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Neurologie
Radiothérapie des tumeurs cérébrales primitives de l’adulte
Cours de Neurologie
 

 

Bases physiques et biologiques :

A - PRINCIPES GÉNÉRAUX. RAYONNEMENTS UTILISÉS :

La radiothérapie des tumeurs cérébrales utilise principalement les photons dits de « haute énergie » du cobalt 60 (60Co) et surtout des accélérateurs linéaires.

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Les photons du 60Co ont une énergie moyenne de 1,2 MV, alors que ceux des accélérateurs linéaires ont une énergie maximale qui varie avec le type d’accélérateur utilisé (entre 6 et 25 MV principalement).

1- Appareils de télécobalthérapie :

Le cobalt a pour numéro atomique 27 ; l’isotope de masse atomique 60 est le seul utilisé.

Il est obtenu par irradiation neutronique du cobalt stable (de masse atomique 59).

La période du 60Co est voisine de 5,2 ans. Ainsi la valeur de la dose délivrée en un temps donné par la source de 60Co diminue de 1 % par mois, ce qui conduit à un changement de source environ tous les 5 ans.

Sa couche de demiatténuation (plomb) (CDA) est de 1 cm.

* Photons de haute énergie des accélérateurs linéaires :

L’accélérateur linéaire est un tube linéaire à l’intérieur duquel des électrons sont accélérés, le long d’une onde électromagnétique, par la variation d’un champ magnétique.

Le freinage des électrons sur une cible métallique produit des photons dont l’énergie maximale dépend de l’énergie des électrons incidents.

L’accélérateur linéaire donne un débit de dose nettement plus élevé que l’appareil de cobalt et l’énergie du rayonnement photonique est en général bien supérieure (6 à 25 MV), permettant un bon rendement en profondeur (ainsi qu’une moindre diffusion latérale et une irradiation moindre des premiers millimètres sous la surface cutanée).

Quelle que soit la sophistication des appareils actuels de cobalthérapie, ils émettent toujours le même rayonnement, alors que les accélérateurs linéaires ont des propriétés qui varient avec l’énergie des photons.

2- Électronthérapie :

Les accélérateurs linéaires de radiothérapie fournissent également des rayonnements directs par électrons (en l’absence d’interposition de cible entre le faisceau d’électrons incidents et la zone à traiter).

En électronthérapie, la dose délivrée décroît très rapidement à partir d’une certaine profondeur (qui augmente avec l’énergie des électrons).

Les rayonnements d’électrons sont rarement utilisés dans le traitement des tumeurs cérébrales.

Ils sont en revanche souvent choisis chez l’enfant dans l’irradiation de l’axe spinal en totalité.

B - RENDEMENT EN PROFONDEUR DES DIFFÉRENTS RAYONNEMENTS :

Avec le cobalt, la dose maximale est délivrée 5 mm sous la surface cutanée, elle est à 3,5 cm de profondeur avec les photons de 25 MV (l’énergie déposée est maximale à une certaine profondeur, en fin de trajet d’une grande partie des électrons secondaires, puis décroît).

À 10 cm de profondeur, le faisceau de 60Co ne délivre plus que 50 % de la dose maximale, alors qu’aux photons de 25 MV, on a encore 83 % de cette dose.

En radiothérapie, les faisceaux utilisés n’atteignent généralement la tumeur qu’après avoir été atténués par une épaisseur plus ou moins grande de tissus normaux.

L’irradiation par un faisceau unique n’est donc pas satisfaisante puisque les tissus normaux rencontrés recevraient plus que la tumeur profonde.

L’intérêt des photons de 25 MV n’est réel qu’en cas de petites tumeurs médianes (telles les tumeurs hypophysaires), cette technique entraînant un sous-dosage des plans superficiels, cutanés et surtout cérébraux, intéressant dans ce cas précis.

L’irradiation aux photons d’énergie comprise entre 5 et 10 MV est en général préférée pour le traitement des gliomes cérébraux.

C - DÉFINITIONS : DOSE, FRACTIONNEMENT, ÉTALEMENT

La dose s’exprime en grays (Gy). 1 Gy = 100 rads.

Elle mesure l’énergie absorbée par la structure irradiée. Le fractionnement est exprimé par le nombre de séances d’irradiation permettant de délivrer la dose totale.

Le fractionnement dit « classique » correspond à cinq séances de 2 Gy par semaine (une séance par jour, du lundi au vendredi, total de 10 Gy/semaine). L’étalement représente la durée du traitement en jours.

Une même quantité de rayonnement est d’autant plus active qu’elle a été administrée avec un étalement court.

Radiobiologie :

A - BASES BIOLOGIQUES DE LA RADIOTHÉRAPIE :

Les effets biologiques d’une irradiation sont l’aboutissement d’une longue série de phénomènes déclenchés par le passage du rayonnement dans le milieu.

Les événements initiaux sont les ionisations et excitations des atomes et molécules du milieu le long des trajectoires des particules ionisantes (10-18 à 10-16 s) après le passage de la particule.

Ces perturbations physiques entraînent des réactions physicochimiques (10-15 à 10-7 s), puis biochimiques (10-3 à 103 s) et finalement des effets biologiques, cellulaires, puis tissulaires (quelques heures à plusieurs années après le passage de la particule).

1- Stade physique :

Les radiations ionisantes transfèrent leur énergie aux molécules avec lesquelles elles interagissent.

Les transferts d’énergie entraînent l’ionisation ou l’excitation de ces molécules.

La densité d’ionisation est maximale avec les particules à transfert d’énergie linéique (TEL) élevé (neutrons, particules lourdes chargées).

Pour une dose donnée d’irradiation, l’efficacité biologique relative (EBR) sera ainsi maximale avec les particules de TEL élevé.

En un temps de l’ordre de 10-16 s, l’interaction de l’irradiation avec un atome du milieu entraîne l’éjection d’un ou de plusieurs électrons périnucléaires.

Ces électrons « primaires », en perdant leur énergie, génèrent de nombreux électrons « secondaires » qui sont finalement responsables de la quasi-totalité des modifications chimiques induites, qui mèneront elles-mêmes aux dommages biologiques.

Les électrons secondaires perdent leur énergie le long de leur parcours par des collisions avec des atomes et des molécules (d’où nouvelles ionisations, et plus fréquemment excitations de molécules), avec création de radicaux libres, atomes ou molécules porteurs d’électrons périnucléaires non appariés, d’où leur forte réactivité chimique.

2- Stade chimique :

L’organisme humain étant composé à environ 80 % d’eau, la majorité de l’énergie absorbée par les cellules irradiées le sera dans le contingent aqueux.

C’est pourquoi toute l’attention des spécialistes s’est portée depuis plusieurs décennies sur les mécanismes de la radiolyse de l’eau, menant à l’apparition et à la distribution dans l’espace de certains radicaux libres, responsables des réactions biochimiques.

3- Stade biochimique : lésions de l’ADN

La cible cellulaire de l’irradiation par rayonnements ionisants est le génome de la cellule, et en premier lieu l’ADN.

Il est acquis que ce sont les lésions de l’ADN (soit directes, soit par l’intermédiaire des radicaux libres) qui sont la cause principale de mort cellulaire induite par l’irradiation, et aussi des dégâts sublétaux tels que les mutations, les échanges de fragments de chromosomes, les transformations malignes.

4- Stade cellulaire : radiosensibilité cellulaire

Après une irradiation à dose très élevée, de quelques centaines de grays, on observe l’arrêt de toute fonction cellulaire et la cytolyse.

On parle de mort cellulaire immédiate.

Pour des doses plus faibles, de l’ordre d’une dizaine de grays, délivrées à des cellules pouvant encore se diviser, on observe, pour une fraction d’entre elles, une apoptose ou la perte de leur capacité de prolifération (mort mitotique différée).

Ceci est valable tant pour les cellules tumorales que pour les cellules saines.

La plupart des effets aigus et tardifs au niveau des tissus à potentiel prolifératif élevé peuvent s’interpréter à partir de la létalité cellulaire.

La notion de mort différée ne peut s’appliquer aux cellules très différenciées, ne se divisant plus.

Ces cellules sont intrinsèquement très résistantes à l’irradiation, mais peuvent être indirectement lésées dans les tissus auxquels elles appartiennent par l’atteinte des cellules interstitielles ou vasculaires indispensables à leur fonction et à leur survie.

La survie après irradiation est représentée graphiquement par la courbe de survie cellulaire.

Les courbes de survie peuvent être ajustées par des modèles mathématiques.

Le plus utilisé actuellement est le modèle linéaire-quadratique, qui stipule que la cellule peut être tuée de deux façons, soit par un événement directement létal, soit par l’accumulation de deux événements sublétaux ; d’où deux coefficients, considérés comme indépendants, dans l’équation décrivant la courbe de survie cellulaire selon ce modèle : un coefficient dit « linéaire alpha », correspondant à la létalité due à un événement, et un coefficient dit « quadratique bêta », se rapportant à la létalité par accumulation de deux événements.

L’équation de la survie cellulaire (fraction de cellules survivantes) S en fonction de la dose délivrée D s’écrit alors :

S = e -(aD + bD2).

Le coefficient a, pente initiale de la courbe de survie dans le modèle linéaire-quadratique, est déterminant dans la survie à faibles doses correspondant aux doses-par-fraction thérapeutiques (2 Gy).

Or, la survie à 2 Gy de la lignée tumorale in vitro est corrélée à la radiosensibilité de la tumeur in vivo.

Un paramètre alpha faible correspond donc à une faible radiosensibilité aux doses thérapeutiques.

5- Stade tissulaire : effets de l’irradiation sur les tissus

La mortalité cellulaire est un phénomène de type probabiliste ou aléatoire.

Après une irradiation, chacune des cellules d’un tissu a une certaine probabilité d’être tuée, et cette probabilité croît avec la dose.

Étant donné le grand nombre de cellules dans un tissu, on peut faire correspondre à chaque dose d’irradiation une proportion de cellules tuées au sein du tissu considéré.

Les cellules qui composent un tissu ne sont pas indépendantes les unes des autres ; elles forment une structure complexe dans laquelle existe, à l’état normal, un équilibre plus ou moins stable entre naissances et morts cellulaires.

Quand on considère les lésions tissulaires, il faut donc envisager non seulement la mortalité cellulaire, mais aussi les réactions provoquées dans le tissu par la mort des cellules, ou de certains types de cellules.

Ainsi un tissu dont les cellules parenchymateuses sont très radiorésistantes, comme le système nerveux central, peut-il présenter des effets postradiques importants, précoces ou tardifs, par l’atteinte du tissu de soutien (tissu glial) et du contingent vasculaire.

L’effet différentiel entre tissu tumoral et tissu sain est basé sur le concept d’une réparation meilleure des lésions tissulaires dans les tissus sains qu’au sein de la tumeur, au cours et au décours de l’irradiation : le tissu tumoral serait moins apte que le tissu sain à se renouveler, à remplacer les cellules détruites par l’irradiation.

Avec un choix judicieux de l’étalement et du fractionnement de la dose, les tissus normaux auraient ainsi la possibilité de se réparer au cours de la radiothérapie et de maintenir leur population, alors que les tissus cancéreux verraient leur population diminuer progressivement.

En fait, des données cliniques et d’expérience récentes démontrent que la réparation et la repopulation au sein de la masse tumorale maligne se produisent au cours d’irradiation fractionnée, et parfois de façon plus importante qu’au sein des tissus normaux avoisinants (notamment dans les tumeurs à prolifération rapide).

Un autre aspect de l’effet différentiel est physique et non biologique ; c’est le choix balistique optimal de l’irradiation, épargnant au mieux les structures saines adjacentes à la tumeur.

B - PHYSIOPATHOLOGIE DE L’IRRADIATION SUR LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL :

Les lésions radio-induites du système nerveux central (SNC) peuvent entraîner des complications redoutables dans la radiothérapie des tumeurs cérébrales et de la moelle spinale, ainsi que des tumeurs avoisinant ces structures.

On peut distinguer les effets selon la latence d’apparition des syndromes.

Le seul effet aigu est la survenue d’oedème en quelques jours ou quelques semaines après le début de la radiothérapie.

Il peut, dans certains cas, être responsable d’une aggravation transitoire de la symptomatologie.

Cet oedème est réversible et généralement amélioré par l’administration de stéroïdes.

Il est souvent lié à l’irradiation d’un large volume du cerveau, avec de fortes doses par séance, en un temps court.

Un traitement conventionnel avec 2 Gy ou moins par fraction entraîne rarement un oedème aigu.

En outre, on peut observer les effets suivants : nausées, vomissements, notamment dans les irradiations du tronc cérébral et de la fosse postérieure, une dermite, de moins en moins fréquente avec l’utilisation de rayonnements de haute énergie, une alopécie focale, une otite externe, selon la région irradiée, une mucite et une cytopénie en cas d’irradiation craniospinale, ainsi qu’une légère fatigue.

1- Syndromes démyélinisants :

Leur séparation traditionnelle en syndromes précoces et tardifs tend à disparaître du fait de la reconnaissance de différents types de lésions qui se chevauchent dans le temps.

Par exemple, les réactions observées dans les 6 premiers mois comprennent la démyélinisation transitoire ou la leucoencéphalopathie, beaucoup plus sévère.

Une leucoencéphalopathie précoce est observée avec l’association d’une chimiothérapie à haute dose à une irradiation de l’encéphale « in toto ».

2- Nécrose de la substance blanche :

Elle est à la fois la lésion le plus fréquemment rapportée et celle ayant le plus fort impact clinique.

De grandes surfaces nécrotiques peuvent entraîner un déficit neurologique grave, voire la mort.

Ces lésions commencent 6 mois après l’irradiation et sont parfois appelées « lésions tardives précoces ».

La tomodensitométrie (TDM) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) apportent le diagnostic.

Au sein de cette catégorie, on peut décrire des effets allant d’un léger oedème transitoire sans prise de contraste à l’oedème massif avec prise de contraste, à la radionécrose franche.

Sur le plan histopathologique, ces lésions concernent strictement la substance blanche.

Avec le temps, la substance grise est à son tour atteinte avec des lésions vasculaires prononcées : télangiectasies, hémorragies focales.

3- Vasculopathies et atrophie gliale :

On observe ces complications tardives plusieurs années après la radiothérapie.

L’atteinte vasculaire prend la forme de télangiectasies.

De plus, l’utilisation systématique de l’imagerie moderne a permis d’observer des changements subtils, diffus, progressifs de la substance blanche, sous forme de foyers hypodenses ne prenant pas le contraste.

Cet aspect a été observé après des doses relativement modérées chez des patients traités pour des tumeurs bénignes, ainsi que chez ceux ayant reçu une irradiation prophylactique de l’encéphale pour un cancer bronchique à petites cellules.

Sur le plan histologique, ces lésions varient d’une atrophie gliale diffuse à une leucoencéphalopathie, sans atteinte vasculaire importante.

* Pathogenèse :

Deux mécanismes peuvent expliquer les effets tardifs de la radiothérapie :

– une perte graduelle des oligodendrocytes ou de leurs précurseurs (les cellules O-2A), conduisant à une démyélinisation progressive et une nécrose ; ce mécanisme s’inscrit dans les effets classiques de l’irradiation sur le parenchyme ;

– l’irradiation ionisante touche essentiellement les vaisseaux sanguins, la nécrose étant secondaire à une ischémie et un infarctus.

Alors que les radiobiologistes et les anatomopathologistes privilégient l’une ou l’autre hypothèse, il est vraisemblable que ces deux mécanismes ne sont pas exclusifs l’un de l’autre.

Le retentissement clinique de ces effets tardifs dépend bien entendu de la localisation.

Des troubles cognitifs ou neuropsychologiques peuvent être observés, en particulier chez l’enfant.

Citons également une hypoacousie, des lésions vestibulaires, une rétinopathie ou un déficit endocrinien.

Il existe enfin la possibilité de carcinogenèse radio-induite, avec un minimum de temps de latence de 5 ans.

4- Radiosensibilité du glioblastome :

Le glioblastome est une tumeur considérée parmi les plus radiorésistantes chez l’homme.

La probabilité de contrôle local par irradiation est faible, voire inexistante selon certains travaux aux doses thérapeutiques habituelles.

Trois raisons sont évoquées :

– faible radiosensibilité intrinsèque des clones tumoraux ;

– hypoxie tumorale ;

– taux de repopulation élevé.

Des gènes responsables de cette radiorésistance sont actuellement à l’étude, ce qui permettrait d’envisager une thérapie génique.

* Études in vitro et conséquences in vivo :

Les études de radiosensibilité intrinsèque de lignées de glioblastomes in vitro retrouvent en moyenne une survie à 2 Gy de 55 à 65 %.

Ceci est à opposer aux taux de survie observés pour les lignées de médulloblastomes et de rétinoblastomes : survies à 2 Gy comprises en général entre 20 et 35 %.

Selon Yang et al, un taux de survie à 2 Gy de 60% in vitro impliquerait qu’in vivo le contrôle local par irradiation fractionnée classique du glioblastome ne puisse être obtenu qu’avec des doses très élevées de 75 à 80 Gy (taux de survie à 10-10 pour 40 fractions de 2 Gy).

À l’inverse, neuroblastome et médulloblastome pourraient être contrôlés localement par des doses en fractionnement classique inférieures à 40 Gy.

Selon le modèle linéaire-quadratique, les lignées de glioblastomes sont caractérisées par un coefficient alpha faible, voire très faible.

Ceci pourrait justifier l’emploi de fortes doses par fraction dans l’irradiation à visée curative des glioblastomes. Mais ce mode d’irradiation est limité par la tolérance des tissus sains (substance blanche, substance grise et, surtout, microcirculation), plus sensibles que le tissu glioblastique.

Les effets tardifs sur les tissus sains sont en particulier très étroitement corrélés à la dose par fraction, ce qui est un facteur limitant de l’irradiation hypofractionnée des gliomes.

Les tissus sains du SNC, comme le tissu glioblastique, sont en effet caractérisés, toujours selon le modèle linéaire-quadratique de survie cellulaire à l’irradiation, par un rapport alpha/bêta faible, témoin d’une réponse lente à l’irradiation avec susceptibilité particulière aux effets à distance ou tardifs, effets en général irréversibles, plus qu’aux effets précoces ou aigus, le plus souvent réparables.

C - CURIETHÉRAPIE :

Son intérêt dans le traitement des glioblastomes peut paraître discutable sur le plan radiobiologique, tout au moins pour ce qui est de la curiethérapie à faible débit.

En effet, la courbe de survie caractéristique de l’irradiation à faible débit continu fait intervenir de façon quasi exclusive le coefficient linéaire a dans le modèle linéaire-quadratique.

Or, nous avons vu que ce coefficient est particulièrement faible dans le cas des glioblastomes.

Cependant, ce mode d’irradiation permet de délivrer une dose totale sensiblement plus forte sur le volume tumoral en un temps total bref, en épargnant au mieux les tissus sains avoisinants.

D - IRRADIATION AVEC DES PARTICULES DE TEL ÉLEVÉ, TELS LES NEUTRONS :

Elle peut se justifier sur le plan radiobiologique car, avec ce type de particules, les différences de radiosensibilité intrinsèque entre types cellulaires s’estompent ; ainsi, la radiorésistance relative des glioblastomes deviendrait moindre.

Mais l’irradiation de l’encéphale aux neutrons se heurte au problème de la tolérance médiocre des tissus sains, avec un risque important de nécrose péritumorale.

Radiothérapie dans le traitement des tumeurs gliales malignes :

A - TECHNIQUES D’IRRADIATION :

1- Radiothérapie externe classique :

Elle utilise principalement les photons de haute énergie des accélérateurs linéaires.

Le but de chaque radiothérapeute est de traiter la tumeur tout en limitant au maximum l’irradiation des tissus sains.

Ceci est la plupart du temps difficile en cas de tumeur gliale maligne, souvent mal limitée et à haut potentiel d’extension intracérébrale. La détermination du volume cible est faite en fonction du type de lésion et des constatations chirurgicales.

Le travail du radiothérapeute est ici grandement facilité depuis l’amélioration des techniques radiologiques : TDM et IRM.

En cas de tumeur maligne, quel que soit le grade, il est classique d’avoir un volume cible dépassant les limites tumorales de 2 à 3 cm environ.

Ce volume est éventuellement réduit (toujours de façon modérée) en cours d’irradiation (en général à la dose de 40-45 Gy) ; cette réduction de champ n’apparaît pas souhaitable en cas de tumeur mal limitée.

En aucun cas, il n’existe de volume cible préétabli.

Le volume cible doit être déterminé à l’aide d’un appareil radiologique de simulation, afin de choisir les meilleures conditions de positionnement, évitant au mieux les organes dits critiques (oeil, hypophyse).

Le plan de traitement est choisi à partir des données de la simulation et après étude dosimétrique et balistique sur ordinateur.

La dosimétrie est effectuée, soit à l’aide de relevés de contours effectués sur conformateur lors de la simulation, soit directement à partir des clichés scanographiques ou IRM.

L’avènement de la dosimétrie tridimensionnelle (ou 3D), à partir de l’imagerie moderne, améliore la précision des plans de traitement et l’optimisation du choix thérapeutique.

La technique d’irradiation par deux faisceaux latéraux opposés tend à faire place à des techniques multifaisceaux.

Par exemple, pour des tumeurs pariétales ou temporales limitées et latéralisées, une technique avec deux faisceaux obliques homolatéraux (± faisceau latéral) permet de préserver au maximum les tissus sains périphériques.

Il est nécessaire de confectionner un masque de contention afin d’obtenir une immobilisation parfaite du malade et une reproductibilité optimale des champs d’irradiation.

L’étude dosimétrique précisera l’éventuelle pondération de chaque faisceau et la mise en place de coins compensateurs (ou filtres), pour obtenir une répartition homogène de la dose dans le volume cible choisi.

Radiothérapie conformationnelle : la radiothérapie conformationnelle, dont un élément important est l’utilisation du collimateur multilames au sein des accélérateurs linéaires de dernière génération , permet de délivrer une dose homogène au volume cible avec une réduction substantielle du volume cérébral sain irradié.

Il en résulte une meilleure tolérance immédiate et des séquelles tardives diminuées.

Le fait d’épargner le tissu cérébral permet d’augmenter localement la dose au niveau de la tumeur sans accroître la toxicité.

Le bénéfice concernant la survie et le contrôle local demande à être validé.

On définit, pour la dosimétrie, les volumes suivants :

– GTV (gross tumor volume) : tumeur visible à l’imagerie ;

– CTV (clinical target volume) : incertitude sur l’étendue microscopique ;

– PTV (planning treatment volume) : marges de sécurité liées aux mouvements du patient et aux incertitudes dans le positionnement (« enveloppe dans laquelle le CTV peut bouger ») ;

– volume traité : en général l’isodose 95 % ; proche du PTV ;

– volume irradié : volume recevant une dose significative (50 %). Point de référence ICRU : centre du PTV.

En général, c’est le point d’intersection des divers faisceaux isocentriques.

Quelle que soit la technique choisie, tous les faisceaux d’irradiation, quel que soit leur nombre, seront traités à chaque séance d’irradiation, ceci afin d’éviter le surdosage des plans superficiels.

Polémique sur la détermination du volume à irradier : irradiation cérébrale totale ou faisceau localisé ?

Il semble s’agir d’un problème un peu dépassé.

Jusqu’à l’avènement du scanner cérébral, la détermination du volume cible à irradier était peu aisée.

C’est pour cela qu’à la suite des travaux de Concannon et Kramer en 1960, de nombreux essais thérapeutiques recommandaient l’irradiation cérébrale totale.

Puis, peu à peu, les résultats de Sheline, de Fossati et de Payne ont montré que la survie des malades irradiés par faisceaux limités était au moins aussi bonne que celle des patients traités sur un plus grand volume.

Les récidives tumorales surviennent en effet très généralement au niveau de la tumeur primitive, et très rarement à distance à l’intérieur de l’encéphale, ce qui explique l’absence d’amélioration significative de la survie en cas d’irradiation cérébrale large (l’irradiation de l’encéphale en totalité comportant de plus des risques importants d’effets délétères sur le parenchyme sain).

Dès 1980, Hochberg et Pruitt rapportaient leur expérience concernant les récidives, en comparant les scanners cérébraux en cours d’évolution et les constatations nécropsiques.

Dans 80 % des cas, le scanner cérébral précisait l’extension tumorale micro- et macroscopique.

Seulement un malade sur 35 présentait à l’autopsie une infiltration microscopique dépassant de plus de 2 cm les limites tumorales visibles en scanner. Pour ces auteurs, les images scanographiques sont suffisamment précises pour pratiquer une irradiation localisée.

Actuellement, grâce à l’amélioration de l’imagerie cérébrale, la majorité des essais cliniques américains et européens conseillent d’irradier la tumeur avec une marge de sécurité de 2 à 3 cm autour de la région prenant le contraste en TDM.

Les techniques modernes de dosimétrie 3D permises par l’explosion technologique et informatique, avec l’utilisation notamment du recalage des images scanner et IRM pour le même patient, conduisent encore à une meilleure balistique de l’irradiation.

* Doses d’irradiation :

+ Irradiation conventionnelle en fractionnement classique :

– Pour les astrocytomes de bas grades (I et II), on délivrera une dose de 50 Gy à raison de 9 Gy/semaine, cinq séances par semaine.

L’intérêt et la place de la radiothérapie de ces tumeurs de bas grade (date, modalités) restent encore débattus.

– Pour les glioblastomes, la dose totale sera de 60 Gy au niveau du volume défini par l’isodose 90 %, à raison de 9-10 Gy/semaine, cinq séances par semaine.

+ Autres modalités d’irradiation :

– Traitement hypofractionné : fortes doses par fraction.

– Traitement accéléré.

– Traitement hyperfractionné. Jusqu’ici, aucun schéma de dose-étalement-fractionnement n’est unanimement admis.

La plupart des équipes délivrent une dose voisine de 60 Gy en 6 à 7 semaines en radiothérapie exclusive ou postopératoire des glioblastomes, bien que ces tumeurs soient considérées comme généralement radiorésistantes.

Des doses plus importantes sont considérées comme grevées d’un risque important de nécrose cérébrale (qui reste le facteur limitant de la méthode).

En fait, des revues de la littérature démontrent que cet effet n’est pas aussi fréquent que supposé, si la dose par fraction n’excède pas 2 Gy et la dose totale 65 Gy.

* Cas particulier des tumeurs pouvant essaimer au névraxe :

Une irradiation de l’ensemble du névraxe en plus de l’irradiation cérébrale peut être nécessaire pour certaines tumeurs gliales susceptibles d’entraîner des localisations en dehors de l’encéphale (certains épendymomes de la fosse postérieure), et pour certaines tumeurs non gliales à haut potentiel de métastase au niveau de l’axe spinal (médulloblastome, certains pinéalomes, neuroblastome intracérébral).

La technique d’irradiation varie selon les équipes.

Elle comprend trois volumes cibles :

– le lit tumoral (exemple : fosse postérieure) ;

– l’encéphale en totalité ;

– la moelle épinière.

Les photons du 60Co ou des accélérateurs linéaires sont utilisés.

Certains débutent l’irradiation par les surimpressions au niveau du lit tumoral, au 45e jour postopératoire, d’autres par l’irradiation cérébrale.

La dose d’irradiation est modulée en fonction de l’âge.

L’irradiation cérébrale est de 27 à 35 Gy, à raison de 9 Gy/semaine, chez l’adulte et chez les enfants de plus de 2 ans, et de 20 Gy en 3 semaines à raison de cinq fractions de 1,5 Gy/semaine chez les plus jeunes.

La dosimétrie vérifie d’une part l’homogénéité de la dose dans la région sous-frontale en raison de la mise en place de cache orbitaire, d’autre part le gradient de dose dans la région hypothalamohypophysaire.

L’irradiation du lit tumoral délivre une dose totale de 50-55 Gy chez les plus de 2 ans, et de 40-45 Gy chez les plus jeunes.

Le fractionnement est de cinq séances par semaine de 1,6 à 1,8 Gy chez les plus de 2 ans, et de 1,5 Gy chez les plus jeunes.

Cette irradiation se fait le plus souvent par deux faisceaux latéraux opposés symétriques.

Le volume cible classique « fosse postérieure » est défini de la façon suivante :

– limite supérieure : tente du cervelet (protubérance occipitale interne) ;

– limite antérieure : clinoïdes postérieures de la selle turcique ;

– limite postérieure : l’occipital ;

– limite inférieure : le trou occipital ou l’interligne C2-C3 selon l’extension tumorale.

L’irradiation délivre à la moelle épinière une dose de 30 à 36 Gy chez les enfants de plus de 2 ans et chez l’adulte, et de 25 Gy chez les plus jeunes, l’étalement et le fractionnement ne changeant pas.

Ce traitement se fait par un champ postérieur direct aux photons ou aux électrons (un ou deux faisceaux selon la longueur du rachis).

La limite supérieure n’est pas préétablie et nécessite une étude appropriée des jonctions de champs ; la limite inférieure est en S2-S3.

2- Irradiation cérébrale en conditions stéréotaxiques :

L’irradiation cérébrale en conditions stéréotaxiques a été proposée par l’école neurochirurgicale suédoise de Leksell dès 1951.

Le terme radiochirurgie est synonyme de la délivrance, en une seule séance, d’une dose élevée d’irradiation à un volume tumoral intracrânien sélectionné et repéré par stéréotaxie.

Ce type d’irradiation est très peu employé pour le traitement des tumeurs cérébrales.

Les tumeurs malignes, aux limites imprécises, ne peuvent en effet qu’exceptionnellement bénéficier de ce type de traitement.

L’équipe de Leksell n’a traité que 25 tumeurs gliales sur 1 311 irradiations stéréotaxiques (dont près de la moitié étaient des malformations artérioveineuses). Son utilisation dans les gliomes malins est en cours d’évaluation.

La radiochirurgie par Linac est utilisée avec succès dans les petits méningiomes avec 100 % de contrôle local (aucune progression dans 76 méningiomes chez 70 patients).

La technique tend actuellement à être modifiée, les sources multiples de cobalt 60 (le « gamma-Unit » utilise 201 sources convergentes de 60Co) tendant à faire place à des faisceaux multiples de photons de haute énergie des accélérateurs linéaires.

On utilise de plus en plus des cadres non invasifs, permettant le fractionnement (radiothérapie fractionnée en « conditions stéréotaxiques »).

La radiochirurgie et la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée entraînent des effets précoces à type de nausées, vertiges, céphalées persistantes chez un tiers des patients.

3- Associations temporelles avec la chimiothérapie :

* Tumeurs opérées (absence de cible évaluable) :

Différents protocoles d’associations thérapeutiques sont proposés.

– Radiothérapie effectuée en même temps que la chimiothérapie.

On pense, dans ce cas, que la chimiothérapie délivrée quelques heures avant l’irradiation agit comme potentialisateur de cette irradiation (CCNU, VM26).

Deux essais (26 741 et 26 751) du groupe des tumeurs cérébrales de l’Organisation européenne de recherche sur le traitement des cancers (EORTC) n’ont malheureusement pas montré d’amélioration de l’intervalle libre.

– Radiothérapie différée.

Deux auteurs, Poisson et Chatel, ont suggéré que la chimiothérapie administrée avant et après la radiothérapie pouvait entraîner de meilleurs résultats. Malheureusement, le protocole 26 812 de l’EORTC comparant une chimiothérapie par VM26 et CCNU (trois cures en 12 semaines), suivie de radiothérapie, à une radiothérapie exclusive, n’a pas montré de différence de survie.

D’autres essais sont en cours.

– Radiothérapie première. La chimiothérapie ne débutera qu’après l’irradiation : ce protocole est basé sur les travaux de Qin et al. Une irradiation à la dose de 20 à 30 Gy entraînerait la destruction de la barrière hématoméningée, facilitant ainsi le passage des drogues dans la tumeur et le tissu péritumoral.

* En cas de tumeurs inopérables :

La radiothérapie pourrait être délivrée à la suite de la chimiothérapie (par voie veineuse ou intra-artérielle), celle-ci devant permettre de réduire la masse tumorale d’où, pour certains, diminution du volume irradié.

* Radiothérapie et témozolomide :

Des essais radiothérapie et témozolomide sont en cours actuellement.

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