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Dermatologie
Xanthomes
Cours de dermatologie
 

 

Introduction :

Les xanthomes sont des néoformations cutanées jaunâtres constituées essentiellement de cellules macrophagiques riches en granulations lipidiques faites de cholestérol et de triglycérides.

Cette définition permet d’éliminer :

– les surcharges lipidiques exogènes (paraffinome,...) ;

– les lipomes constitués d’adipocytes ;

– les lipidoses extracutanées dans le cadre des maladies lysosomiales (maladie de Gaucher, maladie de Niemann-Pick, maladie de Farber...).

Aspects cliniques :

Les manifestations cliniques des xanthomes varient en fonction de leur topographie.

La coloration jaune de ses lésions peut parfois manquer, mais la vitropression la met presque toujours en valeur.

Les xanthomes peuvent constituer le symptôme d’une maladie générale du métabolisme lipidique, d’une altération cellulaire locale, ou d’une histiocytose généralisée.

A - XANTHÉLASMA OU XANTHOMES PALPÉBRAUX :

C’est la forme la plus fréquente des xanthomes cutanés.

Il débute sur l’angle des paupières supérieure et inférieure par des papules mollasses, pouvant confluer en nappes jaunâtres.

Il est souvent bilatéral et symétrique.

Les lésions précoces peuvent être confondues avec un grain de milium ou un syringome.

Seulement la moitié des patients porteurs d’un xanthélasma sont atteints d’une hyperlipidémie, le plus souvent liée à une hypercholestérolémie.

B - XANTHOCHROMIE STRIÉE PALMAIRE :

Il s’agit d’une infiltration linéaire jaune des plis de flexions des paumes et des doigts.

Elle est caractéristique d’une hyperlipidémie mixte de type III, et est à distinguer des xanthomes plans palmaires décrits dans les dysglobulinémies et les cholestases.

Des xanthomes interdigitaux ou des plis axillaires et fessiers ont été décrits, confondus parfois avec un pseudoxanthome élastique.

C - XANTHOMES PLANS DIFFUS :

Ils correspondent à une extension en nappes de lésions maculopapuleuses touchant souvent le tronc et la racine des membres de façon symétrique.

Le plus souvent, ils sont associés à des hémopathies (myélome, gammapathie monoclonale bénigne...).

D - XANTHOMES ÉRUPTIFS :

Ils sont constitués de papules discrètes jaune-brun entourées d’un halo rouge, d’apparition brutale et situées le plus souvent sur les fesses et les faces d’extension des coudes et des genoux.

Ces lésions sont parfois douloureuses ou prurigineuses, puis disparaissent en laissant une hyperpigmentation transitoire.

Ils témoignent presque toujours d’une dyslipoprotéinémie avec hypertriglycéridémie.

E - XANTHOMES TUBÉREUX  :

Ces éléments nodulaires (mesurant jusqu’à quelques centimètres) sont indolores, lisses à bords réguliers.

Ils siègent habituellement aux zones de pression (coude, genoux, fesses) et peuvent être formés par la coalescence de lésions plus petites.

Ils s’observent chez les patients atteints d’hyperlipidémie.

F - XANTHOMES TENDINEUX :

Ce sont des lésions cutanées profondes qui sont localisées principalement dans la région du tendon d’Achille et des extenseurs des doigts.

La peau en regard est de couleur normale ou bistre.

Ils sont mobiles sous la peau et indolores.

Ils constituent le plus souvent le symptôme d’hypercholestérolémie familiale.

L’échographie peut permettre de les dépister et suivre leur évolution.

Aspect anatomopathologique :

À l’examen histologique, on observe dans le derme et l’hypoderme la présence de fibroblastes, d’histiocytes souvent qualifiés de spumeux et parfois de cellules géantes dites de Touton, caractérisées par une multinucléation en couronne avec présence de gouttelettes lipidiques intracytoplasmiques.

Une réaction inflammatoire est souvent observée de nature polymorphe (lymphocytes, polynucléaires).

Les lipides sont habituellement dissous par les fixations et colorations standards (hématéine-éosine).

Ils peuvent être visibles sous la forme de cristaux biréfringents en lumière polarisée.

Certaines colorations (noir Soudan, oil red O) peuvent être utilisées afin de confirmer la nature lipidique des dépôts intracellulaires.

Enfin, les études biochimiques permettent de connaître la nature de la surcharge lipidique. L’aspect peut être différent selon le type clinique de xanthomes.

Les lésions récentes sont plus riches en triglycérides, puis en cholestérol.

Au début les xanthomes s’accompagnent d’une réaction inflammatoire, secondairement les cellules xanthomateuses sont prépondérantes puis les lésions vieillies deviennent fibreuses.

Rappel du métabolisme des lipoprotéines :

Les lipides sanguins sont composés de cholestérol (libre et estérifié), de triglycérides et de phospholipides, molécules hydrophobes circulant dans le sang sous forme de particules hydrosolubles : les lipoprotéines.

Celles-ci sont des particules hétérogènes isolables selon leur densité par ultracentrifugation (VLDL, LDL, IDL, HDL et chylomicrons) ou par électrophorèse (alpha, pre-beta, broad-beta et beta-lipoproteins).

Il existe ainsi cinq grandes classes de lipoprotéines : les volumineux chylomicrons qui ne migrent pas en électrophorèse, les très légères VLDL (very low density lipoproteins ou pre-betalipoproteins), les légères LDL (low density lipoproteins ou beta lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins ou broadbetalipoproteins), les lourdes HDL (high density lipoproteins ou alphalipoproteins).

Une autre lipoprotéine apparaît en bande étroite à l’électrophorèse, nommée la Lp(a).

Les apolipoprotéines (apo) permettent le chargement des lipides et dirigent leur devenir.

Les apo sont classées et dénommées par une lettre de l’alphabet dont les principales sont les apo-A, les apo-B (B-48 et B-100), les apo-C (C-II), les apo-E, et les apo-D.

La composition en apo est différente selon la classe des lipoprotéines, conférant à chacune un rôle propre.

Le métabolisme des lipoprotéines commence par la synthèse des chylomicrons formés dans la lumière intestinale à partir des triglycérides alimentaires exogènes.

Ils sont ensuite déversés par le canal thoracique dans la circulation sanguine.

Puis ils sont hydrolysés par la lipoprotéine lipase avec l’aide d’un cofacteur (la lipoprotéine apo-CII) qui libère les triglycérides donnant les acides gras libres ; les « remnants » ou particules résiduelles sont captées par le foie et transformées en VLDL.

Ces particules, synthétisées en dehors des repas, transportent des triglycérides endogènes et du cholestérol estérifié, et les délivrent aux tissus.

Les VLDL sont ensuite dégradées par la lipoprotéine lipase en remnants de VLDL et en IDL, qui sont captées par le foie grâce à un récepteur hépatocytaire.

Les VLDL et IDL non internalisées au sein des hépatocytes s’enrichissent en cholestérol pour donner les LDL sous l’action de la lipase hépatique.

Le cholestérol fixé aux LDL est transporté aux cellules et tissus de l’organisme.

Ce cholestérol fixé aux LDL (LDL-C) provient d’un transfert d’apo et de cholestérol estérifié des HDL facilité par la cholesteryl ester transfer protein (CETP).

Cette protéine échange les esters de cholestérol du HDL (HDL-C) contre les triglycérides des VLDL et chylomicrons.

Ces LDL deviennent néfastes car elles dévient leur métabolisme vers les voies de l’athérogenèse. Ainsi le LDL-C est appelé « mauvais cholestérol ».

Le rôle essentiel des HDL est l’épuration du cholestérol en excès des cellules, puis son transfert au foie afin d’être éliminé dans la bile.

Les HDL évitent ainsi le dépôt des molécules de cholestérol notamment sur les parois vasculaires. Donc le HDL-C, est surnommé le « bon cholestérol ».

Diagnostic d’une dyslipoprotéinémie :

Il comprend habituellement les dosages des triglycérides, du cholestérol total et du HDL-cholestérol.

L’aspect du sérum à jeun est spécifié.

Selon les données cliniques, une ultracentrifugation et une électrophorèse des liprotéines peuvent compléter le bilan.

A - DOSAGE DU CHOLESTÉROL TOTAL :

Il doit être dosé après un jeûne strict de 12 heures, à distance d’une affection ou d’un traitement susceptible de modifier les taux, par une méthode enzymatique.

Le taux normal est de 2 g/L (5,18 mmol/L).

Supérieur à 2,50 g/L (6,48 mmol/L), on parle d’hypercholestérolémie.

Il est classique d’admettre que l’âge fait varier la décimale selon sa propre valeur ; par exemple : 2,50 g/L à 50 ans ; 2,60 g/L à 60 ans.

B - DOSAGE DU HDL-C ET CALCUL DU LDL-C :

La technique par précipitation est la plus fiable.

Les taux normaux de HDL-C sont supérieurs à 0,45 g/L chez l’homme et au-dessus de 0,55 g/L chez la femme.

Des taux supérieurs à 0,75 g/L (1,94 mmol/L) sont dénommés « syndrome de longévité ».

Les LDL-C sont donnés par la formule de Friedewald (valable si les triglycérides [TG] sont inférieurs à 4 g/L).

LDL-C = cholestérol total - HDL-C - TG/5 (g/L) Les taux normaux de LDL-C doivent être inférieurs à 1,30 g/L.

Un hyper LDL-C est considéré pour des taux supérieurs à 1,60 g/L.

C - DOSAGE DES TRIGLYCÉRIDES :

Il doit être effectué après un jeûne strict de 12 heures par une méthode enzymatique.

Le taux doit être inférieur à 1,5 g/L (1,70 mmol/L) chez l’adulte.

D - DOSAGE DES APOLIPOPROTÉINES :

L’apo-B explore le LDL-C et l’apo-A1 explore le HDL-C.

Ces dosages n’ont pas d’intérêt quand le dosage du HDL-C est correctement réalisé.

Dans le but de documenter un risque vasculaire, la Lp(a) peut être dosée.

Les valeurs de références sont :

– 1,20 g/L < apo-A1 < 2,20 g/L

– 0,55 g/L < apo-B < 1,25 g/L

– Lp(a) < 300 mg/L.

Étiologie :

On distingue habituellement les xanthomatoses dyslipoprotéinémiques et les xanthomatoses normolipidémiques.

Certaines manifestations cliniques des xanthomes sont assez évocatrices d’une étiologie.

A - XANTHOMATOSES DYSLIPOPROTÉINÉMIQUES :

Elles sont séparées en deux grands groupes :

– formes associées à une dyslipoprotéinémie primitive d’origine familiale ;

– formes associées à une dyslipoprotéinémie secondaire.

1- Forme avec dyslipoprotéinémie familiale :

La dyslipoprotéinémie primitive est liée à une anomalie de structure d’une enzyme intervenant dans le métabolisme lipidique, d’une apolipoprotéine ou d’un récepteur des lipoprotéines.

Une classification a été proposée par Frederickson, qui reconnaît cinq types et deux sous-types d’hyperlipidémie d’origine héréditaire (I, IIa, IIb, III, IV, V).

Il faut rajouter les dyslipoprotéinémies familiales liées à une accumulation des stérols inhabituels s’accompagnant de façon inconstante d’hyperlipidémie.

* Hyperchylomicronémie (type I) :

Cette maladie exceptionnelle, transmise en récessivité, est due à un déficit soit en lipoprotéine lipase, soit en son cofacteur en apoprotéine CII.

Les chylomicrons ne sont plus hydrolysés dans la lumière vasculaire et s’accumulent dans le sang.

Le sérum est lactescent.

Les triglycérides sont élevés et le cholestérol normal.

Les LDL et HDL sont souvent diminuées.

Les manifestations débutent dans l’enfance avec des douleurs abdominales secondaires à une pancréatite.

La présentation cutanée correspond aux xanthomes éruptifs.

Il n’y a pas de dépôt vasculaire en cholestérol.

Le régime restrictif en graisses est la seule possibilité thérapeutique.

* Hypercholestérolémie (type IIa) :

Cette affection à transmission autosomique dominante est responsable d’une surcharge en LDL.

Elle existe sous deux formes : hétérozygote (de 1/500 naissances) et homozygote (exceptionnelle).

Elle est liée à un déficit partiel ou total des récepteurs aux LDL, empêchant donc un LDL-cholestérol de pénétrer dans les cellules.

Il peut s’exprimer sous deux formes. Dans sa forme hétérozygote, les signes se manifestent vers l’âge de 20 ans par une athérosclérose et des lésions cutanées à type de xanthomes tendineux, tubéreux et palpébraux.

Leur importance est fonction du taux du cholestérol.

L’homozygotie, exceptionnelle, se caractérise par la précocité des signes cutanés et vasculaires apparaissant dans l’enfance.

Un signe est très évocateur et précoce : les xanthomes cutanés plans interdigitaux.

Dans le type IIa, le cholestérol est très élevé, ainsi que les LDL et l’apoprotéine B ; l’hypercholestérolémie essentielle est de loin la plus fréquente des causes d’hypercholestérolémie, mais les dépôts extravasculaires sont rares et les complications surviennent vers 60 ans.

* Hyperlipidémies mixtes (types IIb et III) :

+ Hyperlipidémie combinée (type IIb) :

De transmission autosomique dominante, elle associe les formes IIa et IV, et correspond donc à une accumulation en LDL et VLDL.

Elle concerne une naissance sur 200, mais ne s’exprime que chez l’adulte.

Les dépôts cutanés sont rares et les complications vasculaires fréquentes (70 %).

+ Dysbêtalipoprotéinémie (type III) :

Cette affection résulte de la dégradation incomplète de VLDL avec accumulation de lipoprotéine intermédiaire (IDL).

Elle est due à un déficit en apo-E (protéine porteuse des VLDL).

L’isofocalisation des différentes formes moléculaire d’apo-E des sujets atteints retrouve le plus souvent un phénotype apo-E2/E2.

Les triglycérides et le cholestérol sont augmentés.

L’électrophorèse confirme l’augmentation des IDL par la présence de broad-beta-lipoproteins.

Les premières manifestations apparaissent à 20 ans.

Un xanthélasma et des xanthomes tubéroéruptifs sont présents, associés à des xanthomes des plis palmaires et plantaires caractéristiques.

L’obésité est fréquente.

Le pronostic est réservé en raison d’une artériosclérose.

* Hypertriglycéridémie de type IV :

+ Type IV majeur :

Sa fréquence est de 0,3 % dans la population générale.

Elle est transmise sous le mode autosomique dominant, et caractérisée par une augmentation des VLDL.

Le sérum est lactescent.

L’hypertriglycéridémie est supérieure à 10 g/L et s’accompagne souvent d’une élévation du cholestérol.

Elle est découverte soit de façon fortuite, soit devant un syndrome douloureux abdominal.

L’examen clinique met en évidence une obésité et une hépatosplénomégalie associées à un diabète et une hypertension artérielle.

L’apparition de xanthomes de type éruptif est souvent secondaire à une aggravation de cette affection (déséquilibre de diabète, écart alimentaire).

La complication majeure est la survenue de pancréatite aiguë.

+ Type IV mineur :

Elle est fréquente et représente 25 % des hyperlipidémies.

L’hypertriglycéridémie est entre 1,5 et 10 g/L.

Elle n’entraîne pas habituellement de xanthomes.

* Hypertriglycéridémie combinée de type V :

Cette forme est associée à une élévation des chylomicrons et des VLDL.

Elle combine les types I et IV. Cette condition est rare, atteignant 1 sur 1 000 adultes.

Le sérum est trouble avec une élévation des triglycérides et modérée du cholestérol.

Les xanthomes sur le mode éruptif surviennent chez les patients souvent obèses.

Sur le plan général, une artériosclérose est inconstamment présente, associée à des poussées de pancréatite.

* Dyslipoprotéinémie primitive avec accumulation de stérols inhabituels :

Ces affections exceptionnelles d’origine héréditaire se transmettent sur le mode autosomique récessif.

+ Xanthomatose cérébrotendineuse :

Elle est due à un déficit en stérol 27-hydroxylase mitochondriale (CYP 27) responsable de la synthèse d’acides biliaires.

Cette enzyme est codée par un gène situé sur le bras long du chromosome 2 qui est muté dans cette affection.

La xanthomatose cérébrotendineuse débute dans l’enfance par un retard mental, une cataracte et une diarrhée chronique.

Les xanthomes tendineux inconstants, qui apparaissent vers l’âge de 10 ans au niveau des tendons d’Achille, sont caractéristiques.

Des xanthomes palpébraux et tubéreux peuvent être présents.

Le diagnostic est fait sur l’élévation du cholestanol sanguin et des alcools biliaires urinaires.

Le pronostic est sombre par la survenue des complications neurologiques (ataxie cérébelleuse) et cardiovasculaires.

La prescription d’acide chénodésoxycholique ou ursodésoxycholique permet de ralentir la progression de la maladie.

+ Bêtasitostérolémie :

Cette affection est liée à une accumulation de stérols végétaux, due à une incapacité des entérocytes à estérifier ces phytostérols.

L’anomalie génétique est située au niveau du chromosome 2p21 sous forme de deux gènes codant pour la stéroline 1 et 2.

Les xanthomes sont de type tendineux et tubéreux.

Des accidents coronariens et des arthropathies sont associés.

Le diagnostic est posé par l’élévation de bêtasitostérol sanguin par chromatographie, associée ou non à une hypercholestérolémie.

+ Maladie de Tangier :

Décrite chez les habitants de l’île de Tangier en Virginie, elle est due à une anomalie du récepteur membranaire cellulaire ABCA1 permettant un passage du cholestérol intratissulaire vers le milieu sanguin pour être capté par les HDL.

Les lésions débutent chez l’enfant par des xanthomes cutanés et profonds (amygdales jauneorangé et atteinte hépatosplénique) dus à une accumulation de cholestéryl esters.

Au niveau sanguin, on retrouve un taux bas de cholestérol et des HDL associées à une hypertriglycéridémie.

Des complications à type d’anémie, neuropathies périphériques et atteinte cornéenne sont signalées.

2- Forme avec dyslipoprotéinémie secondaire :

Les hyperlipoprotéinémies secondaires doivent être connues car elles sont susceptibles de régresser avec le traitement du facteur causal.

La survenue de xanthomes au cours de ces hyperlipoprotéinémies reste rare.

* Au cours d’endocrinopathies :

+ Diabète :

Le défaut d’épuration des VLDL au cours du diabète insulinodépendant est responsable d’hypertriglycéridémie.

Le déficit insulinique diminue l’activité de la lipoprotéine lipase.

Dans le diabète non insulinodépendant, l’hyperinsulinisme entraîne une superproduction des VLDL.

L’association diabète et hyperlipidémie est fréquente. Le déséquilibre diabétique aggrave l’hypertriglycéridémie et il est corrélé à l’intensité de la rétinopathie.

Les xanthomes sont habituellement de type éruptif.

+ Hypothyroïdie :

Le déficit en sécrétion d’hormone thyroïdienne est responsable d’une hypercholestérolémie par inhibition de son catabolisme.

Il peut être retrouvé une hypertriglycéridémie par inactivité de la lipoprotéine lipase.

Les xanthomes sont rares et ont une présentation sous forme éruptive ou tubéreuse.

* Au cours des cholestases :

L’obstruction biliaire extra- ou intrahépatique acquise (cirrhose biliaire primitive), mais aussi congénitale par atrophie des canaux excréteurs (syndrome d’Alagille), entraîne une accumulation du cholestérol sérique.

Les xanthomes sont fréquents, d’aspect varié et notamment de type plan palmaire.

Ils sont liés à l’hypercholestérolémie.

Ils peuvent régresser après le traitement médical ou chirurgical, telle la greffe hépatique au cours du syndrome d’Alagille.

* Au cours du syndrome néphrotique :

La sévérité de l’hyperlipoprotéinémie habituellement mixte est en rapport avec l’hypoalbuminémie et la protéinurie.

Dans le syndrome néphrotique, la survenue de xanthomes reste exceptionnelle et se manifeste de façon éruptive.

* u cours de l’intoxication alcoolique :

L’abus de boissons alcoolisées inhibe l’oxydation des acides gras hépatiques qui sont transformés en triglycérides dont une part est reprise sous forme VLDL, et l’autre part reste dans le foie entraînant une hépatomégalie. Des xanthomes éruptifs sont observés dans la majorité des cas.

* D’origine médicamenteuse :

Certains médicaments peuvent révéler ou aggraver une dyslipoprotéinémie préexistante (hyperlipidémie familiale, diabète, alcoolisme).

Mais la survenue de xanthomes d’origine médicamenteuse proprement dite reste exceptionnelle.

+ OEstrogènes (contraception orale, hormonothérapie substitutive) :

Il s’agit le plus souvent d’une hypertriglycéridémie par une synthèse accrue des VLDL au niveau hépatique.

L’hyperchylomicronémie induite par l’excès de VLDL est responsable de pancréatite.

Des complications thromboemboliques peuvent se voir.

La présentation cutanée des xanthomes est de type éruptif.

+ Corticostéroïdes :

Au cours d’une corticothérapie prolongée, une hyperlipidémie, surtout des triglycérides, survient par l’intermédiaire d’un hyperinsulinisme.

+ Rétinoïdes per os :

L’élévation des triglycérides et du cholestérol se rencontre à des fortes posologies d’isotrétinoïne dans 20 % des cas environ.

Des xanthomes éruptifs peuvent survenir.

Citons encore : les bêtabloquants, les diurétiques thiazidiques, la cimétidine et la ciclosporine, qui peuvent être responsables d’une exacerbation d’une dyslipidémie latente.

* Autres causes :

Les anomalies lipidiques peuvent être signalées au cours de glycogénose hépatique et dans certaines lipodystrophies, notamment au cours des traitements du virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

La présence de xanthomes est dans ces cas très exceptionnelle.

B - XANTHOMES NORMOLIPIDÉMIQUES :

Le caractère normolipidémique de ces xanthomatoses est parfois discutable dans des observations rares et anciennes et nécessite actuellement un bilan lipidique exhaustif et répété.

Il faut éliminer d’abord les xanthomisations épiphénomènes.

1- Xanthomatoses secondaires ou épiphénomènes :

La « xanthomisation » au cours de l’évolution de certaines lésions n’est pas exceptionnelle et se rencontre dans les cas suivants :

– au cours de pathologies inflammatoires :

– maladie de Hansen, piqûres d’insectes, réactions à corps étrangers, nécrobiose lipoïdique, sarcoïdose, érythrodermies chroniques ;

– au cours d’affections tumorales et d’hémopathies :

– fibroxanthome, histiocytome fibreux malin, maladie de Hodgkin, mycosis fongoïde, voire syndrome de Sézary, mastocytose, certains lymphoedèmes, le syndrome POEMS (polyneuropathie-organomégalie-endocrinopathie-protéine monoclonale-anomalies cutanées) ;

– au cours de certaines histiocytoses primitives :

– histiocytose langerhansienne notamment de type Hand-Schüller Christian avec xanthogranulome osseux ;

– histiocytose auto-involutive de type Hashimoto-Pritzker ;

– histiocytoses non langerhansiennes tels la réticulohistiocytose multicentrique, l’histiocytose sinusale avec adénomégalie de Destombes-Rosai-Dorfman, la maladie de Chester-Erdheim, l’histiocytose céphalique infantile, les histiocytomes éruptifs, l’histiocytose nodulaire progressive.

2- Xanthogranulome nécrobiotique :

Le xanthogranulome nécrobiotique (XGN) avec paraprotéinémie a été décrit en 1980 par Kossard et Winkelmann.

Plus de 60 cas ont été décrits depuis, confondus parfois initialement avec une réticulohistiocytose multicentrique, une nécrobiose lipoïdique.

* Aspect clinique :

Le XGN se développe très progressivement, le plus souvent sous forme de plaques infiltrées périorbitaires jaune-brun à violacées pouvant s’ulcérer, se recouvrir de télangiectasies ou devenir très jaunâtres, xanthomateuses.

D’autres lésions, souvent multiples et symétriques, peuvent atteindre le visage, le tronc, les extrémités. Une forme tumorale unique cutanée a été décrite récemment.

Souvent, une sclérite ou une simple conjonctivite accompagne l’atteinte périorbitaire, parfois aussi un iritis, un glaucome, une cataracte.

* Aspect histopathologique :

Il est évocateur parfois seulement après deux ou trois biopsies : infiltrat histiocytaire épithélioïde dermique profond, voire hypodermique avec cellules géantes multinucléées souvent de type Touton ou à corps étrangers, avec parfois des phénomènes de nécrobiose collagène centrale et des fentes contenant des cristaux de cholestérol.

* Bilan extracutané :

Il doit comprendre la recherche de signes d’extension viscérale et osseux, notamment cardiopulmonaire, rénal, splénique, intestinal et rétropéritonéal.

* Bilan biologique et immunologique :

Il comporte notamment la recherche d’une dysprotéinémie monoclonale, surtout immunoglobulines (Ig)G (80 %) exceptionnellement IgA ou IgM, et d’un myélome sous-jacent, dans près de 10 % des cas, parfois après une longue évolution du xanthogranulome.

* Évolution :

Elle est souvent lentement aggravative, avec destruction cutanée par les plaques infiltrées, notamment périorbitaires, et liée au développement d’un myélome.

* Étiopathogénie :

Elle est mal connue : absence de rôle anticorps de la dysglobulinémie monoclonale, mais liaison possible à des lipides circulant dans la peau, consommation de complément avec formation des complexes immuns circulants ?

Activation des monocytes macrophages et accumulation de dérivés lipideslipoprotéines intracellulaires et hypocholestérolémie marquée ?

* Traitements :

Ils sont décevants, tant médicaux que chirurgicaux, n’apportant souvent que des rémissions.

Au plan médical, le chlorambucil et le melphalan semblent les plus efficaces.

La radiothérapie, l’interféron a2b, les plasmaphérèses et plus récemment les bolus de corticoïdes ont été proposés.

3- Xanthoma disseminatum de Montgomery :

La xanthomatose disséminée ou syndrome de Montgomery est une histiocytose non langerhansienne individualisée depuis 1962. Ce syndrome reste rare (plus de 100 cas décrits) ; sporadique, elle touche électivement l’adulte jeune, surtout masculin.

* Aspect clinique :

Les lésions cutanées sont en général papuleuses et nodulaires jaune rosé puis brun chamois ou violacées, non prurigineuses, fermes, souvent abondantes, plus ou moins confluentes en nappes, parfois verruqueuses ou au contraire anétodermiques.

Les plis sont touchés préférentiellement, symétriquement, notamment axillaire, mais aussi la région cervicofaciale, périorbitaire, péribuccale.

Une atteinte muqueuse est fréquente, buccale, oculaire, mais aussi laryngée, oesophagienne et trachéobronchique responsable parfois de détresse respiratoire et de décès.

Des localisations vulvaires et rectales ont été signalées.

La xanthosidérohistiocytose est une variante clinique formant des plaques confluentes, fermes, parfois pseudochéloïdienne et de couleur brun-gris liée aux dépôts de fer.

* Aspect histopathologique :

L’aspect est celui d’un xanthome classique avec cellules spumeuses et de Touton à sa phase d’état, avec rares dépôts de fer et une absence ultrastructurale de granules de Birbeck.

L’immunohistochimie confirme le caractère macrophagique et dendrocytaire des cellules.

* Aspects extracutanés :

Le diabète insipide est classiquement retrouvé dans près de 50 % des cas, apparaissant le plus souvent secondairement aux xanthomes.

Il est partiel et modéré.

Son origine est controversée : localisation xanthomateuse posthypophysaire soulevant le problème de frontière nosologique avec l’histiocytose langerhansienne de type Hand-Schüller-Christian, d’autant qu’il existe aussi parfois des lésions osseuses.

Les lésions osseuses très rares, en général silencieuses, touchent les os longs, sont lytiques et parfois fracturaires, ou rarement condensantes.

D’autres localisations au système nerveux, à la plèvre, au poumon, aux glandes endocrines sont rapportées.

Une paraprotéinémie isolée ou associée à une myélémie est signalée dans moins de 10 % des cas et un seul cas de maladie de Waldenström.

* Évolution :

Elle est très chronique, en général bénigne, excepté les complications respiratoires et visuelles avec stabilisation, voire régression des xanthomes.

* Traitements :

En dehors de celui du diabète insipide, symptomatique, et l’essai de clofibrate, ils sont décevants : cryothérapie, radiothérapie, chimiothérapie.

L’abrasion au laser CO2 a été proposée.

4- Xanthomes plans diffus :

Cette entité est individualisée par Altman et Winkelmann en 1962, puis ses associations systémiques en 1966 par Lynch et Winkelmann.

* Généralités :

La xanthomatose plane disséminée (XPD) normolipidémique est une entité rare (moins de 100 cas), touchant les deux sexes (sex-ratio : 1), l’adulte essentiellement (moins de 10 cas infantiles), au-delà de 50 ans (75 % des cas), familiale dans un seul cas, très atypique avec aspect de cutis hyperelastica.

* Aspect clinique :

Les xanthomes plans non prurigineux, de topographie symétrique apparaissent progressivement en plusieurs années, débutant souvent au visage par un xanthélasma palpébral extensif, une extension temporale et au scalp, aux faces latérales du cou, aux creux susclaviculaires, mais aussi aux plis axillaires, mammaires, inguinaux, au pli cubital, aux creux poplités, pouvant évoquer un pseudoxanthome élastique.

L’atteinte muqueuse est très rare. Des variantes cliniques peuvent être rencontrées : formes maculeuses et nodulaires polymorphes, urticariformes.

Si un phénomène de Koebner sur les cicatrices est parfois présent, un phénomène inverse de type Sutton est observé autour des mamelons, ou d’angiomes.

L’évolution des xanthomes est chronique, irréversible, sauf cas exceptionnels devenant anétodermiques.

* Aspect histopathologique :

Il montre un aspect de xanthome dermique pur peu inflammatoire, histiocytaire spumeux avec quelques cellules de Touton.

La microscopie électronique, non spécifique, montre l’absence de granules de Birbeck.

Au total, l’aspect est celui d’un xanthome d’hyperlipoprotéinémie types IV et V.

Exceptionnellement, des foyers de nécrobiose collagène ont été notés soulevant le problème des formes frontières entre xanthomatose plane diffuse et xanthogranulome nécrobiotique.

* Bilan paraclinique :

Il est orienté sur :

– la recherche de localisation extracutanée exceptionnelle ;

– l’exploration lipidique, en principe normale, mais de nombreuses perturbations ont été signalées, souvent mineures, non univoques ou non spécifiques dans des observations déjà anciennes, et chez des sujets souvent âgés.

On peut ainsi cependant recenser sur 84 cas avec dysglobulinémie monoclonale, 33 cas avec dyslipidémies ;

– l’association à une autre pathologie, notamment une dysglobulinémie, reconnue dès 1966 par Lynch et Winkelmann.

* Pathologies associées :

Elles sont présentes dans la majorité des cas.

+ Dysglobulinémie monoclonale : association majeure

– Myélome à IgG à prédominance kappa, précédé d’une xanthomatose uniquement plane, d’évolution souvent indolente, avec peu d’atteinte osseuse, souvent avec anomalies complémentaires, notamment une baisse de l’inhibiteur de la C1 estérase.

Le traitement du myélome est sans effet sur les xanthomes.

Une activité antilipoprotéine de l’immunoglobuline a été montrée dans quelques cas.

– Autres dysglobulinémies IgG isolées, cryoglobulinémies avec parfois vascularites et hypocomplémentémie, artérite temporale.

– Dysglobulinémie IgM exceptionnelle avec maladie de Waldenström.

+ Autres pathologies associées :

Quelques cas souvent isolés sont rapportés : leucémies myélomonocytaire, myéloïde chronique, monoblastique, aiguë, leucémie lymphoïde chronique, histiocytose, syndrome de Sézary, tumeur de Castelman, lymphome malin non hodgkinien, infection par le VIH.

* Pathogénie :

La paraprotéine se complexe avec les LDL (IgG-LDL) qui ne sont pas reconnues par le scavenger receptor du macrophage qui les phagocyte, avec formation de complexes immuns et activation de la voie classique du complément.

* Traitement :

Le traitement médical du myélome ou symptomatique médicochirurgical est décevant, sans effet sur le xanthome.

5- Xanthogranulome juvénile :

Le xanthogranulome juvénile est une affection bénigne, de guérison souvent spontanée, connu depuis 1905 sous le terme de xanthome congénital multiple puis de nævo-xantho-endothéliome.

Quoique rares, les localisations extracutanées de cette affection en font la gravité.

* Aspects cliniques :

Le xanthogranulome juvénile est chez le nourrisson une tumeur papulonodulaire arrondie rosée, puis jaunâtre, enfin brune, parfois télangiectasique.

À début souvent brutal, il a une évolution chronique parfois anétodermique, souvent de plusieurs années ; il est localisé à la tête et au cou, plus rarement au tronc et aux membres.

Deux formes peuvent être distinguées : la forme multiple papuleuse disséminée, la forme unique ou à quelques lésions nodulaires parfois volumineuses tumorales ; les deux variétés peuvent en fait s’intriquer ; l’atteinte de la muqueuse est rare, d’apparition plus tardive (après l’âge de 3 ans).

Des variantes cliniques plus rares sont possibles :

– aspect hyperkératosique, ulcéré, pédonculé, lichénoïde, réticulé ;

– topographie insolite (labiale, palmoplantaire, pénienne, scrotale, palpébrale), ou profonde (sous-cutanée pseudotumorale) ;

– formes géantes souvent uniques.

* Formes extracutanées :

L’oeil est l’organe le plus atteint (entre 0,3 et 0, 5 %) associé à ces xanthogranulomes multiples.

L’iris est le plus souvent atteint : glaucome unilatéral, hyphème spontané, uvéite, hétérochromie irienne.

Une atteinte palpébrale est possible ; l’atteinte orbitaire avec exophtalmie est rare, survenant en période néonatale.

D’autres localisations extracutanées parfois isolées sont recensées :

– pulmonaire (nodules ronds, multiples, évocateurs de métastases) ;

– hépatique, péricardique, splénique, rénale, gonadique, rétropéritonéale, du système nerveux central, du larynx.

* Pathologies associées :

Il n’existe aucune anomalie métabolique et notamment lipidique associée.

L’association à diverses leucémies (lymphoblastique, monoblastique, leucémie myélomonocytaire, monocytaire) a été rapportée.

Plus particulière est la triade leucémie myéloïde chronique juvénile, xanthogranulome et neurofibromatose (30 à 40 fois plus fréquente, et à prédominance masculine), ou, souvent à cet âge, simples taches café au lait.

* Aspect histopathologique :

Le xanthogranulome juvénile est une tumeur bien limitée non encapsulée, d’aspect variable selon le stade évolutif ; fait d’un infiltrat d’abord dermique histiocytaire, parfois profond avec une extension jusqu’au fascia, voire au muscle dans un tiers des cas.

Puis un infiltrat mixte neutrophile, éosinophile, lymphocytaire se mêle à des cellules géantes et de Touton.

L’aspect xanthomateux des cellules histiocytaires devient évident, mais est remplacé progressivement par des fibroblastes lors de sa régression.

Au plan histochimique, les histiocytes sont en général négatifs pour la PS100, CD1a, Mac 387 ; positifs pour le KP1, le facteur XIII.

En microscopie électronique, on note surtout l’absence de granule de Birbeck, permettant d’éliminer une histiocytose langerhansienne.

* Forme de l’adulte :

Elle est plus rare mais sans particularités cliniques et histologiques.

L’évolution y est plus chronique, rarement involutive.

* Pathogénie :

Elle est inconnue : granulomatose histiocytaire réactionnelle à un stimulus inconnu.

* Diagnostic différentiel :

De nombreuses erreurs diagnostiques sont possibles avec d’autres tumeurs, principalement les histiocytomes et histiocytoses éruptives, le xanthome papuleux, le syndrome de Hashimoto-Pritzker, un mastocytome, un fibrome, un nævus de Spitz, un kératoacanthome... voire un sarcome dans les formes géantes.

L’histopathologie est nécessaire au diagnostic, notamment dans les formes insolites et extracutanées.

* Traitement :

En dehors de la destruction chirurgicale après laser, les atteintes oculaires nécessitent un diagnostic précoce et souvent un traitement chirurgical.

Les atteintes systémiques ne sont traitées qu’en cas de risque vital : corticoïdes, chimiothérapie, ciclosporine, radiothérapie ont été tentés.

6- Xanthome papuleux :

Individualisé en 1980 par Winkelmann, c’est une éruption papuleuse à éléments multiples non confluents brun jaunâtre, cutanée et parfois muqueuse.

L’aspect histologique est monomorphe, fait de cellules spumeuses et de rares cellules de Touton, et en ultrastructure des inclusions lamellaires myélinoïdes abondantes mais sans granule de Birbeck.

7- Xanthome verruciforme :

Il s’agit de tumeurs siégeant le plus souvent au niveau de la muqueuse buccale, et plus rarement sur la vulve et les plis inguinaux.

Cliniquement, un aspect verruqueux est retrouvé à la surface.

Le diagnostic n’est souvent fait qu’à l’examen histologique.

Des formes associées à un nævus épidermique, un lymphoedème, une épidermolyse bulleuse, une infection à Papillomavirus ont été signalées.

Les traitements sont décevants en dehors de l’exérèse chirurgicale.

Traitement :

Si les xanthomes sont secondaires à une dyslipoprotéinémie primitive ou secondaire (alcoolisme, lymphome...), la prise en charge repose évidemment sur le traitement de la cause, et notamment celui d’une hyperlipidémie.

Un traitement local est nécessaire dans certaines formes (xanthomes palpébraux, tubéreux et tendineux).

A - TRAITEMENT LOCAL DES XANTHOMES :

1- Curetage :

Il est réservé à des lésions de petite taille (xanthélasma).

2- Exérèse-suture :

Cette technique est utilisée pour des xanthélasmas ou les formes profondes tubéreuses ou tendineuses.

Elle peut être suivie d’une greffe ou d’une cicatrisation dirigée.

3- Électrocoagulation :

Elle est réalisée sous anesthésie locale, mais celle-ci peut exposer à des cicatrices rétractiles.

4- Cryochirurgie :

Elle est utilisée avec succès pour traiter les xanthélasmas et certains xanthomes tendineux.

5- Acide trichloroacétique à 33 % :

En application sur les xanthélasmas, il permet une disparition des lésions dans 60 à 85 % des cas.

Il faut être attentif à ne pas exposer la peau saine de l’oeil.

Il est souvent nécessaire de répéter les applications.

6- Laser :

Plusieurs types de laser ont été utilisés dans le traitement des xanthomes.

Récemment, le laser CO2 ultrapulsé, l’Erbium et le YAG ont montré leurs intérêts dans cette indication.

B - PRISE EN CHARGE D’UNE HYPERLIPIDÉMIE :

Les buts du traitement sont de normaliser les taux de cholestérol (surtout LDL-C) et de triglycérides et de prévenir l’athérogenèse.

Les anomalies moléculaires des dyslipidémies étant innées, le traitement est au long cours, à vie.

Il repose toujours sur des modifications hygiénodiététiques adaptées au type de la maladie, auxquelles peut être adjoint un traitement médicamenteux.

1- Traitement diététique :

Un régime prescrit doit être au maximum « positif » et doit souligner les aliments recommandés.

Ces conseils doivent tenir compte du mode de vie du patient, de son âge, de sa culture (ethnique et religieuse), de ses moyens financiers et des comorbidités associées.

* Réduction des apports caloriques :

En cas de surpoids et d’obésité, la fraction calorique (iso- ou hypocalorique) doit être répartie sur trois repas (± collations) avec 45 à 55 % de glucides, 30 à 35 % de lipides et 12 à 15 % de protéines.

La pratique d’une activité physique régulière doit être vivement recommandée.

* Régime hypocholestérolémiant :

Il repose sur deux principes :

– contrôle des apports en cholestérol : les principaux aliments riches en cholestérol sont le jaune d’oeuf, les abats, les charcuteries et le beurre ;

– contrôle des pourcentages en acides gras au profit des insaturés : le rôle préventif (antiathéromateux) démontré des acides gras essentiels omega-3 et omega-6 fait recommander par l’Organisation mondiale pour la santé (OMS) la consommation hebdomadaire de poissons des mers froides.

Le respect du régime permet de diminuer de 5 à 15 % la cholestérolémie.

Les formes moyennes et sévères d’hypercholestérolémie justifient l’adjonction de médicaments hypolipémiants.

* Régime de l’hypertriglycéridémie :

Dans le cas des hypertriglycéridémies types I et V, il s’agit d’un régime hypolipidique global.

Il repose sur l’exclusion de graisses alimentaires de constitution.

Leur apport quotidien ne doit pas excéder 15 à 25 g par jour. Une liste des aliments autorisés doit être remise au patient.

Le régime des hypertriglycéridémies type IV repose sur un apport calorique lipidique de 30 %, associé surtout aux contrôles des nutriments glucidiques et alcoolisés.

L’efficacité du traitement diététique est indiscutable dans la plupart des hypertriglycéridémies, et l’indication d’adjonction médicamenteuse reste exceptionnelle.

2- Traitement médicamenteux :

* Fibrates :

Ils inhibent la synthèse hépatique des VLDL par inhibition de la lipolyse.

La dégradation des VLDL entraîne également l’augmentation intéressante des HDL-C.

Les fibrates de deuxième génération sont les plus utilisés : fénofibrate (Lipanthylt), bézafibrate (Befizalt), ciprofibrate (Lipanort), gemfibrozil (Lipurt).

Les indications sont larges : hypertriglycéridémies, isolées ou mixtes (avec hypercholestérolémie modérée).

Les effets secondaires sont décrits (troubles digestifs, impuissance, photosensibilisation).

La cytolyse hépatique nécessite la surveillance des transaminases régulièrement à 1 mois, puis tous les mois pendant 1 an, puis une fois par an.

Des valeurs persistantes à deux fois la normale, ou triples doivent entraîner leur arrêt.

En cas de myalgies, les créatines phosphokinases (CPK) sont dosées.

* Résines :

La colestyramine (Questrant) est une résine échangeuse d’ions chlore en fixant le cholestérol et les acides biliaires sous forme de complexe insoluble, qui interrompt le cycle entérohépatique et provoque l’élimination fécale du cholestérol.

La cholestérolémie peut chuter de 15 à 30 %.

La tolérance digestive est médiocre et l’observance souvent mauvaise.

* Statines ou inhibiteurs spécifiques de l’HMG Co-A réductase :

Ils agissent par inhibition compétitive de l’hydroxy-3-méthyl glutaryl coenzyme A (HMG Co-A) réductase, enzyme permettant la transformation de l’HMG Co-A en acide mévalonique, précurseur des stérols.

C’est donc une enzyme clef de la synthèse du cholestérol. En cas d’inhibition de l’enzyme, la synthèse du cholestérol est abaissée, ainsi que le LDL-C par augmentation de sa captation.

Les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase commercialisés en France sont : la simvastatine (Zocort), la pravastatine (Elisort, Vastent), l’atorvastatine (Tahort), la cérivastatine (Staltort) et la fluvastatine (Fractalt, Lescolt).

Puissants anticholestérolémiants, ils peuvent abaisser des taux pathologiques de près de 50 %.

Ils sont indiqués dans les hypercholestérolémies de type II.

Des effets indésirables sont signalés à type d’hépatite, éruptions cutanées et de myopathie.

La surveillance des transaminases se fait sur le même rythme que pour la surveillance des fibrates.

Le dosage des CPK y est systématiquement effectué et en cas de myalgies.

L’association aux fibrates doit être en ultime recours et sous stricte surveillance clinique et biologique.

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