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Appareil locomoteur
Sarcome d’Ewing
Cours de l'appareil locomoteur
 


 

Introduction :

Le sarcome d’Ewing est une tumeur osseuse primitive maligne de l’enfant et l’adolescent, plus rarement de l’adulte.

Elle est caractérisée par des amas denses de petites cellules rondes en nappes, sans différenciation tissulaire et fait partie de la famille des tumeurs neuroectodermiques qui présentent une translocation 11-22 caractéristique.

Elle peut atteindre tous les os du squelette.

C’est une lésion lytique, avec un envahissement fréquent des parties molles.

En l’absence de traitement, l’évolution fatale est habituellement rapide, avec apparition de métastases à distance, pulmonaires ou osseuses.

Le traitement actuel repose sur l’association d’une chimiothérapie et d’un traitement local chirurgical, parfois complété d’une radiothérapie.

Le pronostic dépend de l’existence de métastases et de la réponse à la chimiothérapie.

La probabilité de survie sans récidive à 5 ans est actuellement de 70 % dans les formes localisées.

Les protocoles les plus récents tentent, grâce à des chimiothérapies à hautes doses, d’améliorer ces résultats dans les formes de mauvais pronostic.

Les progrès de la biologie moléculaire peuvent faire espérer de nouveaux traitements dans l’avenir.

A - DÉFINITION. TERMINOLOGIE :

Le sarcome d’Ewing est une tumeur osseuse primitive maligne, caractérisée par des amas denses de petites cellules rondes uniformes en nappes, sans structure tissulaire reconnaissable.

La première description d’une tumeur osseuse primitive ressemblant au myélome multiple, particulièrement sensible à la radiothérapie, et qu’il avait nommée endothéliome diffus ou myélome endothélial, a été attribuée à Ewing en 1921.

Pour Huvos, des lésions comparables avaient déjà été décrites par Lücke, dès 1866.

L’origine du sarcome d’Ewing a été longtemps source de controverses.

On a parlé de sarcome réticuloendothélial, certains ont pensé qu’il pouvait s’agir de métastases de neuroblastome et on a longtemps considéré qu’il provenait du mésenchyme indifférencié. Turc-Carel et Aurias, qui ont décrit la translocation 11-22, ont permis d’établir que le sarcome d’Ewing était d’origine neuroectodermique, comme les tumeurs neuroectodermiques périphériques (PNET), les neuroépithéliomes et les tumeurs d’Askin de la paroi thoracique.

Ces tumeurs de caractéristiques communes en biologie moléculaire forment le groupe des tumeurs neuroectodermiques ou famille des tumeurs d’Ewing.

B - ÉPIDÉMIOLOGIE. FRÉQUENCE. ÂGE. SEXE :

Le sarcome d’Ewing touche surtout les enfants ou les adolescents et il est rare chez l’adulte après 30 ans.

Le patient le plus jeune rapporté avait 5 mois et le plus âgé avait 83 ans.

Le pic d’incidence se situe entre 5 et 9 ans chez les filles et entre 10 et 14 ans chez les garçons.

Environ 80 % des cas surviennent dans la seconde décennie. Les garçons sont plus souvent atteints que les filles, avec un sex-ratio d’environ 6 pour 4.

Le sarcome d’Ewing est la deuxième tumeur osseuse maligne primitive de l’enfant, après l’ostéosarcome.

Il s’agit néanmoins d’une tumeur assez rare et l’on estime son incidence à environ 50 à 80 cas/an en France.

Il représente 5 à 15% de l’ensemble des tumeurs osseuses malignes primitives.

Il est plus fréquent chez les sujets d’origine européenne, qui représentent environ 96 % des cas et il est exceptionnel chez les sujets d’origine africaine ou afroaméricaine (1,8 %) ou d’autres origines (2,2 %).

C - ÉTIOLOGIE :

L’étiologie précise du sarcome d’Ewing n’est pas encore connue mais il existe probablement des facteurs héréditaires puisqu’il touche préférentiellement les Blancs et que des formes familiales ont été décrites.

Des travaux récents, mais controversés, pourraient indiquer que certaines infections virales joueraient un rôle dans l’induction des transformations génétiques nécessaires au développement des tumeurs d’Ewing.

Les techniques de cytogénétique, d’immunocytochimie et de biologie moléculaire ont permis de confirmer l’origine neurale du groupe des tumeurs d’Ewing.

Actuellement, on pense que le sarcome d’Ewing a pour origine les cellules parasympathiques postganglionnaires, expliquant les nombreuses localisations possibles de ces tumeurs.

Différents caractères le distinguent des neuroblastomes, qui sont d’origine sympathique.

Une translocation chromosomique t(11;22)(q24,q12) est retrouvée dans 88 à 95 % des sarcomes d’Ewing.

On a montré que le gène EWS, jusque-là inconnu, situé sur le chromosome 22, était fusionné en amont d’un oncogène connu, Fli1, situé sur le chromosome 11.

Dans la translocation t(21;22), le gène EWS est fusionné avec ERG, un oncogène appartenant à la même famille que Fli1, et dans la translocation t(7;22) avec ETV. Le gène EWS est impliqué dans tous les cas.

Le type de translocation semble, dans certains cas, avoir un effet sur le pronostic et sur le comportement biologique de la tumeur.

On peut rencontrer des translocations intéressant le gène EWS dans d’autres tumeurs, comme certaines tumeurs à cellules géantes, les tumeurs desmoplastiques intraabdominales ou le liposarcome et le chondrosarcome myxoïdes.

Des cellules murines (NIH3T3) transfectées avec un gène de fusion EWS-Fli1 deviennent tumorales, alors que le gène EWS ou Fli1 seul est sans effet.

Des expériences plus récentes confirment le rôle de ce gène de fusion dans la régulation de certains mécanismes de prolifération cellulaire et pourraient également ouvrir des possibilités thérapeutiques nouvelles.

Un des rôles de Fli1 pourrait être d’inhiber l’apoptose des cellules tumorales.

L’absence apparente d’antigène d’origine neurale a pendant un temps servi à différencier le sarcome d’Ewing des autres tumeurs neuroectodermiques.

En réalité, il y a un continuum entre sarcome d’Ewing typique, sarcome d’Ewing atypique et PNET.

Le sarcome d’Ewing est la plus indifférenciée des lésions de cette famille.

Localisation :

A - SUR LE SQUELETTE :

Le sarcome d’Ewing peut atteindre tous les os du squelette, avec une légère préférence pour les os longs, touchés dans 50 à 60 % des cas.

Le fémur est atteint dans environ 15 à 27 % de l’ensemble des cas, puis le tibia, l’humérus et le péroné.

Le membre inférieur est plus souvent atteint.

Lors d’atteinte des os plats, le bassin est le plus souvent concerné, avec 20 % de l’ensemble des cas, puis plus rarement les côtes (troisième localisation en fréquence), l’omoplate ou les vertèbres.

Des cas d’atteintes du pied, ou plus exceptionnellement de la main et du crâne, peuvent aussi se voir.

Dans les lésions des os du crâne, la mandibule est plus souvent atteinte que le maxillaire ou la base du crâne.

Des sarcomes d’Ewing des parties molles sans aucune connexion squelettique peuvent exister, ainsi que des sarcomes d’Ewing de la peau.

B - SUR L’OS :

Le sarcome d’Ewing est plus souvent localisé dans la zone diaphysaire des os longs que les autres tumeurs osseuses primitives, mais il atteint préférentiellement la zone métaphysaire et particulièrement diaphysométaphysaire.

Avant fermeture du cartilage de croissance, l’atteinte épiphysaire est exceptionnelle.

Étude clinique :

A - FORME HABITUELLE :

Le symptôme révélateur habituel du sarcome d’Ewing est la douleur, presque toujours présente.

Cette douleur est d’abord intermittente, puis devient persistante au repos, pouvant être d’intensité progressivement croissante sur plusieurs semaines.

Il n’est pas rare de voir des patients après plusieurs mois d’évolution.

Le deuxième symptôme pouvant motiver la consultation est l’existence d’une tuméfaction, de taille rapidement croissante, qui peut devenir très importante.

B - FORMES PARTICULIÈRES :

Du fait des multiples localisations possibles et de l’importance fréquente de l’envahissement des parties molles au cours de l’évolution des sarcomes d’Ewing, les circonstances de diagnostic sont extrêmement variables et trompeuses.

Les localisations pelviennes sont souvent muettes longtemps et le diagnostic est alors fait tardivement avec des lésions très volumineuses.

Des localisations pelviennes profondes peuvent entraîner une symptomatologie urologique par compression de la vessie, voire par retentissement sur les cavités hautes.

Des troubles vésicosphinctériens peuvent aussi être en rapport avec l’envahissement du plexus sacré. Les sarcomes d’Ewing du sacrum ou de la sacro-iliaque peuvent être révélés par une sciatalgie.

Les localisations rachidiennes peuvent se manifester par une attitude scoliotique dont le caractère raide et douloureux doit alerter.

Le premier symptôme peut aussi être une paraplégie.

Le sarcome d’Ewing est, avec le granulome éosinophile, l’une des plus fréquentes lésions tumorales des côtes chez l’enfant.

Elle peut se révéler de façon atypique par une symptomatologie respiratoire en rapport avec un épanchement pleural.

Habituellement, les formes costales se révèlent par une tuméfaction douloureuse.

Dans les formes à développement intrathoracique, il peut ne pas y avoir de tuméfaction palpable.

Le caractère inflammatoire de la tumeur, les douleurs, l’existence d’une fièvre, peuvent faire penser à une ostéomyélite ou une ostéoarthrite, d’autant qu’un syndrome inflammatoire biologique peut se voir. Une fracture pathologique est rarement révélatrice d’un sarcome d’Ewing, même si cela est possible.

Les circonstances de découverte des rares sarcomes d’Ewing des parties molles sont celles des tumeurs des tissus mous, et c’est seulement l’examen histologique qui peut faire le diagnostic.

Étude radiologique :

A - FORME HABITUELLE TYPIQUE :

1- Radiologie conventionnelle :

L’aspect radiologique du sarcome d’Ewing est variable, mais prend habituellement les caractéristiques d’une tumeur maligne agressive.

La forme typique (qui n’est pas la plus fréquente), siégeant sur les os longs, est celle d’une lésion lytique, entourée d’une réaction périostée fusiforme en fines lamelles parallèles au grand axe de l’os, réalisant une image en « bulbe d’oignon ».

La lyse osseuse est mal limitée, irrégulière, donnant un aspect vermoulu, avec des corticales apparaissant mouchetées.

L’éperon de Codman est inconstant.

Certaines lésions, en particulier métaphysaires, peuvent aussi avoir un aspect plutôt condensant, inhomogène, avec une réaction périostée souvent plurilamellaire et spiculée, irrégulière, pouvant être associée à une masse dans les parties molles.

Dans les lésions métaphysaires, le cartilage de croissance, quand il est ouvert, est habituellement respecté.

Tous les aspects peuvent se voir, mais un élément très caractéristique est le volume de la tumeur des parties molles, souvent radiotransparente, qui contraste avec une atteinte osseuse souvent discrète.

Cet aspect se voit souvent dans les lésions des os plats.

Dans les atteintes des côtes, les radiographies de gril costal sont parfois difficiles à lire, montrant mal la lyse osseuse, alors que la radiographie de thorax de face montre une masse arrondie ou ovalaire à développement intrathoracique, avec parfois un épanchement pleural associé.

2- Tomodensitométrie :

L’examen tomodensitométrique (TDM) n’est pas le meilleur examen dans les atteintes des os longs périphériques.

Il précise mal l’envahissement intramédullaire, ainsi que l’atteinte des parties molles dans lesquelles il n’y a habituellement pas de calcifications.

On lui préfère d’emblée l’imagerie par résonance magnétique (IRM), même si cette dernière donne de moins bonnes images de l’atteinte osseuse corticale.

La TDM est plus intéressante dans les lésions des côtes où la masse des parties molles contraste avec le parenchyme pulmonaire.

Lors des atteintes rachidiennes, la TDM va montrer l’existence d’une atteinte osseuse, souvent lytique, et l’éventuel envahissement intracanalaire.

Cet examen est parfois demandé dans le cadre du bilan d’une radiculalgie et il permet alors d’en rapporter la cause à une lésion tumorale et non discale.

Dans les lésions pelviennes, la TDM peut préciser une image douteuse en radiologie conventionnelle, en montrant un aspect spiculé, mité, irrégulier de la corticale osseuse et en montrant l’atteinte des parties molles.

3- Imagerie par résonance magnétique :

Dans les formes diaphysaires ou métaphysodiaphysaires, l’IRM montre en T1 une atteinte intramédullaire souvent plus importante que ne le laisserait supposer la radiologie conventionnelle.

En T2, il existe un renforcement hétérogène du signal de la masse tumorale qui permet de bien montrer l’atteinte des parties molles.

Lors de l’injection de gadolinium, la prise de contraste est habituellement intense.

Les images en T1, en haut contraste à saturation de graisse, donnent des images encore plus précises de l’atteinte des parties molles.

Le contraste entre l’importance de la masse des parties molles visible en IRM et une atteinte radiologique parfois discrète est assez caractéristique du sarcome d’Ewing.

4- Scintigraphie et artériographie :

En scintigraphie au technétium, le sarcome d’Ewing s’accompagne d’une hyperfixation du traceur radioactif, non spécifique.

Hormis le bilan d’extension, cet examen n’a d’intérêt que pour localiser une zone pathologique mal visible en radiologie conventionnelle et orienter d’autres examens.

L’artériographie, qui ne fait pas partie des examens à visée diagnostique, montre habituellement une hypervascularisation tumorale.

B - AUTRES FORMES RADIOLOGIQUES :

Au début, les lésions radiographiques sont parfois très discrètes et ne sont reconnues que rétrospectivement.

Dans ces cas, seules la scintigraphie, la TDM ou l’IRM permettent des diagnostics précoces.

À côté des atteintes diaphysaires centrales typiques, des formes diaphysaires corticales peuvent se voir, avec une lyse corticale excentrée, à type de saucérisation, et un développement prédominant dans les parties molles, sans extension intramédullaire.

Des formes purement condensantes peuvent rarement se voir, dans certaines localisations métaphysaires, ou parfois au bassin.

Les sarcomes d’Ewing des parties molles, sans atteinte osseuse, nécessitent d’emblée le recours à l’IRM, même si dans certains cas le premier examen demandé a été une échographie.

Bilan d’extension :

A - EXTENSION LOCALE :

Les radiographies conventionnelles et les radiomensurations sont surtout utiles à la planification chirurgicale et à préparer le matériel nécessaire.

Le meilleur examen pour évaluer l’extension locale est l’IRM qui donne des images précises dans les plans frontal et sagittal et permet de mesurer le volume tumoral.

Elle est actuellement indispensable et doit être faite avant la biopsie.

Comme dans toute tumeur maligne, l’IRM doit comprendre l’os atteint en entier, avec des mensurations précises de l’envahissement intramédullaire.

L’IRM précise au mieux l’envahissement dans les parties molles, sur les séquences en T2, ou en T1 et saturation de graisse (fat sat) et les rapports avec les principaux troncs nerveux et vasculaires.

L’IRM peut également montrer un envahissement intra-articulaire.

Les rapports de la tumeur et du cartilage de conjugaison sont bien visibles.

Cette IRM est répétée au cours de la chimiothérapie, car les modifications du volume tumoral donnent une idée de l’efficacité du traitement sur la lésion.

Une IRM préopératoire est indispensable, car parfois l’envahissement intraosseux peut avoir augmenté en cours de chimiothérapie.

Dans les localisations de la paroi thoracique, la TDM donne des renseignements comparables à l’IRM du fait du contraste offert par le poumon.

L’envahissement intraosseux est mal évalué par l’IRM, du fait de l’obliquité des côtes et des petites dimensions du canal médullaire.

Les localisations costales ont la particularité de donner des métastases pleurales et tout épanchement pleural doit être ponctionné à la recherche de cellules tumorales.

Il est également indispensable de rechercher une extension postérieure vers le canal rachidien au travers du trou de conjugaison.

Les localisations rachidiennes peuvent donner des métastases à tout le névraxe, dont l’exploration complète par IRM est indispensable.

Une ponction lombaire, si elle est possible, peut aider à rechercher un envahissement de l’axe cérébrorachidien.

Les reconstructions permises par la TDM sont parfois utiles pour imaginer la configuration tridimensionnelle de la tumeur.

L’artériographie paraît intéressante dans les localisations où une dissection vasculaire est nécessaire.

Elle n’est pas demandée par toutes les équipes chirurgicales, sauf avant reconstruction par greffon vascularisé.

Dans ce cas précis, l’artériographie est aussi nécessaire pour vérifier la présence d’une anatomie vasculaire normale du site donneur.

B - EXTENSION GÉNÉRALE :

Le bilan d’extension à distance comporte systématiquement une scintigraphie au technétium, à la recherche de métastases osseuses.

Des radiographies des zones fixant à la scintigraphie ou douloureuses, même en l’absence de fixation, sont nécessaires.

En cas de doute, une IRM est demandée, et si l’imagerie n’est pas suffisante, on peut faire des biopsies orientées pour préciser l’existence ou l’absence de métastases.

Le bilan d’extension doit comporter des radiographies de face et de profil ainsi qu’un examen TDM du thorax, à la recherche de localisations pulmonaires.

Le bilan comporte systématiquement une recherche d’extension à la moelle hématopoïétique, par biopsie au trocart et ponctions médullaires multiples.

La recherche de transcrit de fusion 11-22 ou 21-22 par reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) sur un pool de ponctions médullaires permet d’affirmer l’existence d’une diffusion micrométastatique.

Anatomie pathologique :

Le sarcome d’Ewing appartient au groupe des tumeurs à petites cellules rondes, groupe constitué d’entités bien définies sur le plan biologique et évolutif mais aux caractéristiques histologiques proches.

A - BIOPSIE :

1- Gestion de la biopsie :

La biopsie doit être de volume suffisant pour permettre les analyses anatomopathologiques, bactériologiques, de biologie moléculaire (recherche de transcrit), cytogénétiques (caryotype).

La biopsie doit être rapidement acheminée au laboratoire, soit à l’état frais, soit dans un liquide conservateur de type RPMI, pour permettre une étude histologique de qualité ainsi que les analyses cytogénétiques et de biologie moléculaire.

À défaut, la biopsie est placée dans un liquide fixateur, mais les analyses biologiques (recherche de transcrit) ne sont plus possibles.

L’étalement sur lame de la biopsie permet en quelques minutes d’orienter vers une tumeur à petites cellules rondes, ou bien vers une infection, un granulome éosinophile, une tumeur à cellules géantes ou cartilagineuse.

Le diagnostic n’est porté définitivement qu’après analyse histologique.

La recherche du transcrit par RT-PCR ne nécessite qu’une très faible quantité de matériel.

Le pathologiste doit donc congeler systématiquement un fragment de chaque biopsie afin de pouvoir réaliser l’analyse en cas de nécessité.

2- Aspect microscopique :

Le sarcome d’Ewing est, dans sa forme classique, constitué de petites cellules tumorales agencées en larges travées séparées par un abondant tissu fibreux.

* Cytologie :

Les cellules sont identiques entre elles, arrondies, mesurant entre 12 et 14 µm.

Leur noyau, ovalaire ou arrondi, est pourvu d’une chromatine dense mais dispersée, et délimité par une fine membrane nucléaire.

L’activité mitotique est variable, souvent faible.

Les cytoplasmes sont pâles et très peu abondants, aux limites floues.

Ils comportent du glycogène, identifiable par les colorations complémentaires, acide périodique Schiff (PAS) et carmin de Best.

Des cellules plus sombres, appelées dark cells, ont été décrites comme le second type cellulaire du sarcome d’Ewing.

Il s’agit en fait de cellules tumorales altérées spontanément ou lors de la biopsie.

* Architecture :

Le plus souvent, les cellules forment de larges travées ou des plages de très forte densité en cellules tumorales, sans agencement particulier.

Il existe parfois des images de pseudorosette liées à des nécroses cellulaires, sans neurofibrille. Les cellules se regroupent parfois autour de petits capillaires.

Plus rarement, les cellules s’agencent en lobules, en alvéoles, ou constituent de fines travées séparées par de larges trousseaux de fibres de collagène, disposition appelée filigree pattern.

Cette disposition s’observe à la périphérie de la tumeur et correspond à l’infiltration du tissu musculoaponévrotique.

Le réseau de fibres de réticuline apparaît très peu abondant entre les cellules tumorales, alors qu’il est très dense autour des vaisseaux.

Les placards tumoraux sont par ailleurs entourés par un abondant tissu hyalin.

* Remaniements :

Ils sont extrêmement fréquents, liés à la fragilité des cellules, associant hémorragies et surtout nécrose de coagulation.

Leur importance peut être telle qu’ils rendent impossible un diagnostic de certitude.

S’observent aussi très fréquemment, en périphérie des plages tumorales, des cellules aux noyaux étirés ou écrasés, altérations généralement induites par le geste biopsique.

3- Analyse immunohistochimique :

Elle est décisive car l’aspect cytologique et la disposition architecturale ne sont pas toujours spécifiques.

Son rôle est double.

* Éliminer les diagnostics différentiels :

Pour une majorité d’entre eux, des marqueurs spécifiques sont disponibles, comme le CD 45 et les marqueurs T et B pour les lymphomes.

Toutefois, avec le développement de techniques immunohistochimiques plus sensibles et l’emploi du démasquage antigénique, des expressions aberrantes de ces marqueurs s’observent dans des sarcomes d’Ewing, comme la cytokératine ou la desmine.

Elles sont généralement focales et peu intenses.

* Apporter des éléments de diagnostic positif :

La protéine p30/32 codée par le gène Mic2 est exprimée en grande quantité dans les sarcomes d’Ewing et les PNET.

Son marquage est membranaire.

Son expression s’observe aussi dans un grand nombre de cellules normales de l’organisme, comme les fibroblastes, ainsi que dans différentes tumeurs comme certains carcinomes, etc.

Parmi les tumeurs à petites cellules rondes, les PNET sont l’une des seules à l’exprimer de façon intense et diffuse.

Toutefois, d’autres tumeurs à petites cellules ont été trouvées positives pour le Mic2, lymphome lymphoblastique, chondrosarcome mésenchymateux, ostéosarcome à petites cellules, rhabdomyosarcome alvéolaire et embryonnaire, mais aucune tumeur nerveuse ne semble l’exprimer.

Sa signification doit donc impérativement être corrélée à l’aspect histologique et aux données cliniques et radiologiques.

L’expression par la tumeur des marqueurs nerveux (NSE, neurofilaments, leu-7, etc) est plus rare.

De nouvelles techniques de recherche de la translocation et du transcrit de fusion à partir de tissus fixés et inclus en paraffine se développent et sont très prometteuses.

B - DIFFÉRENTES FORMES ANATOMOPATHOLOGIQUES :

1- Neuroépithéliome :

Il est considéré comme la forme la plus mature des lésions de la famille des PNET.

Son aspect microscopique est caractéristique, constitué des cellules de même morphologie mais qui se regroupent autour de lumières à centre fibrillaire, réalisant les rosettes d’Homer-Whright.

En immunohistochimie, elles expriment intensément les marqueurs nerveux (neuron specific enolase [NSE], neurofilaments, leu-7), la chromogranine et la synaptophysine, et de façon conjointe le Mic2. Tous les intermédiaires morphologiques existent entre le neuroépithéliome et le sarcome d’Ewing.