ Carcinomes baso- et spinocellulaires :

Ils sont largement prédominants.

Leur présentation est habituelle mais certaines particularités méritent d’être soulignées :

– la fréquence des carcinomes baso- et spinocellulaires est, à l’âge de 20 ans, 4 800 fois plus importante que dans la population américaine et l’âge moyen de leur apparition est de 8 ans, soit 50 ans plus tôt que dans la population générale ;

– le siège céphalique des tumeurs est presque exclusif ;

– un même malade a successivement ou simultanément plusieurs carcinomes baso- et/ou spinocellulaires, et le nombre atteint peut être impressionnant (une cinquantaine) ;

– la localisation linguale du carcinome spinocellulaire est relativement fréquente avec un siège électif à la pointe de la langue ; – sur le plan histologique, des images de « collision » entre carcinome basocellulaire et mélanome peuvent être observées ;

– les métastases des carcinomes épidermoïdes sont rares.

+ Mélanomes :

Ils sont de survenue plus tardive et plus rare que les carcinomes mais leur fréquence est 2 000 fois plus élevée au cours du XP que dans la population générale.

Leur fréquence est diversement appréciée : 15 % des XP qui ont une tumeur maligne, selon une série japonaise.

Le mélanome de Dubreuilh est le plus fréquent et concerne avant tout les régions photoexposées.

Le mélanome peut se révéler par une métastase d’emblée et 10 % des régressions spontanées de mélanomes rapportées dans la littérature concernent des XP.

+ Autres tumeurs cutanées malignes :

Elles sont exceptionnellement rapportées : fibrosarcomes, angiosarcomes, histiocytomes fibreux malins ou carcinomes sébacés.

B - MANIFESTATIONS OPHTALMOLOGIQUES :

Une atteinte oculaire bilatérale complète habituellement le tableau, avec une gravité qui est généralement corrélée à celle de l’atteinte cutanée. Les XP du groupe variant sont relativement épargnés.

Cette atteinte repose sur les mêmes bases pathogéniques que les lésions cutanées.

C’est ainsi que le segment antérieur de l’oeil, exposé aux UV, est principalement altéré.

Les paupières sont le siège de toutes les lésions cutanées du XP et perdent progressivement leur fonction de protection, ce qui aggrave le pronostic oculaire.

La photophobie est le signe le plus constant et le plus précoce, permettant d’orienter le diagnostic dans les familles à risque, avant même les manifestations cutanées.

Son mécanisme est inconnu. Elle confère au malade une attitude caractéristique, tête baissée, yeux entrouverts et larmoyants, recherchant l’obscurité.

Cette photophobie tend à s’atténuer avec l’installation progressive d’une opacification de la cornée.

Les conjonctives sont très altérées, hyperhémiées, télangiectasiques, parsemées de taches pigmentaires et peuvent s’épidermiser à la longue.

La cornée est souvent touchée par les phénomènes inflammatoires et atrophocicatriciels.

La gravité réside dans la survenue de tumeurs bénignes et surtout malignes (carcinomes épidermoïdes et mélanomes), de siège palpébral, limbique ou conjonctival, mettant en jeu le pronostic fonctionnel et vital.

C - MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES :

Elles sont notées chez 14 à 40 % des XP. Leur installation est plus tardive que les manifestations cutanées, en moyenne à 6 ans.

Leur gravité ne semble pas proportionnelle à celle de l’atteinte cutanée.

Les différentes manifestations ne sont pas spécifiques du XP, pouvant s’observer dans d’autres maladies hérédodégénératives.

Elles témoignent d’une atteinte centrale ou périphérique, inégalement associées chez un même malade, et s’aggravent progressivement avec l’âge.

Les formes les plus graves, associées à un retard staturopondéral et à une immaturité sexuelle, correspondent au tableau décrit par De Sanctis et Cacchione.

La débilité mentale, le syndrome pyramidal et la neuropathie périphérique sont les signes les plus fréquents.

1- Arriération mentale :

Elle est notée chez 80 % des XP ayant des troubles neurologiques.

Elle est le plus souvent légère ou moyenne. Cette débilité est en rapport avec une atrophie corticale cérébrale, objectivée par l’examen tomodensitométrique.

Elle est aggravée par le mode de vie des malades, non scolarisés et exclus de la vie sociale.

2- Atteinte pyramidale :

Elle se manifeste par des réflexes ostéotendineux vifs et un signe de Babinski.

3- Neuropathie périphérique :

Il s’agit d’une neuropathie sensitivomotrice responsable d’une hyporéflexie et de troubles sensitifs.

Elle se manifeste par une diminution de la vitesse de conduction nerveuse à l’examen électrophysiologique.

Les études histologiques ont mis en évidence une perte importante des fibres myélinisées, avec fibrose endoneurale progressive.

4- Autres manifestations neurologiques :

Une surdité de perception, une microcéphalie, des mouvements choréoathétosiques ou une atteinte extrapyramidale ont également été décrits.

D - FORMES CLINIQUES :

Les différentes manifestations cutanées, ophtalmologiques et neurologiques sont diversement associées, avec une précocité et une gravité variables.

Cette hétérogénéité clinique correspond en fait à une hétérogénéité génétique.

Ainsi, les sept groupes de complémentation et le XP variant se distinguent par certaines particularités symptomatiques et évolutives.

En l’absence d’étude biologique, il est possible de répartir les malades selon trois formes cliniques, dont l’intérêt pratique est surtout d’ordre pronostique.

Pour les formes graves, la symptomatologie est comparable à celle des malades du groupe A et de certains du groupe G.

Le tableau des formes variantes rejoint celui des malades du groupe F ou du XP variant.

Les formes de gravité intermédiaire peuvent correspondre aux XP des groupes B, C, D, E et G.

E - ASSOCIATIONS PATHOLOGIQUES :

1- À d’autres maladies de réparation de l’ADN :

Le syndrome de Cockayne (SC) et la trichothiodystrophie (TTD) sont deux autres maladies héréditaires, autosomiques récessives, dans lesquelles une photosensibilité témoigne d’une anomalie de la réparation de l’ADN par excision-resynthèse.

Le SC est caractérisé par une dysmorphie faciale, un retard staturopondéral, des anomalies rétiniennes et du squelette et une dégénérescence neurologique progressive.

Un petit nombre de malades associent des caractéristiques cliniques et biologiques du XP (groupes B, D ou G) et du SC.

Une telle association ne semble pas fortuite.

La TTD est caractérisée par une diminution du taux d’acides aminés soufrés dans les phanères et se manifeste par des anomalies des cheveux, un retard mental et une petite taille.

La moitié des malades ont de plus une photosensibilité et sont caractérisés par une mutation génique similaire à celle du XP du groupe D, ce qui soulève plusieurs hypothèses pathogéniques.

2- À des néoplasies internes :

Leur fréquence au cours du XP serait 10 à 20 fois supérieure à celle d’une population témoin. Plusieurs types de tumeurs ont été rapportés, avec une mention particulière pour certaines tumeurs cérébrales.

3- Autres associations :

Le caractère fortuit ou pas de certaines associations ponctuellement rapportées se discute (lupus érythémateux, sarcoïdose ou ichtyose).

F - PRONOSTIC :

Il demeure globalement sombre et, toutes formes confondues, on considère que les deux tiers des malades meurent avant d’atteindre l’âge adulte.

Le pronostic vital est commandé par les cancers cutanés et oculaires. Bien que les métastases ganglionnaires et viscérales soient rares, les tumeurs cutanées malignes sont graves par leur fréquence et leur multiplicité.

Elles sont à l’origine de nombreuses complications : infections, hémorragies, anémie, cachexie ou envahissement d’un organe de voisinage. Le décès a lieu d’autant plus tôt que l’apparition de tumeurs a été précoce.

En fait, cette évolution fatale est nuancée selon les différentes formes génétiques de la maladie.

Ainsi, les XP variants ont une espérance de vie qui se rapproche de la normale.

Par ailleurs, et à formes génétiques comparables, la précocité et la qualité de la prise en charge peuvent améliorer l’espérance de vie.

La fonction visuelle est compromise à plus ou moins brève échéance, pouvant aboutir à une cécité.

L’atteinte neurologique devient également de plus en plus invalidante.

Le préjudice esthétique est commandé par les lésions atrophocicatricielles et les séquelles des opérations chirurgicales itératives.

Diagnostic :

Si le malade se présente à un stade évolué, le diagnostic est facile à poser, sur des arguments essentiellement cliniques.

Ailleurs, et en dehors d’un contexte familial évocateur, le diagnostic est assez difficile au début.

Les premières manifestations peuvent être interprétées comme un simple « coup de soleil » ou comme une toxidermie.

La répétition de l’érythème des régions photoexposées, son caractère persistant et anormalement intense par rapport à l’exposition solaire doivent attirer l’attention et faire envisager une hypersensibilité anormale à la lumière solaire.

On discute alors essentiellement les autres génophotodermatoses : le SC, la TTD, le syndrome de Bloom ou certaines formes de porphyries héréditaires.

Chacune de ces affections a des caractères cliniques distinctifs.

Les tests de réparation de l’ADN après exposition aux UV (unscheduled DNA synthesis [UDS]) permettront d’apporter une orientation.

Pathogénie :

De nombreux systèmes de réparation, bien conservés des bactéries à l’homme, protègent la cellule contre l’accumulation de différentes lésions d’ADN induites par l’effet génotoxique d’agents variés, endogènes ou exogènes.

Le système de réparation par excisionresynthèse des nucléotides ou nucleotide-excision-repair (NER) est le plus important d’entre eux, capable d’éliminer en particulier les altérations produites par les UV, telles que les dimères de pyrimidine et les pyrimidines (6-4) pyrimidones, mais aussi par les radiations ionisantes et par certains cancérigènes chimiques.

Le XP, tout comme le SC et la TTD, répond à une anomalie dans l’une des composantes de ce système multienzymatique et les manifestations d’hypersensibilité au soleil observées traduisent le défaut d’élimination des lésions photo-induites sur l’ADN cellulaire.

A - CARACTÉRISTIQUES CELLULAIRES :

Les cellules de malades XP sont particulièrement sensibles in vitro aux rayons de 254 nm (UVC).

Cette photosensibilité cellulaire peut être objectivée par différents tests.

1- UDS (unscheduled DNA synthesis ou synthèse d’ADN non programmée) :

Elle correspond à une mesure autoradiographique de l’incorporation d’un précurseur radioactif de l’ADN (la thymidine tritiée) par des fibroblastes préalablement irradiés aux UV.

La radioactivité sera proportionnelle à la synthèse d’ADN réparé par excision-resynthèse, donc faible dans les cellules de XP.

Cette méthode est utilisée pour le diagnostic biologique et anténatal du XP.

La capacité des cellules est exprimée en pourcentage par rapport à des cellules témoins et les différents taux d’UDS retrouvés témoignent de l’hétérogénéité génétique du XP.

Les patients qui ont un phénotype XP avec une UDS normale correspondent à des XP variants.

Leur anomalie se localise au niveau d’un autre système de réparation, la réparation postréplicative.

2- Survie cellulaire :

Les cellules de malades XP cultivées in vitro ont une survie et une capacité de former des colonies plus réduites que celles d’individus sains après irradiation aux UV.

L’hétérogénéité clinique du XP se reflète à ce niveau et la gravité de la symptomatologie clinique est inversement proportionnelle à la survie cellulaire.

Les fibroblastes de XP variants ont une réponse normale, sauf s’ils ont été incubés en présence de caféine, ce qui peut être utilisé comme critère de diagnostic biologique de cette forme de XP.

3- Hypermutabilité :

Les cellules de malades XP cultivées in vitro ont un nombre plus élevé d’anomalies chromosomiques et d’échanges entre chromatides soeurs après irradiations aux UV que les cellules normales.

B - CARACTÉRISTIQUES GÉNÉTIQUES :

1- Groupes de complémentation :

L’hétérogénéité clinique et cellulaire du XP est l’expression d’une hétérogénéité génétique.

En plus du XP variant, sept groupes de complémentation (XPA, B, C, D, E, F et G) ont été individualisés grâce à des techniques de fusion cellulaire, fondées sur la normalisation de la synthèse réparatrice dans une cellule hybride, issue de la fusion entre deux cellules provenant de XP de groupe différent.

2- Gènes du XP et leurs produits :

Les gènes impliqués dans six groupes de complémentation (XPA, B, C, D, F et G) ont été clonés. Les complexes protéiques dépendant de ces gènes interviennent dans plusieurs étapes du système NER.

Leur mode d’action et l’ordre de leur intervention ne sont pas encore définitivement établis.

Ainsi, la protéine codée par le gène défectueux dans le groupe A montre une affinité pour l’ADN altéré et pourrait participer à la reconnaissance de la lésion, en association probablement avec le produit du gène impliqué dans le XPE.

Trois types de mutations ont été identifiés au niveau du gène XPA (exon 3, 4 et 6), ce qui pourrait rendre compte de l’hétérogénéité clinique relevée au sein de ce groupe.

Les protéines codées par les gènes défectueux dans les groupes XPB et XPD ont des fonctions d’hélicases, elles interviennent pour séparer les deux brins d’ADN et démarquer la lésion.

Il est intéressant de relever que ces deux mêmes protéines interviennent au sein du complexe multiprotéique TFIIH qui régule l’initiation de la transcription de l’ADN en acide ribonucléique (ARN) messager.

Les protéines déficientes dans les groupes F et G ont une fonction endonucléasique.

Elles font partie d’un complexe comportant également les produits des gènes ERCC1 et ERCC11 (excision repair-cross-complementing) qui participerait à l’incision du fragment lésé, respectivement en 5’ et en 3’.

Chez les eucaryotes, le système NER paraît plus complexe puisqu’il possède deux voies : la première voie est dépendante de la transcription (TCR [transcription coupled repair]) et elle élimine les lésions au niveau de la partie activement transcrite de l’ADN, de manière plus précoce que la deuxième voie, celle de la réparation globale (GGR [global genome repair]) qui intéresse le reste du génome.

Les deux voies sont déficientes pour les différents groupes de XP, sauf pour le groupe C, qui présente un déficit spécifique pour la GGR alors qu’il répare efficacement les lésions situées sur le brin transcrit.

Le produit de ce gène doit donc intervenir dans la réparation de la chromatine inactive.

C - CARCINOGENÈSE :

Le XP est un modèle qui illustre la présence d’une corrélation entre l’existence de lésions d’ADN non réparées, un taux élevé de mutations induites et une grande fréquence de tumeurs cutanées malignes.

Le rôle du défaut de réparation de l’ADN par excisionsynthèse a été attesté expérimentalement chez des souris mutées en NER qui ont montré une susceptibilité accrue aux cancers cutanés.

La persistance de lésions non réparées de l’ADN engendre une instabilité génétique et favoriserait l’apparition de mutations sur certains gènes impliqués dans la carcinogenèse, tels que le gène p53 et les oncogènes Ha-, N- et Ki- ras.

Les mutations retrouvées au niveau de ces oncogènes sur les cellules tumorales du XP sont de type photo-induit, ce qui prouve bien que les cancers cutanés sont la conséquence de l’effet génotoxique des UV.

Prise en charge :

Elle nécessite une étroite collaboration entre médecin, malade et parents de malade et repose essentiellement sur des mesures préventives car il n’existe actuellement aucun traitement curatif capable de modifier l’évolution du XP.

A - PHOTOPROTECTION :

Elle doit être instaurée le plus tôt possible.

Elle peut améliorer le pronostic cutané et ophtalmologique et retarder l’apparition de tumeurs malignes mais ne permet pas de prévenir la dégénérescence neurologique.

Il faut éviter l’exposition solaire entre 9 heures et 18 heures, voire mener une vie nocturne, surtout en été. Le port de chapeau, de lunettes à filtre adapté et de vêtements couvrants est impératif.

Des applications régulières d’un écran antisolaire, d’indice élevé, est indispensable si le soleil ne peut pas être évité.

Cette photoprotection rigoureuse doit être compensée par une alimentation riche en vitamine D.

B - CONSEIL GÉNÉTIQUE :

Il a pour but de déconseiller les mariages consanguins et de limiter le nombre de naissances dans les familles à risque.

La gravité extrême du XP et l’absence de traitement efficace justifient le recours systématique au diagnostic anténatal (par amniocentèse ou prélèvement trophoblastique) dans les familles à risque.

Cette méthode ne s’applique qu’aux XP classiques.

C - TRAITEMENT DES TUMEURS CUTANÉES MALIGNES :

Les malades et leurs parents doivent apprendre à détecter les kératoses préépithéliomateuses.

Celles-ci pourront être détruites par des séances périodiques de traitement électrochirurgical, par des applications de 5-fluorouracil (crème Efudixt) ou encore par un peeling ou une dermabrasion.

Les rétinoïdes ont également été proposés pour prévenir l’apparition de tumeurs cutanées malignes.

Utilisés au long cours et à forte dose, ils semblent retarder l’apparition de kératoses actiniques mais ils sont sans effet sur les carcinomes déjà constitués.

Pour ces derniers, le traitement est comparable à celui qui s’applique à la population générale.

Les tumeurs de petite taille ou superficielles peuvent être détruites, au choix, par électrocoagulation, cryochirurgie ou laser CO2.

Pour les autres, le traitement de première intention est l’exérèse chirurgicale.

Elle doit être la plus conservatrice possible en raison de la multiplicité des tumeurs.

La radiothérapie n’est indiquée que dans les cas où l’exérèse chirurgicale est impossible ou alors en complément de celle-ci.

Elle doit être utilisée avec précaution car une sensibilité anormale des cellules de XP aux radiations ionisantes a été rapportée.

L’utilisation de cytostatiques par voie générale, tels que la bléomycine, est limitée par leurs effets secondaires potentiels. Elle est réservée aux tumeurs multiples, inaccessibles aux traitements chirurgicaux et à la radiothérapie.

Elle peut également être utilisée avant une exérèse chirurgicale, pour réduire la taille tumorale. Les règles d’exérèse des mélanomes rejoignent celles qui sont préconisées dans la population générale.

Certains auteurs ont proposé des injections intralésionnelles d’interféron alpha.

D - PERSPECTIVES D’AVENIR :

Ces mesures préventives ont leur limite dans la prise en charge du XP et les recherches dans le domaine thérapeutique s’orientent vers le développement de traitements à visée étiologique.

Des essais de correction du défaut de la réparation de l’ADN par application d’une préparation contenant une enzyme de réparation d’origine bactérienne sont en cours d’évaluation.

L’identification des gènes de réparation a permis la réparation des cellules déficientes en NER in vitro, ce qui ouvre des perspectives de thérapie génique adaptée aux XP.

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