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Neurologie
Prévention des accidents vasculaires cérébraux
Cours de Neurologie
 

 

Introduction :

La fréquence, la gravité et le coût des accidents vasculaires cérébraux (AVC) en font un problème de santé publique considérable vis-à-vis duquel existent des méthodes efficaces de prévention.

Troisième cause de mort après l’infarctus du myocarde et les cancers, les AVC constituent la première cause de handicap acquis chez l’adulte, la deuxième cause de démence (après la maladie d’Alzheimer) et une cause majeure de dépression tant chez les patients que dans leur entourage.

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Les estimations effectuées à partir du registre de Dijon et des registres d’autres pays développés suggèrent que chaque année, en France, environ 120 000 personnes sont victimes d’un AVC.

Environ 30 000 d’entre elles meurent dans les jours ou mois qui suivent, 60 000 gardent un handicap de sévérité variable et 30 000 récupèrent sans séquelles.

Parmi les survivants, 50 % ont une dépression dans l’année, 25 % sont déments dans les 5 ans qui suivent et 40 % seulement des actifs reprennent leur travail.

Compte tenu de la fréquence des AVC et de la gravité de leurs séquelles, il n’est pas étonnant que leur coût soit astronomique : environ 70 000 dollars US comme coût direct moyen d’un premier AVC jusqu’à la mort, allant jusqu’à 225 000 si l’on prend en compte la perte de productivité.

Cela situe les AVC parmi les affections les plus coûteuses qui existent. Les AVC constituent donc une cible privilégiée pour la prévention.

Depuis 20 ans, les études épidémiologiques et les essais thérapeutiques se sont multipliés, faisant progresser de manière remarquable nos connaissances sur la prévision et la prévention du risque d’AVC.

Ces études connaissent néanmoins certaines limites méthodologiques :

– absence fréquente de distinction entre hémorragie et infarctus, regroupés sous le terme d’AVC (stroke) ;

– absence très fréquente de distinction entre les différentes variétés d’infarctus cérébral (athérosclérose, embolies d’origine cardiaque, maladies des petites artères, etc) ;

– variation selon les études, et parfois dans le temps, des critères de définition de certains facteurs de risque ;

– regroupement en un critère unique de l’ensemble des événements vasculaires (AVC, infarctus du myocarde, mort vasculaire), pertinent en termes de risque global mais obligeant à des analyses par sousgroupes pour connaître le risque d’AVC ;

– sous représentation du sexe féminin alors que la prévalence des AVC est plus élevée chez la femme (du fait de sa plus grande longévité) que chez l’homme ;

– rareté des études françaises obligeant à extrapoler à partir de données obtenues dans d’autres pays.

Il est traditionnel de différencier prévention primaire et secondaire, mais cette distinction est souvent artificielle en matière de prévention vasculaire.

Ainsi, la prévention primaire, qui vise à empêcher la survenue d’un premier AVC, devient secondaire pour le coeur si le sujet a déjà eu un infarctus du myocarde (ce qui s’observe dans 20 % des cas).

À l’inverse, la prévention secondaire pour le cerveau qui vise à empêcher une rechute d’AVC est primaire pour le coeur si le sujet est indemne d’antécédent cardiaque.

La prévention des AVC comporte deux grands volets complémentaires :

– le dépistage et le traitement des facteurs qui les favorisent (facteurs de risque) et le renforcement des facteurs qui en diminuent la fréquence (facteurs protecteurs) ;

– la prévention ciblée des diverses variétés d’AVC : hémorragies cérébrales (HC), hémorragies sous-arachnoïdiennes (HSA), infarctus cérébraux et leurs sous-types étiopathogéniques.

Facteurs de risque, facteurs protecteurs, facteurs débattus :

A - FACTEURS DE RISQUE :

1- Hypertension artérielle :

L’hypertension artérielle (HTA) est le plus important des facteurs de risque modifiables d’AVC dans les deux sexes et quel que soit l’âge : elle multiplie le risque d’infarctus cérébral par 4 et d’hémorragie par 10.

Elle est présente chez 40 à 85 % des patients atteints d’infarctus cérébral et chez 72 à 81 % de ceux qui sont atteints d’hémorragie cérébrale.

De plus, le risque attribuable à l’HTA est considérable en raison de sa forte prévalence : 60 % des sujets de plus de 60 ans ont une pression artérielle (PA) supérieure à 140-90 et 90 % des sujets qui vivent au-delà de 65 ans auront une HTA.

Le risque augmente de façon régulière avec les chiffres de PA, qu’il s’agisse de la pression artérielle systolique (PAS), de la pression artérielle diastolique (PAD), moyenne ou pulsée.

Il n’y a pas de chiffre charnière au-dessous duquel il n’y aurait plus de risque.

Ainsi, une analyse récente de la cohorte de Framingham consacrée aux sujets normotendus (< 140-90) a montré que le risque d’AVC était significativement plus élevé chez les normotendus dits « hauts » (< 135-85) que chez les normotendus dits « optimaux » (< 120-80).

En prévention primaire des AVC, l’efficacité du traitement antihypertenseur a été démontrée chez des sujets hypertendus par de nombreux essais randomisés et confirmée par plusieurs métaanalyses.

Dans la méta-analyse faite par Collins à partir des essais effectués chez des sujets d’âge inférieur à 65 ans porteurs d’une HTA diastolique (définie par une PAD > 95 mmHg), une baisse de la PAD de seulement 5 à 6 mmHg sur 5 ans s’accompagne d’une diminution de 42 % du nombre d’AVC (p < 0,0001).

Une méta-analyse consacrée au traitement de l’hypertension systolique pure du sujet âgé de plus de 60 ans, définie comme une PAS supérieure à 160 mmHg et une PAD inférieure à 95 mmHg, a montré une réduction tout aussi remarquable du risque d’AVC. Une autre méta-analyse a confirmé l’efficacité du traitement après 80 ans, mais sur un petit nombre de patients.

En prévention secondaire, une grande étude récente, (PROGRESS) est également venue démontrer le bénéfice de l’abaissement de la PA avec une réduction du risque de rechute d’AVC de 28 % pour une baisse de PA de 9 mmHg sur la systolique et de 4 sur la diastolique et une réduction de 43 % pour une baisse de PA plus importante (12 mmHg sur la systolique, 5 sur la diastolique) obtenue par l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion, (IEC) le périndopril et d’un diurétique, l’indapamide).

La baisse est significative pour toutes les variétés d’AVC, mais elle est maximale, atteignant 80 %, pour la prévention des hémorragies cérébrales.

Le niveau optimal de PA à atteindre n’est pas connu, le consensus actuel étant moins de 140-90.

Toutefois, les données récentes de Framingham et les résultats de l’étude PROGRESS dans laquelle 40 % des sujets inclus étaient normotendus suggèrent qu’il peut y avoir un bénéfice à descendre au-dessous de cette limite, en prenant toutefois soin d’éviter l’hypotension orthostatique, elle-même facteur de risque d’AVC.

La cible doit être plus basse chez le diabétique de type 2.

Ainsi, l’essai UKPDS a démontré qu’un contrôle strict de la PA (144/82 mmHg) permettait de diminuer de 44 % le risque d’AVC par rapport à un traitement « standard » (pression artérielle de 154/87 mmHg).

Par ailleurs, une analyse en sous-groupe des patients diabétiques inclus dans l’essai HOT a montré que les événements vasculaires dans leur ensemble (infarctus du myocarde, AVC et mort vasculaire) étaient deux fois moins fréquents dans le groupe visant une PAD inférieure à 80 mmHg par rapport à celui visant une PAD inférieure à 90 mmHg.

Le choix du médicament antihypertenseur fait l’objet de débats.

À ce jour, en prévention primaire, diurétiques et b-bloquants ont l’efficacité la mieux établie par rapport au placebo avec une diminution significative du risque d’AVC, respectivement de 50 et 30 % dans une méta-analyse de 18 essais. De nombreux essais randomisés ont comparé les antihypertenseurs entre eux et ont fait l’objet de diverses méta-analyses.

Les deux plus récentes, celles de la BPLT Trialists Collaboration et de Staessen concluent que, par rapport aux médicaments anciens (diurétiques et b-bloquants), les antagonistes calciques et les IEC confèrent une protection cardiovasculaire globale similaire, avec cependant, pour les antagonistes calciques, une réduction plus forte d’environ 13 % du risque d’AVC, mais moins forte du risque d’infarctus du myocarde.

La toute récente étude LIFE, effectuée chez 9 193 hypertendus âgés de 55 à 80 ans ayant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’électrocardiogramme (ECG), a montré la supériorité d’un inhibiteur sélectif des récepteurs de type 1 de l’angiotensine 2 (le losartan) sur un b-bloquant (l’aténolol) dans la prévention des AVC, avec une réduction de risque de 25 % (p = 0,001) alors que l’abaissement de la PA est pratiquement identique dans les deux groupes.

Il semble donc que, contrairement à l’opinion longtemps prévalente, tous les antihypertenseurs ne possèdent pas le même effet préventif sur le risque d’AVC.

En prévention secondaire, seule l’association périndoprilindapamide a fait la preuve de son efficacité tant dans la prévention des infarctus que des hémorragies cérébrales.

Certains antihypertenseurs ont démonté un effet préventif supérieur aux conséquences de la seule baisse de PA.

Ainsi en est-il du ramipril, un IEC comparé au placebo chez 9 297 patients de plus de 55 ans ayant un antécédent de maladie artérielle ou de diabète et un autre facteur de risque vasculaire (HOPE Investigators).

À 5 ans, alors que la baisse de PA n’était que de 3 mmHg, il y avait une diminution significative du critère combiné (infarctus du myocarde, AVC, mort vasculaire), de chacun de ses composants et de la mortalité, la réduction de risque allant de 32 % pour les AVC à 16 % pour la mortalité.

L’ampleur de cette réduction suggère que le ramipril possède une action préventive propre, indépendante de son effet hypotenseur.

Les traitements médicamenteux ne constituent pas le seul moyen de faire baisser la PA.

L’efficacité des mesures hygiénodiététiques (diminution d’apports en sel, en alcool et en graisses animales, perte du poids, augmentation de l’activité physique, des apports en potassium, fruits et légumes) est démontrée.

Ces mesures sont essentielles pour une stratégie de prévention « de masse », c’est-àdire au niveau d’une population entière.

En résumé, il ne fait aucun doute que, compte tenu de sa forte prévalence et de la magnitude du risque qu’elle confère, l’HTA constitue la première cible de la prévention des AVC.

L’efficacité démontrée des traitements en prévention primaire et secondaire fait de la prise en charge correcte de l’HTA l’objectif prioritaire de toute stratégie de prévention des AVC.

Au-dela, les données récentes de Framingham et les bénéfices observés dans l’étude PROGRESS, même chez les normotendus, suggèrent que le risque d’AVC diminue encore si la PA baisse en dessous du seuil de 140-90 actuellement retenu pour définir l’HTA.

2- Hyperlipidémies :

Le cholestérol total n’apparaît pas comme un facteur de risque global d’AVC, d’après une méta-analyse de 45 études totalisant 450 000 sujets (Prospective Study Collaboration).

Ce résultat négatif peut s’expliquer par plusieurs facteurs :

– l’infarctus cérébral survenant en moyenne 10 ans après l’infarctus du myocarde, les sujets ayant les taux les plus élevés de cholestérol pourraient être décédés auparavant de cardiopathie ischémique ;

– les études incluses dans la méta-analyse ont pris en compte essentiellement les AVC fatals et ne distinguaient pas les hémorragies des infarctus.

Or, certaines études ont trouvé une relation inverse entre le risque d’hémorragie cérébrale et la cholestérolémie, multiplié par 2,57 pour un cholestérol supérieur à 2,8 g/L par rapport à un cholestérol inférieur à 1,6 g/L ;

– l’élévation du cholestérol total ou du low density lipoprotein (LDL) cholestérol pourrait être un facteur de risque de seulement certaines variétés d’infarctus cérébraux, tels que les accidents liés à l’athérosclérose et les lacunes.

Plusieurs études ont montré une augmentation du risque d’infarctus cérébral avec le taux de triglycérides, mais celle-ci est modérée (risque relatif [RR] < 1,5) et pour certains, présente seulement chez la femme, et limitée aux accidents liés à l’athérosclérose.

Les très nombreuses études consacrées aux hypolipémiants en prévention primaire (avec ou sans hypercholestérolémie) ou secondaire après infarctus du myocarde ont généralement inclus l’AVC comme critère secondaire de jugement.

Elles ont fait l’objet de plusieurs méta-analyses et revues générales qui montrent un bénéfice des hypolipémiants, plus marqué pour les statines que pour les fibrates, en prévention secondaire des AVC avec une réduction de risque allant de 19 à 32 % (en moyenne 25 %) et, à un moindre degré, en prévention primaire avec une réduction de risque d’environ 15 %.

Il s’y associerait, avec les statines, une réduction du risque de démence encore très controversée qui demande à être confirmée par les études en cours.

Une très récente étude, Heart Protection Study, conduite chez plus de 20 000 sujets âgés de 40 à 80 ans ayant un taux de cholestérol normal mais à risque de coronaropathie, a montré que la simvastatine réduisait d’environ un tiers, par rapport au placebo, le nombre d’infarctus du myocarde et d’AVC.

Néanmoins, seule une petite fraction de ces patients avait eu un infarctus cérébral et il faut attendre les études de prévention secondaire actuellement en cours pour savoir si les statines possèdent le même effet préventif après un premier infarctus cérébral qu’en prévention primaire ou après infarctus du myocarde.

D’ici là, les données disponibles incitent à proposer une statine après accident ischémique cérébral aux sujets ayant une hypercholestérolémie ou un antécédent coronarien.

3- Tabac :

Longtemps débattu, le rôle favorisant du tabac sur le risque d’AVC a été établi par une méta-analyse de 32 essais qui montre un risque relatif d’AVC de 1,51 (1,45-1,58) et d’infarctus cérébral de 1,9. L’augmentation de risque est particulièrement marquée, avec un risque relatif de 3 chez les jeunes, les femmes, et pour les sténoses carotidiennes.

Le rôle favorisant du tabac est moins clair en ce qui concerne les accidents hémorragiques (HSA et HC).

Dans une étude portant sur des hommes hawaïens d’origine japonaise, le risque d’HC était 2,5 fois plus élevé chez les fumeurs que chez les non-fumeurs.

Le rôle du tabagisme passif a été récemment confirmé avec un RR de 1,82 chez les non-fumeurs ou les anciens fumeurs, hommes ou femmes exposés à un environnement de fumeurs. Le bénéfice de l’arrêt du tabac n’a pu être étudié dans des essais randomisés, mais il a été mis en évidence par des études de cohortes.

Le risque d’AVC diminue de moitié dans les deux à cinq ans suivant le sevrage, mais il reste supérieur à celui des nonfumeurs : RR : 2,2 (1,1-4,3).

Le bénéfice de l’arrêt du tabac est maximal chez les hommes hypertendus : un AVC est évité pour 67 hypertendus ayant arrêté de fumer pendant 5 ans et il est également démontré pour les sténoses carotides et pour le risque d’HSA.

Toutefois, le sevrage tabagique reste difficile en dépit de stratégies multiples (conseils pratiques donnés par un médecin, psychothérapie individuelle ou de groupe, substitutions nicotiniques).

Compte tenu de cette difficulté, du risque induit chez les fumeurs passifs et du risque persistant chez les anciens fumeurs, la prévention du tabagisme devrait être prioritaire.

Malheureusement, de plus en plus de sujets jeunes et de femmes fument et ce, à un âge de plus en plus précoce, ce qui explique, au moins en partie, la récente remontée de l’incidence des AVC chez la femme jeune.

Le risque attribuable lié au tabac est donc déjà considérable et tout laisse à penser que, compte tenu de l’augmentation du tabagisme actif et passif à l’échelle de la planète, ce risque ira encore en augmentant.

4- Diabète :

Le diabète est un facteur de risque majeur et indépendant d’infarctus cérébral dont il multiplie la fréquence par un facteur de 2 à 5.

L’existence d’une protéinurie accroît encore le risque.

Le risque d’AVC chez le diabétique est de 1 à 1,5 % par an.

Chez le diabétique, les infarctus cérébraux surviennent à un âge plus jeune (en moyenne de 3 ans) et sont plus souvent mortels.

Par ailleurs, l’hyperglycémie, à la phase aiguë de l’infarctus cérébral, accroît le risque de progression du déficit neurologique et la mortalité.

La normalisation glycémique diminue le risque de survenue de complications liées à la microangiopathie diabétique (néphropathie, rétinopathie, neuropathie), mais n’a pas d’effet statistiquement démontré sur la prévention des AVC.

Celle-ci repose essentiellement sur le contrôle optimal des facteurs de risque associés, principalement l’HTA (UKPDS group), mais aussi le tabac et les hyperlipidémies qui doublent le risque d’événements vasculaires dans cette population.

Les résultats remarquables obtenus dans les sous-groupes de diabétiques dans les études HOPE et LIFE illustrent l’importance de la prévention dans cette affection à haut risque d’infarctus cérébral et dont l’incidence va en augmentant.

Outre le diabète lui-même, l’hyperinsulinéme et l’augmentation de la résistance à l’insuline sont des facteurs de risque d’infarctus cérébral et de sténoses carotides athéromateuses, d’où l’importance des modifications du style de vie et du traitement des facteurs de risque associés à même de réduire les complications vasculaires et de retarder l’apparition du diabète.

5- Alcool :

La relation entre consommation d’alcool et risque d’AVC est complexe.

Une forte consommation augmente le risque de toutes les variétés d’AVC : hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie cérébrale et infarctus cérébral, alors qu’une consommation faible serait protectrice vis-à-vis de l’infarctus cérébral.

La relation entre fortes doses d’alcool et AVC hémorragiques est étroite et indiscutable.

Ainsi, dans le « Honolulu Heart Program », les risques d’HSA et d’HC sont respectivement multipliés par 6 et 4 chez les grands buveurs par rapport aux non-buveurs.

L’effet favorisant de l’alcool apparaît dès les 24 heures suivant l’ingestion et persiste pendant 1 semaine.

La synthèse de 62 études épidémiologiques montre une augmentation linéaire du risque d’HC avec la consommation d’alcool.

L’augmentation du risque est également constatée pour les infarctus cérébraux.

Dans une étude cas-témoins, une consommation de plus de sept verres par jour triple le risque : odds-ratio [OR] : 2,96 (1,05- 8,29).

Ces résultats sont corroborés par une étude de cohorte suivie 5 ans qui a montré que pour une consommation supérieure à 50 g/j, il existait une augmentation du risque d’apparition d’une sténose carotidienne proportionnelle à la quantité d’alcool consommée.

Comme pour les accidents hémorragiques, un risque immédiat à court terme s’ajoute au risque à long terme : ainsi, une étude cas-témoins a montré qu’une consommation d’alcool supérieure à 40 g dans les 24 heures précédentes, ou supérieure à 150 g dans la semaine précédente était associée à une augmentation du risque d’infarctus cérébral : RR : 4,19 (2,24-7,81).

Cette augmentation était particulièrement marquée pour les infarctus cardioemboliques : RR : 4,75 (1,23-18,4).

L’augmentation du risque d’AVC avec une forte consommation d’alcool est attestée par la constatation, dans une cohorte d’E´ cossais consommant plus de cinq verres par jour, d’un doublement du risque d’AVC fatals : RR : 1,98 (1,09-3,58).

6- Obésité :

Le rôle de l’obésité comme facteur de risque indépendant d’infarctus cérébral a été démontré avec un risque relatif voisin de 2, majoré par les facteurs de risque associés : hypertension artérielle, diabète, hypercholestérolémie.

Bien qu’il n’existe pas d’étude prouvant qu’une baisse de poids diminue le risque d’AVC, cela est vraisemblable puisqu’une baisse de 3,5 kg est suffisante pour abaisser la PA et supprimer un éventuel traitement antihypertenseur.

Une réduction pondérale modérée est également capable de corriger les anomalies du LDL et high density lipoproteins (HDL) cholestérol.

Compte tenu des difficultés à obtenir une normalisation pondérale durable chez les obèses, il serait souhaitable de développer des stratégies de prévention de l’obésité (promotion de l’activité physique, diminution des boissons alcoolisées, des aliments riches en graisse, suivi médical du poids corporel, etc).

7- Contraceptifs oraux :

On estime à 78,5 millions le nombre de femmes utilisant des contraceptifs oraux (CO) à travers le monde.

De nombreuses études ont été consacrées aux relations entre CO et AVC ; elles comportent toutes des biais méthodologiques rendant leur analyse difficile :

– il s’agit d’études cas-témoins ou de cohortes qui ne permettent aucune certitude si une relation est établie ;

– il existe des variations dans le type d’oestrogène, la voie d’administration, la dose (initialement plus importante qu’actuellement), le type de progestatifs associés ;

– l’évaluation de la prise du traitement n’est pas identique (utilisation actuelle versus utilisation passée ; ou versus jamais d’utilisation) ;

– enfin, les facteurs de risque associés, notamment l’hypertension artérielle et le tabagisme, ne sont pas toujours pris en compte, de même que les différents types d’AVC.

Ces études montrent néanmoins que l’utilisation des CO est associée à une augmentation du risque d’IC, d’autant plus importante que la dose d’oestrogène est élevée (> 50 µg) : il est alors multiplié par 5.

Le risque augmente en cas d’âge supérieur à 35 ans ou si la prise de CO est associée à d’autres facteurs de risque.

Pour les CO faiblement dosés, le risque reste débattu. Le mauvais contrôle des autres facteurs de risque (HTA et tabagisme notamment) augmente le risque de façon importante.

Une méta-analyse récente portant sur 16 études a montré que l’utilisation de CO est associée à une augmentation du risque relatif d’IC de 2,75.

Le risque persiste, multiplié par 2 (RR : 1,93) pour les pilules faiblement dosées.

Néanmoins, le risque absolu est faible : un infarctus cérébral supplémentaire pour 24 000 femmes. Les CO sont un facteur de risque démontré des thromboses veineuses cérébrales (RR : 3), particulièrement en association à une thrombophilie congénitale.

Pour les AVC artériels, il n’y a pas de preuve de différence de risque selon le type de CO.

Pour les thromboses veineuses cérébrales, deux études récentes incriminent davantage les CO de troisième génération.

8- Inflammation et infections :

De nombreuses observations suggèrent que l’inflammation est un facteur de risque de l’athérosclérose.

Ainsi, l’augmentation de la protéine C réactive double le risque d’infarctus cérébral, augmente le risque de récidive et constitue un facteur de pronostic défavorable après infarctus cérébral.

L’effet préventif de l’aspirine et des statines pourrait être en partie imputable à leurs propriétés anti-inflammatoires.

L’infection pourrait également jouer un rôle important comme en témoignent les nombreuses études reliant le risque d’infarctus cérébral à une infection aiguë ou chronique à Chlamydia pneumoniae et, à un moindre degré, à Helicobacter pylori ou au cytomégalovirus.

La constatation d’une association entre affection périodontale et risque d’infarctus cérébral, ainsi que, a contrario, la diminution de risque constatée chez les patients vaccinés contre la grippe, constituent des arguments indirects en faveur du rôle d’infections bactériennes ou virales.

Des études prospectives sont en cours pour évaluer l’éventuel effet préventif des traitements antiinfectieux sur le risque d’infarctus cérébral.

9- Homocystéinémie :

Un certain nombre d’études épidémiologiques ont montré un lien entre une augmentation de l’homocystéine et le risque d’infarctus cérébral.

Dans l’étude des médecins américains, ce lien existait mais n’était pas statistiquement significatif.

En revanche, dans l’étude NHANES III, le risque était doublé [OR : 2,3 (IC : 1,2-4,6)] pour un taux plasmatique élevé (> 12,1 µmol/L) par rapport à un taux faible (< 7,4 µmol/L).

Dans l’étude de Framingham, le risque relatif d’AVC était de 1,82 (IC : 1,14-2,91) et, dans la Stroke Prevention in Young Women Study, l’hyperhomocystéinémie était un facteur de risque indépendant.

Néanmoins, d’autres études n’ont pas retrouvé cette augmentation de risque.

Il est établi qu’une supplémentation en folates, vitamines B6 et B12 réduit le taux plasmatique d’homocystéine, mais il n’est pas encore démontré que cela s’accompagne d’une diminution du risque d’AVC.

Des études randomisées (VISP, VITATOPS, Bergen Vitamin study) sont en cours, tant en prévention primaire que secondaire, qui, seules, permettront de savoir si la baisse d’homocystéine induite par un traitement vitaminique diminue le risque d’infarctus cérébral.

B - FACTEURS PROTECTEURS :

1- Alcool à faibles doses :

Le rôle protecteur de l’alcool à faibles doses sur le risque d’infarctus cérébral a été évoqué dans une méta-analyse et étayé depuis lors par d’autres observations : dans la Physician’s Health Study, une consommation modérée d’alcool (deux à quatre fois par semaine) diminuait de 25 % le risque d’infarctus cérébral par rapport aux sujets abstinents : RR : 0,75 (0,58-0,96).

Dans l’étude de Manhattan, une prise = deux verres de vin par jour était associée à une baisse du risque d’infarctus cérébral de 50 % (RR : 0,55 ; 0,42- 0,72).

Le risque d’apparition d’une sténose carotide est également moindre si la consommation est inférieure à 50 g/j.

Ces résultats doivent être interprétés avec prudence car :

– l’effet protecteur n’est pas retrouvé dans toutes les études, notamment dans la récente analyse de la cohorte de Framingham dans laquelle un léger effet préventif n’est constaté que dans la tranche d’âge 60-69 ans ;

– la définition des sujets comme buveurs ou abstinents reposant sur l’interrogatoire, il est possible que le groupe des abstinents comporte d’anciens buveurs ou des sujets niant leur intoxication ;

– la quantification de la consommation est variable selon les études et les seuils qui définissent les groupes de consommateurs sont arbitraires ;

– pour une consommation identique, les concentrations sanguines d’éthanol peuvent être très différentes selon le métabolisme du sujet.

En résumé, il ne fait aucun doute que l’alcool à fortes doses augmente le risque d’AVC et il est probable qu’une consommation faible (équivalente à moins de deux verres de vin par jour et un chez la femme) exerce un effet protecteur.

La teneur en alcool semble être le facteur déterminant et il n’y a pas, à ce jour, de preuve de la supériorité d’un alcool sur un autre ou d’un vin sur un autre en dépit de certaines études qui n’ont pas mis en évidence de relation entre le risque d’AVC et la consommation de bière ou de spiritueux.

Bien qu’aucune étude n’ait évalué l’évolution du risque d’AVC après sevrage alcoolique, la prévention de l’alcoolisme est une mesure évidente dans la stratégie de prévention des AVC, compte tenu de la fréquence de l’alcoolisme et de l’importance du risque qu’il confère, sans mentionner tous ses autres effets délétères.

2- Activité physique :

Une activité physique régulière démarrée au début de l’âge adulte et poursuivie toute la vie est associée à une diminution du risque d’infarctus cérébral chez l’homme mais aussi, quoique avec des résultats plus contradictoires, chez la femme.

Cet effet protecteur est d’autant plus important que la durée de l’exercice est prolongée alors que l’intensité de l’effort ne semble pas jouer de rôle.

3- Facteurs nutritionnels :

Ils sont encore peu connus et aucune recommandation pour la population générale ne peut actuellement être retenue.

Néanmoins, plusieurs études ont observé que l’augmentation de la consommation de potassium ou de magnésium était associée à une diminution du risque d’infarctus cérébral.

La consommation de fruits et légumes verts pourrait également entraîner une diminution de risque, de même que celle des céréales.

En revanche, la prise de vitamine E ou vitamine C n’entraîne pas de diminution du risque d’infarctus cérébral.

C - UN FACTEUR DÉBATTU : L’HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE DE LA MÉNOPAUSE

L’hormonothérapie substitutive de la ménopause (HTSM) aurait figuré, il y a quelques années encore, parmi les facteurs protecteurs d’AVC mais l’ensemble des données actuellement disponibles ne permet plus d’affirmer cet effet bénéfique.

Comme pour les CO, ces données proviennent d’études d’observation et d’études cas-témoins avec les mêmes difficultés méthodologiques : type de traitement, voie d’administration, évaluation de la prise du traitement. Un autre biais s’ajoute, celui de la « femme en bonne santé ».

Enfin, les différents types d’AVC ne sont pas toujours individualisés, de même que les facteurs de risque vasculaires.

Depuis 1980 et à ce jour, au moins 20 études concernant l’HTSM en population générale et le risque d’AVC ont été publiées.

En dehors de l’étude de Framingham retrouvant un risque relatif de 2,6 pour les accidents ischémiques cérébraux d’origine athérothrombotique, le risque relatif d’AVC parmi les utilisatrices varie entre 0,23 et 1,46.

Une étude conclut à un effet nul avec un RR de 0,96.

Dans « Nurses Health Study » consacrée à 59 337 femmes dont l’âge au moment de l’inclusion était de 30 à 55 ans, l’HTSM était associée à une diminution de 60 % du risque coronarien mais sans modification du risque d’AVC que ce soit avec les oestrogènes seuls ou en association aux progestatifs.

Une analyse ultérieure portant cette fois sur 70 533 femmes mettait même en évidence une augmentation significative du risque d’AVC avec un risque relatif de 1,35 (1,08-1,68) pour les oestrogènes seuls (< 1,25 mg/j) et de 1,45 (1,10-1,92) pour la combinaison oestrogènes/oestrogènes-progestatifs.

Pour la prévention primaire des infarctus cérébraux, mais secondaire des infarctus du myocarde, des données très récentes sont disponibles.

L’étude HERS randomisée en double aveugle a testé l’intérêt d’une association progestérone (médroxyprogestérone 2,5 mg) + oestrogène (0,625 mg) versus placebo chez 2 763 femmes ménopausées âgées de moins de 80 ans ayant présenté un infarctus du myocarde ou un angor instable.

Après un suivi moyen de 4,1 ans, il n’y avait pas de différence concernant le risque d’infarctus du myocarde, d’infarctus cérébral ou de décès cardiovasculaire malgré une augmentation significative du risque au cours de la première année.

En résumé, la place de l’HTSM en prévention primaire reste mal connue. Une étude randomisée est en cours sur 27 000 femmes âgées de 50 à 79 ans avec un suivi prévu de 9 ans.

Elle devrait permettre d’apporter une réponse claire quant à l’effet de l’HTSM sur la prévention primaire des AVC.

En prévention secondaire, l’étude West qui a comparé 17 bestradiol et placebo chez 652 femmes ménopausées ayant eu un infarctus cérébral mineur ou un accident ischémique transitoire (AIT) dans les 3 mois précédents n’a montré aucun bénéfice de l’hormonothérapie après un suivi moyen de 2,7 mois.

Il y avait même une augmentation du risque d’infarctus cérébral à 6 mois (RR : 2,58).

En dépit de cet effet délétère initial, ces résultats sont insuffisants pour considérer l’HTSM comme formellement contreindiquée après un premier accident artériel cérébral (alors qu’elle l’est après la survenue d’une thrombose veineuse cérébrale).

Sa prescription doit tenir compte des autres effets bénéfiques (sur les bouffées de chaleur ou l’ostéoporose) ou délétères (risque de cancer hormonal).

D - RECOMMANDATIONS CONCERNANT LES FACTEURS DE RISQUE :

Les recommandations européennes concernant les facteurs de risque sont les suivantes :

– la mesure de la pression artérielle est un acte essentiel au cours de la visite médicale.

La pression artérielle doit être maintenue à des valeurs normales (140/85 mmHg) au moyen de modifications du style de vie et/ou d’un traitement pharmacologique (niveau I) ;

– bien qu’il ne soit pas démontré que le contrôle strict de la glycémie chez le diabétique, ou du niveau de cholestérol diminue le risque d’AVC, il doit être encouragé du fait du bénéfice qu’il apporte en prévention d’autres complications (niveau III).

Chez les patients coronariens, le traitement par une statine réduit le risque d’AVC (niveau II).

Les statines (pravastatine, simvastatine) doivent être prescrites aux patients qui ont une maladie coronaire et un niveau de cholestérol élevé ou modérément élevé.

Le bénéfice des statines concerne probablement les patients atteints d’AVC et qui ont un niveau de cholestérol élevé ;

– il est recommandé d’arrêter de fumer des cigarettes (niveau II) ;

– une consommation excessive d’alcool doit être évitée, mais l’on peut permettre une consommation faible modérée (NDT : traduction française de moderate) (niveau II) ;

– une activité physique régulière est recommandée (niveau II) ;

– il n’est pas conseillé d’arrêter un traitement hormonal substitutif de la ménopause, car il (NDT : pourrait) diminuer le risque de maladie coronaire (niveau III). L’effet du traitement hormonal substitutif sur l’incidence des AVC est incertain.

Prévention des hémorragies cérébrales :

– La prévention des hémorragies cérébrales (HC), qui représentent 10 à 20 % (selon le pays) des AVC repose d’abord et avant tout sur le traitement de l’HTA et même sur l’abaissement de la PA chez le normotendu.

On a vu que dans l’étude PROGRESS de prévention secondaire chez des hypertendus et des normotendus, la réduction du risque d’HC atteignait 80 %.

– Une deuxième mesure préventive essentielle concerne la prévention et le traitement de l’alcoolisme, deuxième grande cause, notamment en France, d’HC.

– Le troisième volet de la prévention consiste en la prescription et la surveillance correcte des médicaments antithrombotiques.

Le risque d’HC sous anticoagulants oraux est estimé à 1 % par an environ en cas de traitement chronique.

Le pronostic péjoratif de ces hémorragies (60 % de mortalité) justifie leur prévention.

Le premier facteur de risque d’hémorragie est une élévation excessive de l’INR.

Il est vraisemblable que d’autres facteurs interviennent : l’âge du sujet, la présence d’une leucoaraïose, l’HTA, un alcoolisme associé, et un antécédent d’AVC.

Plusieurs mesures pourraient diminuer le risque : instauration correcte du traitement (le risque hémorragique étant augmenté dans les premières semaines), maintien du traitement pendant la durée requise, INR cible (par exemple 2,5) au lieu d’une fourchette, traitement correct d’une HTA associée et organisation de cliniques d’anticoagulants.

L’héparine augmente le risque d’HC, notamment lorsqu’elle est utilisée à fortes doses et dans le traitement de l’ischémie cérébrale.

Ce risque hémorragique annihile le léger bénéfice observé sur la prévention des récidives précoces d’accidents ischémiques au point qu’aucune étude contrôlée n’a à ce jour démontré le bénéfice de l’héparine à la phase aiguë des infarctus cérébraux.

Le risque d’HC sous thrombolytiques au cours du traitement de l’infarctus du myocarde est, dans les essais randomisés, inférieur à 1 %.

Il augmente avec la dose (au moins pour le rt-PA), la pression artérielle, l’âge et le poids corporel.

La réduction du risque passe vraisemblablement par l’utilisation de scores prédictifs, permettant d’exclure du traitement les sujets cumulant plusieurs de ces facteurs.

Le risque d’HC est bien plus élevé (6 % environ) lors de l’utilisation du rt-PA pour le traitement de l’infarctus cérébral.

Il augmente avec le délai écoulé depuis le début des symptômes (d’où le délai règlementaire actuel de 3 heures pour le rt-PA intraveineux), avec les chiffres de la pression artérielle, l’âge, la présence d’une leucoaraïose, d’un taux bas de plaquettes et d’une hyperglycémie.

La prise d’aspirine au long cours entraîne un faible risque d’hémorragie cérébrale.

Dans une méta-analyse de 16 études totalisant plus de 55 000 sujets d’âge moyen 59 ans, l’aspirine était associée à une augmentation significative de 12 hémorragies cérébrales pour 10 000 patients traités (IC : 5-20).

La prescription de l’aspirine au long cours devrait donc suivre les résultats des essais randomisés et ne pas être banalisée.

– Le quatrième volet concerne le dépistage des malformations vasculaires cérébrales.

Les HC ou sous-arachnoïdiennes peuvent être prévenues par le traitement d’une malformation vasculaire (anévrisme artériel, malformation artérioveineuse...) effectué avant la rupture.

Cette attitude est envisagée lorsque la malformation est découverte devant une autre symptomatologie (céphalée, crise d’épilepsie).

Le risque de survenue d’une hémorragie en présence de l’une de ces malformations étant mal connu et les diverses thérapeutiques envisageables non dénuées de risque, il n’existe pas de consensus sur leur traitement avant la survenue d’une hémorragie en l’absence d’études contrôlées.

La question se pose également avec des problèmes éthiques évidents à propos du dépistage et du traitement des anévrismes artériels cérébraux et des cavernomes dans les formes familiales de ces affections.

En tout état de cause, et bien qu’il n’y ait pas d’études spécifiquement consacrées à ce sujet, la détection d’une malformation vasculaire cérébrale qui serait inaccessible à un geste chirurgical ou endovasculaire doit conduire à la mise en place d’un contrôle rigoureux des trois autres facteurs de risque d’HC : maintien d’une pression artérielle basse, pas de consommation excessive d’alcool, pas d’aspirine en cas de douleur et non-utilisation, à moins d’une indication formelle, des antithrombotiques.

Prévention des infarctus cérébraux :

L’infarctus cérébral n’est pas une entité homogène.

Sa taille et son territoire sont très variables, rendant compte du caractère polymorphe de sa symptomatologie.

Surtout, les étiologies en sont très nombreuses, dominées par trois variétés principales : l’athérosclérose en cause dans 20-25 % des cas, les embolies d’origine cardiaque, en cause dans également 20-25 % des cas et les maladies des petites artères perforantes (dont la plus fréquente est l’artériosclérose) responsables de 25 à 30 % des infarctus cérébraux, mais susceptibles également de provoquer, quoique beaucoup plus rarement, des HC.

Les nombreuses autres étiologies telles que dissections, hémopathies, angéites, dysplasie fibromusculaire, etc, ne représentent, toutes ensembles, que moins de 10 % des infarctus cérébraux et ne seront pas envisagées ici.

De plus, dans un pourcentage de cas qui atteint 40 % dans certaines séries, aucune cause d’imputabilité indiscutable n’est mise en évidence.

Nous nous limiterons donc aux trois variétés ci-dessus que nous envisagerons successivement, tout en sachant que, dans la réalité, il est fréquent que chez les sujets âgés elles soient associées ; la triple association probablement la plus fréquente étant fibrillation auriculaire, sténose carotide et artériolosclérose.

A - PRÉVENTION DES ACCIDENTS LIÉS À L’ATHÉROSCLÉROSE :

La majorité des accidents ischémiques cérébraux liés à l’athérosclérose (AICLA) est liée au développement, sur une plaque d’athérome, d’un thrombus qui peut soit se fragmenter et être source d’embolies distales, soit s’accroître et aboutir à l’occlusion de l’artère.

L’athérosclérose étant une maladie artérielle générale à localisations multiples (coronaires et artères des membres inférieurs principalement), le traitement préventif repose d’abord et avant tout sur la prise en charge des facteurs de risque envisagés ci-dessus.

Il s’y ajoute l’administration d’antithrombotiques pour lutter contre le processus thromboembolique qui est la cause immédiate de l’infarctus cérébral.

À ce traitement médical de base (traitement des facteurs de risque et antithrombotiques) s’ajoute, dans certains cas particuliers, un geste local chirurgical ou endovasculaire.

1- Traitements antithrombotiques :

* Prévention primaire :

L’aspirine est le seul antithrombotique étudié dans la prévention primaire des infarctus cérébraux.

Quatre études prospectives randomisées dont celles des médecins américains et anglais ont été réalisées chez des sujets sans antécédent vasculaire.

Elles ont toutes objectivé une réduction du risque d’infarctus du myocarde sans modification du risque d’AVC.

Plusieurs méta-analyses récentes ont confirmé que le risque d’infarctus cérébral n’était pas modifié par l’aspirine à des doses variant de 75 à 650 mg/j (RR : 1,08 [0,95- 1,24]) alors que celui d’infarctus du myocarde est significativement diminué : RR = 0,74 [0,68-0,82].

En revanche, dans une étude chez des sujets ayant au moins un facteur de risque vasculaire, l’aspirine a diminué la fréquence de tous les événements vasculaires : baisse de 33 % du risque d’AVC et de 31 % du risque d’infarctus du myocarde ; cette diminution n’était cependant significative que pour l’ensemble des événements cardiovasculaires : RR : 0,77 (0,62-0,95).

Comme le risque absolu d’événement vasculaire dans ces différentes études est faible, et qu’il existe une augmentation significative du risque d’hémorragies digestives et cérébrales, la prescription d’aspirine en prévention primaire chez le sujet sain est très discutée.

En revanche, elle est raisonnable chez les sujets ayant plusieurs facteurs de risque vasculaire ou une localisation asymptomatique de l’athérosclérose, telle qu’une sténose carotide asymptomatique dont on sait qu’elle s’accompagne d’un risque accru d’infarctus du myocarde.

* Prévention secondaire :

+ Antiplaquettaires (AP) :

– Ils constituent l’une des principales approches thérapeutiques d’efficacité démontrée dans la prévention secondaire des infarctus cérébraux.

Dans la méta-analyse de l’ATT

Collaboration regroupant 135 000 patients dans 287 études, les AP diminuent de 25 % le risque combiné de mortalité vasculaire, d’infarctus cérébraux et d’infarctus du myocarde (IDM).

La réduction de risque après AIT ou infarctus cérébral est de 22 %.

La plupart des études ont concerné l’aspirine, mais plusieurs études récentes ont aussi montré l’efficacité de trois autres substances : ticlopidine, clopidogrel et dipyridamole.

– L’aspirine, dans la méta-analyse de l’ATTC, diminue de 23 % le risque combiné de mortalité vasculaire, IC et IDM.

La réduction de risque n’est que de 13 % dans une mini-méta-analyse consacrée aux 10 études ayant évalué le bénéfice de l’aspirine seule après AIT ou IC mineurs.

Le bénéfice clinique de l’aspirine versus placebo a été montré pour des doses allant de 50 mg à 1,3 g, sans qu’il y ait de différence significative d’efficacité selon les doses à partir de 75 mg.

En ce qui concerne la tolérance, le risque hémorragique n’est pas lié à la dose, existant même à 30 mg.

La toxicité gastrointestinale (ulcère gastrique ou hémorragie digestive) est, en revanche, dose-dépendante, augmentant avec la posologie d’aspirine.

La prise d’aspirine entraîne une hémorrragie digestive pour 100 patients traités pendant 28 mois.

Compte tenu du rapport bénéfice/risque, les doses actuellement recommandées se situent entre 75 et 150 mg/j.

– La ticlopidine a été étudiée dans deux grands essais CATS et TASS.

L’étude CATS (Canadian American Ticlopidine Study) a comparé ticlopidine (500 mg) et placebo chez 1 072 sujets ayant présenté un infarctus cérébral dans les 4 mois précédents et a montré une réduction significative de 33 % du risque d’AVC et de 30 % de celui d’infarctus cérébral, d’infarctus du myocarde ou de décès vasculaires.

Dans l’étude TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study), la ticlopidine a été comparée à l’aspirine (1,3 g) chez 3 069 patients ayant eu un AIT ou un infarctus cérébral mineur. Dans le groupe sous ticlopidine, le risque d’AVC était diminué de 21 %, celui d’AVC ou de décès de 12 %.

Les effets secondaires sont essentiellement des troubles digestifs à type de diarrhées, des manifestations cutanées (prurit, urticaire ou érythème) et surtout un risque de cytopénie grave qui oblige à surveiller régulièrement l’hémogramme durant les trois premiers mois du traitement.

– Le clopidogrel, dérivé de la ticlopidine, a été étudié dans « CAPRIE » qui a comparé l’aspirine (325 mg) et le clopidogrel (75 mg) chez près de 20 000 patients ayant présenté un accident artériel : infarctus cérébral, infarctus du myocarde ou artériopathie symptomatique des membres inférieurs.

Par rapport à l’aspirine, le clopidogrel a entraîné une diminution statistiquement significative du critère combiné « infarctus cérébral, infarctus du myocarde et décès vasculaire » de 8,7 % en intention de traitement et de 9,4 % en analyse sous traitement.

Le clopidogrel a également entraîné une diminution du risque relatif d’environ 7 %, (mais non significative) pour trois autres critères prédéfinis l’association infarctus cérébral, infarctus du myocarde, amputation et décès vasculaire, la mortalité vasculaire, l’association AVC, infarctus du myocarde ou décès.

En ce qui concerne les effets secondaires, le risque hémorragique (9,2 %) était identique à celui de l’aspirine.

En revanche, les hémorragies digestives (2,66 %) et les ulcères gastriques (1,15 %) étaient significativement plus fréquents sous aspirine, les rashs cutanés (6 %) et les troubles digestifs à type de diarrhée (4,46 %) sous clopidogrel. Le risque leuconeutropénique n’était pas augmenté sous clopidogrel.

L’efficacité du clopidogrel s’apparente donc à celle de la ticlopidine, avec une tolérance meilleure, notamment sans le risque d’agranulocytose, mais avec aussi quelques cas de purpura thrombotique thrombopénique.

– Le dipyridamole a fait l’objet de plusieurs études où il était toujours inefficace jusqu’à l’ESPS2 (Second European Stroke Prevention Study).

L’aspirine à petites doses (50 mg) le dipyridamole à fortes doses (400 mg, forme LP) et l’association de ces deux traitements ont été comparés au placebo chez des patients ayant eu un AIT ou un infarctus cérébral.

Cette étude a montré une réduction significative par rapport au placebo des deux critères principaux : l’association d’AVC et de décès et les AVC.

Le risque d’AVC était diminué de 18 % sous aspirine seule, de 16 % sous dipyridamole seul et de 37 % sous l’association aspirine-dipyridamole.

La différence était significative versus placebo pour les trois groupes et en faveur de l’association par rapport à chaque agent utilisé seul.

Trois études avaient précédemment comparé l’association aspirinedipyridamole à l’aspirine seule.

Dans ces trois études où l’aspirine était utilisée à doses fortes (900 à 1,3 g) et le dipyridamole à doses plus faibles (150 à 300 mg), le bénéfice de l’association n’avait pas été démontré.

De la même façon, la récente méta-analyse de l’ATTC consacrée à toutes les études (25 études, 10 404 patients) ayant comparé l’association à l’aspirine seule n’a pas mis en évidence de bénéfice statistiquement significatif de l’association.

– Ainsi, outre l’aspirine, trois antiplaquettaires (ticlopidine, clopidogrel et, à un moindre degré, dipyridamole) ont une efficacité démontrée dans la prévention secondaire des AICLA.

Le clopidogrel et l’association aspirine-dipyridamole représentent des alternatives thérapeutiques intéressantes à l’aspirine davantage que la ticlopidine en raison de son risque hématologique et que le dipyridamole seul, d’efficacité moindre. Compte tenu de son meilleur rapport coûte fficacité-tolérance, l’aspirine reste pour beaucoup le traitement de première intention dans cette indication, à la dose la plus habituelle de 75 à 150 mg.

– Les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa constituent une nouvelle classe d’antiplaquettaires dont l’efficacité par voie veineuse en association à l’aspirine est démontrée chez les coronariens à haut risque immédiat d’occlusion coronaire.

En revanche, tous les essais per os de prévention secondaire tels que SYMPHONY (sibrafiban versus aspirin to yield maximum protection from ischemic heart events post-acute coronary syndromes), EXCITE (evaluation of oral xemilofiban in controlling thrombotic events study), BRAVO (blockade of the glycoprotein IIb/IIIa receptor to avoid vascular occlusion trial) ont été des échecs à la fois en termes de tolérance (thrombopénies, saignements) et d’efficacité.

+ Anticoagulants oraux (ACO) :

Ils ont été comparés à l’aspirine dans la prévention secondaire des AICLA sans démontrer de bénéfice.

Avec un INR supérieur à 3, les ACO sont même délétères puisque l’étude SPIRIT a dû être arrêtée prématurément en raison du risque hémorragique, notamment cérébral, accru sous ACO.

La grande étude américaine WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study) a comparé, en double aveugle, la warfarine (INR : 1,4-2,8) à l’aspirine : 325 mg/j chez des patients ayant eu un infarctus cérébral non cardioembolique dans le mois précédent ; 2 206 patients ont été inclus et suivis en moyenne 2 ans.

L’INR moyen des patients sous warfarine n’était que de 2,1.

Aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes de traitement, les taux d’infarctus cérébraux ou de décès étant de 17,8 % sous warfarine et de 16 % sous aspirine (hazard ratio : 1,13 [0, 92-1, 38]).

Le risque hémorragique était faible et non significativement différent : 2,22 % patients/année sous warfarine et 1,48 % sous aspirine.

Il n’existe donc à ce jour aucune preuve de la supériorité des ACO sur l’aspirine dans la prévention secondaire des AICLA.

La question reste cependant posée de l’efficacité des ACO avec une INR comprise entre 2 et 3.

Quelques études rétrospectives portant sur de petits effectifs suggèrent une efficacité des ACO dans quelques localisations athéromateuses particulières : athérome aortique avec thrombus mobile, sténoses intracrâniennes, tronc basilaire dolichoectasique, mais ces données très fragmentaires demanderaient à être étayées par des essais prospectifs contrôlés.

Une autre étude est encore en cours comparant ACO et AP dans la prévention secondaire des AICLA : ESPRIT qui comporte trois groupes de traitement.

AVK (INR entre 2 et 3, association aspirine [50 à 325 mg] et dipyridamole [400 mg], aspirine seule [30 à 325 mg]).

En attendant les résultats de cette étude, il n’y a aucune raison scientifique de recourir aux ACO dans la prévention des AICLA qui reste basée sur les antiplaquettaires.

2- Traitements chirurgicaux et endovasculaires :

Autant le traitement médical (traitement des facteurs de risque et antiplaquettaires) s’adresse à tous les sujets à risque d’AICLA et vise une prévention vasculaire globale, autant les traitements chirurgicaux et endovasculaires ne peuvent raisonnablement s’adresser qu’à des lésions locales à haut risque d’infarctus cérébral homolatéral.

Il ne saurait donc être question de mettre en compétition des traitements médicaux et chirurgicaux qui sont au contraire totalement complémentaires.

Quatre variétés d’interventions ont été ou sont pratiquées à visée préventive : les anastomoses extra-intracrâniennes (AEIC), la chirurgie vertébrobasilaire, la chirurgie carotide et l’angioplastie.

* Anastomoses extra-intracrâniennes :

Elles consistent à anastomoser une branche de l’artère carotide externe à une branche intracrânienne, par exemple, artère temporale superficielle et artère cérébrale moyenne dans le territoire carotidien, artère occipitale et artère cérébelleuse postérieure et inférieure dans le territoire vertébrobasilaire.

Contrastant avec des données initiales prometteuses, la seule étude randomisée consacrée à cette technique, qui a porté sur 1 317 sujets (603 opérés et 714 non opérés), n’a pas réussi à en démontrer le bénéfice, le risque annuel d’AVC étant légèrement supérieur à 6 % dans les deux groupes.

* Chirurgie vertébrobasilaire :

La place de la chirurgie dans la prévention des accidents vertébrobasilaires demeure inconnue faute d’essais thérapeutiques randomisés.

Contrairement aux accidents carotidiens, les accidents vertébrobasilaires graves sont plus souvent dus à l’athérome intracrânien (artère vertébrale intracrânienne ou tronc basilaire) qu’extracrânien, ce qui limite d’emblée les possibilités de chirurgie préventive.

Il n’est certes pas exclu que la chirurgie puisse avoir un effet préventif dans certains cas, par exemple, AIT vertébrobasilaire chez un sujet ayant une sténose de l’ostium d’une artère vertébrale, l’autre étant occluse ou hypoplasique, mais de tels cas sont peu fréquents et cette efficacité éventuelle se doit d’être appréciée au moyen d’essais thérapeutiques contrôlés.

* Chirurgie carotide :

Le terme de chirurgie carotide regroupe différentes techniques chirurgicales et anesthésiques.

La technique chirurgicale la plus utilisée est l’endartérectomie qui consiste à enlever la plaque d’athérome de l’origine de l’artère carotide interne après l’avoir clivée dans le plan externe de la média.

L’artère peut être suturée directement ou en utilisant un patch veineux pour diminuer le risque de resténose.

Certains auteurs utilisent une technique d’éversion de l’artère carotide interne.

L’endartérectomie de la carotide, autrefois effectuée systématiquement sous anesthésie générale, est de plus en plus souvent effectuée sous anesthésie locorégionale, ce qui permet une surveillance directe de l’état clinique et pourrait minimiser le risque d’ischémie myocardique.

Quelle que soit la technique d’anesthésie, lorsque des signes d’intolérance au clampage apparaissent, un shunt est mis en place afin de maintenir une pression de perfusion suffisante.

Le bénéfice escompté de la chirurgie carotide concerne la prévention de l’infarctus cérébral carotidien homolatéral à la sténose qui représente environ 8 % de l’ensemble des infarctus cérébraux.

Il est d’autant plus important que le risque d’infarctus est élevé.

Les deux déterminants majeurs de ce risque étant le caractère symptomatique ou non de la sténose et le degré de sténose, les indications sont fondamentalement différentes selon que la sténose est asymptomatique ou symptomatique.

+ Sténoses carotides asymptomatiques :

Le risque d’infarctus cérébral homolatéral à la sténose est inférieur à 1,5 % par an dans les sténoses inférieures à 60 % et de l’ordre de 2 à 3 % par an pour les sténoses supérieures à 60 % lorsque la mesure est faite selon la méthode américaine du calcul de degré de sténose soit 80 % selon la méthode européenne.

Le risque est donc faible et, en tout cas, très inférieur au risque de décès de cause cardiaque.

Ainsi, les sténoses carotides asymptomatiques se comportent davantage comme un marqueur de risque vasculaire global cardiaque notamment que comme une cause d’infarctus cérébral.

La prise en charge des sténoses carotides asymptomatiques est donc avant tout médicale.

Compte tenu du faible risque d’infarctus cérébral homolatéral imputable à une sténose carotide asymptomatique, la démonstration du bénéfice de la chirurgie nécessite un taux très faible de complications postopératoires.

La seule étude à avoir montré un bénéfice est l’étude américaine ACAS dans les sténoses supérieures à 60 % (méthode de mesure américaine), le risque d’infarctus cérébral calculé à 5 ans était de 11 % dans le groupe médical et de 5,1 % dans le groupe chirurgical, soit une réduction de 53 % du risque relatif (IC : 22-72 %) et de 1 % du risque absolu.

Le nombre de patients à traiter pour éviter un infarctus cérébral en 2 ans est ainsi de 83.

Il s’agit donc d’un bénéfice modeste, obtenu grâce à une morbidité et une mortalité opératoires de 2,7 % (incluant le risque angiographique de 1 %) et dont la portée est encore tempérée par plusieurs éléments : non-inclusion des sujets de plus de 79 ans, résultat non significatif chez la femme et sur les infarctus cérébraux invalidants, sélection draconienne des patients (moins de 4 % de patients évalués ont été inclus) et des chirurgiens (30 % des chirurgiens pressentis ont été exclus du fait d’un volume d’actes insuffisant ou d’un taux de complications dépassant 3 %).

Les études prospectives réalisées depuis ACAS ont ainsi montré des taux de complications opératoires supérieurs à ceux de cet essai. Dans ce contexte, une polémique est née entre les partisans de la chirurgie et ceux qui considèrent que son bénéfice n’est pas formellement démontré.

La méta-analyse des cinq essais contrôlés à la chirurgie des sténoses asymptomatiques, dont le résultat est analogue à celui d’ACAS, n’a pas clarifié ce débat.

Il existe néanmoins un consensus pour tenter d’individualiser un sousgroupe à plus haut risque spontané, par exemple les sténoses évolutives avec retentissement hémodynamique ou avec signaux transitoires de haute intensité au doppler transcrânien, chez lequel l’indication chirurgicale serait plus pertinente.

Par ailleurs, les déterminants de la morbimortalité chirurgicale doivent être pris en compte.

Celle-ci est, dans la majorité des études, plus élevée chez la femme, après 75 ans, en cas d’insuffisance cardiaque ou lors d’intervention coronaire simultanée.

Elle décroît en revanche avec le nombre d’actes effectués par chirurgien et par centre.

En résumé, les meilleurs candidats à l’endarterectomie dans les sténoses carotides asymptomatiques sont les hommes ayant une sténose inférieure à 70 %, sous réserve d’une morbidité et d’une mortalité chirurgicales inférieures à 3 %.

Il s’agit d’une décision au cas par cas, prenant en considération le risque spontané, le risque chirurgical et le choix du patient.

Celui-ci doit en effet être informé le plus objectivement possible afin qu’il puisse lui-même prendre sa décision en mettant en balance le risque immédiat lié à l’intervention et son bénéfice à long terme.

En termes de santé publique, il existe un consensus contre le dépistage systématique des sténoses dans la population générale. Un tel dépistage peut en revanche être proposé chez les sujets ayant une atteinte clinique dans un autre site de l’athérosclérose.

Le débat qui entoure la place de la chirurgie dans les sténoses carotides asymptomatiques sera prochainement alimenté par les résultats de l’essai ACST (Asymptomatic Carotid Surgery Trial) en cours, qui a déjà inclus 3 000 patients qui seront suivis 3 à 5 ans. ·

+ Sténoses carotides symptomatiques :

Le caractère symptomatique ou non de la sténose est déterminé uniquement sur la clinique. Une sténose est dite symptomatique lorsqu’il y a eu des symptomes ischémiques transitoires ou constitués dans le territoire carotidien homolatéral à la sténose.

En présence de tels symptômes, le risque d’infarctus homolatéral est élevé, de l’ordre de 13 % par an pour les sténoses inférieures à 70 % (NASCET) (méthode américaine), et plus élevé encore si les symptômes sont cérébraux et si la sténose est de degré encore supérieur.

Deux grandes études randomisées conduites parallèlement en Europe (ECST) et en Amérique du Nord (NASCET) ont montré sans équivoque le bénéfice de la chirurgie dans les sténoses carotides symptomatiques serrées, c’est-à-dire inférieures à 70 %. ECST a inclus 3 024 patients suivis pendant une durée moyenne de 6,1 ans.

Les résultats montrent clairement qu’il n’y a aucun bénéfice à opérer les patients ayant une sténose inférieure à 70 % (< 40 % méthode américaine).

Dans la première analyse, en 1991, il existait un bénéfice net de la chirurgie dans les sténoses égales à 70 % avec un risque à 3 ans de décès ou d’AVC de 21,9 % dans le groupe non opéré et de 12,3 % dans le groupe opéré (2 p < 0,01), malgré un risque chirurgical de 7,5 %.

Dans l’analyse finale, en 1998, les auteurs situent le degré de sténose au-delà duquel le bénéfice apparaît « entre 70 et 80 % ».

Au-delà de ce degré de sténose, le bénéfice est à nouveau considérable, le risque à 3 ans de décès ou d’AVC étant de 26,5 % dans le groupe non opéré et de 14,9 % dans le groupe opéré, soit une réduction de 11,6 % du risque absolu.

Comme pour les sténoses asymptomatiques, le bénéfice de la chirurgie est plus marqué chez l’homme que chez la femme et il augmente avec le degré de sténose.

Il en résulte que, chez la femme, le bénéfice de la chirurgie n’est significatif que pour les sténoses inférieures à 90 % (ECST 1998). NASCET a également publié ses résultats préliminaires en 1991 et ses résultats définitifs en 1998.

Par rapport à ECST, une sélection beaucoup plus sévère des chirurgiens (retenus seulement si leur taux de complications était inférieur à 6 %) et des patients a été effectuée à l’entrée dans l’étude expliquant en grande partie un risque chirurgical plus faible.

Les premiers résultats sur 659 patients ont montré le bénéfice de la chirurgie en cas de sténose inférieure à 70 % : le risque d’infarctus cérébral homolatéral à la sténose était, au bout de 2 ans, de 26 % dans le groupe médical et de 9 % dans le groupe opéré soit une réduction de 65 % du risque relatif et de 17 % du risque absolu (p < 0,001).

La seconde partie des résultats de NASCET a concerné 2 226 patients ayant une sténose carotide symptomatique inférieure à 70 % (méthode américaine) (1 108 opérés, 1 118 non opérés) et suivis pendant 5 ans.

Pour les patients ayant une sténose inférieure à 50 % (< 75 % méthode européenne), le taux d’infarctus cérébraux homolatéraux à la sténose était de 14,9 % dans le groupe opéré et de 18,7 % dans le groupe non opéré, soit une différence non significative (p = 0,16).

Pour les patients ayant une sténose comprise entre 50 et 70 %, les taux étaient de 15,7 % à 5 ans dans le groupe opéré contre 22,2 % dans le groupe non opéré, soit une réduction du risque relatif de 29 % (IC : 7-52 %) (p = 0,045) et du risque absolu de 6,5 %.

Cependant, il n’existait pas de diminution significative des infarctus cérébraux invalidants et le bénéfice n’était pas significatif chez la femme ou lorsque l’événement qualifiant était rétinien.

En résumé, NASCET et ECST ont démontré le bénéfice important de l’endarterectomie carotide dans les sténoses symptomatiques inférieures à 70 % (soit méthode américaine, soit méthode européenne) (85 %), l’absence de bénéfice dans les sténoses inférieures à 50 % et un bénéfice modéré, observé seulement dans certains sous-groupes entre 50 et 70 % de degré de sténose.

Le risque chirurgical était de 7,5 % dans ECST et 5,8 % dans NASCET.

Les déterminants du risque opératoire sont moins bien connus que ceux du risque spontané mais un événement qualifiant cérébral plutôt que rétinien, une occlusion controlatérale de la carotide, un âge supérieur à 75 ans et le sexe féminin sont les facteurs dont le rôle est démontré.

Le risque de complications neurologiques périopératoires est minimisé par l’administration périopératoire d’aspirine (100 à 300 mg par jour), l’injection d’héparine en peropératoire et le contrôle de la pression artérielle en postopératoire.

En tout état de cause, pour que la chirurgie mérite d’être envisagée dans une sténose carotide symptomatique, il faut que le risque chirurgical d’AVC et décès soit inférieur à 6-7 %.

La date optimale de l’endarterectomie n’a pas été étudiée en tant que telle dans ces essais, car les patients ont été randomisés en moyenne 47 jours après l’événement qualifiant dans ECST et, pour 40 % d’entre eux, 30 jours après dans NASCET.

Malgré ces réserves, une analyse a posteriori de NASCET a montré que la présence d’un thrombus intraluminal ou d’AIT se répétant à une fréquence croissante augmentait fortement le risque de récidive à court terme.

Une intervention en urgence est donc conseillée dans ces deux situations.

Toutes les autres situations cliniques – soit l’immense majorité des cas laissent le temps d’une intervention à froid.

Les résultats de ces études permettent de proposer la conduite pratique suivante : chez tout sujet qui a un accident ischémique carotidien récent non invalidant, la recherche d’une sténose carotide doit être systématique et même urgente en cas d’AIT.

Cette recherche repose en premier lieu sur l’exploration ultrasonore associant doppler continu, échotomographie et doppler pulsé couleur, doppler transcrânien.

Actuellement, la mesure du degré de sténose peut être effectuée en couplant au bilan ultrasonore une angiographie par résonance magnétique ou un angioscanner hélicoïdal.

Compte tenu d’un risque de complications voisin de 1 %, l’angiographie intra-artérielle est réservée aux cas de discordances entre les autres méthodes.

Si l’intervention est indiquée, celle-ci doit être pratiquée dans un centre expert car les études de faisabilité effectuées ces dernières années ont montré que le taux de complications de la chirurgie dépassait celui des essais randomisés lorsque les patients étaient opérés sans respecter les critères d’inclusion dans ces essais ou par des équipes chirurgicales peu expérimentées.

* Angioplastie :

Développée depuis une vingtaine d’années d’abord dans la dysplasie fibromusculaire puis dans les sténoses athéromateuses et faisant l’objet d’incessantes améliorations techniques (utilisation maintenant systématique d’un stent, et fréquente d’une protection cérébrale), l’angioplastie est une méthode encore en évaluation quant à son rapport efficacité/tolérance/coût dans la prévention des infarctus cérébraux.

Elle a fait l’objet de nombreuses études de phase II, de trois études randomisées pilotes et elle est actuellement comparée à la chirurgie carotide dans de grands essais de phase III tels que CREST, EVA-33, SPACE et ICSS. L’angioplastie carotide offre un certain nombre d’avantages potentiels par rapport à la chirurgie.

Réalisée par voie percutanée, elle évite les complications locales (exemple : paralysie de nerfs crâniens) de la chirurgie.

Elle permet de traiter des patients qui ont des lésions locales contre-indiquant ou rendant difficile l’abord chirurgical, telles que les lésions postradiques.

Elle serait également mieux adaptée à certaines sténoses se prêtant mal à une endarterectomie telles que les resténoses précoces après endarterectomie ou la dysplasie fibromusculaire, et elle peut être appliquée à des patients à haut risque chirurgical en raison d’une comorbidité sévère.

Plusieurs séries ont ainsi montré sa faisabilité chez de tels patients.

Enfin, son coût semble être inférieur à celui de la chirurgie.

En revanche, elle peut connaître des échecs techniques liés à l’impossibilité de cathétériser la carotide par voie fémorale en raison d’une sténose très serrée ou de tortuosités artérielles importantes.

Surtout, elle expose aux mêmes complications cérébrales que la chirurgie : infarctus cérébral et hémorragie de reperfusion et elle est grevée d’un risque encore mal évalué de resténose.

– Les résultats des études de phase II sont difficiles à interpréter car elles souffrent d’un manque d’homogénéité des patients et des lésions traitées.

De nombreuses études ont porté sans distinction sur des patients avec ou sans symptômes neurologiques ou sur des lésions de siège varié ou de nature différente (athérosclérose, resténose postchirurgicale, dysplasie fibromusculaire, artériopathie postradique).

Certaines études ont inclus principalement des patients considérés comme de mauvais candidats à la chirurgie ; d’autres ont exclu les patients porteurs de lésions considérées à risque (lésions ulcérées, très clacifiées, thrombus intraluminal...).

À cette hétérogénéité clinique et lésionnelle, il faut ajouter l’hétérogénéité des techniques utilisées, la courte durée de suivi et l’absence, dans la plupart des études, d’une évaluation indépendante et standardisée des résultats.

Ces réserves étant faites, dans ces études de phase II (non contrôlées) :

– le taux de succès technique était supérieur à 90 %, avec des chiffres proches des 100 % dans les études récentes ;

– le risque d’AVC et de décès périopératoire allait de 0 à 10% avec un taux de complications graves inférieur à 4 %, allant en diminuant avec les progrès techniques et l’apprentissage.

Ainsi, dans une récente série de 528 stents carotidiens, le risque de décès à 1 mois était de 1,6 % (0,6 % par AVC), d’AVC grave de 1 % et d’AVC mineur de 4,8 %.

Le risque global d’AVC ou de décès était de 7,4 % avec une diminution de 4 % au cours de l’étude, c’est-à-dire entre la première et la cinquième année ;

– la fréquence des resténoses était comprise entre 1 et 16 %.

Plus fréquentes dans les séries anciennes avec angioplastie seule que dans les séries récentes avec stent, elles étaient le plus souvent asymptomatiques ;

– le risque résiduel au long cours a été peu évalué mais dans la grande série de Roubin, 92 % étaient indemnes d’infarctus cérébral homolatéral à la sténose 3 ans après l’angioplastie.

– Trois études randomisées comparant chirurgie carotide et angioplastie ont à ce jour été publiées. L’étude monocentrique de Naylor a porté sur des sténoses symptomatiques égales à 70 %.

Elle a été arrêtée après l’inclusion de 17 patients en raison de la survenue d’un AVC chez cinq des sept patients randomisés dans le groupe angioplastie contrastant avec l’absence de complication chez les dix patients du groupe chirurgie.

Cette étude ne permet aucune conclusion en raison du faible nombre de patients traités et d’une morbidité de l’angioplastie bien supérieure à tout ce qui a été publié dans les essais de phase II.

Une autre étude WALLSTENT a également été arrêtée en raison de l’évolution défavorable du groupe stenté.

Sur les 219 patients randomisés ayant une sténose symptomatique supérieure à 60 % (méthode américaine), le taux d’infarctus homolatéral à 1 an était de 12,2 % dans le groupe stenté contre 3,6 % dans le groupe opéré (p = 0,022).

L’étude CAVATAS débutée en 1993 a porté sur 504 patients ayant une sténose carotide presque toujours symptomatique (97 % des cas) et supérieure à 70 %.

Elle a comparé, après tirage au sort, l’endartérectomie (n = 253) au traitement endovasculaire (n = 251) à type d’angioplastie par ballonnet dans 74 % des cas et stent dans 26 %.

L’analyse à 3 ans de suivi n’a montré aucune différence entre les deux traitements quant au risque d’infarctus cérébral homolatéral à la sténose, d’AVC en général ou de décès.

Il n’y avait pas non plus de différence quant à la morbi/mortalité dans les 30 jours suivants : 10 % après angioplastie/stent et 9,9 % après chirurgie.

Les resténoses à 1 an étaient plus fréquentes après traitement endovasculaire (14 %) qu’après chirurgie (4 %) (p < 0,001).

La portée de cette étude est limitée du fait de l’évolution des techniques endovasculaires et du taux élevé de morbi/mortalité chirurgicale.

D’autres essais multicentriques randomisés sont en cours, portant tous sur les sténoses symptomatiques, avec des résultats attendus d’ici 3 à 5 ans.

La place de l’angioplastie dans la prévention des accidents ischémiques en aval d’une sténose carotide demeure donc en évaluation par rapport à la méthode de référence qu’est la chirurgie.

En attendant les résultats des essais en cours, il n’y a pas lieu de proposer l’angioplastie aux patients qui répondent aux critères d’inclusion dans les trois grands essais chirurgicaux ACAS, NASCET et ECST.

Il est en revanche raisonnable de la proposer au cas par cas aux patients porteurs d’une sténose symptomatique serrée et qui ont soit une contre-indication spécifique à la chirurgie, soit une sténose non athéromateuse mieux adaptée à l’angioplastie qu’à la chirurgie (sténose radique, dysplasie fibromusculaire, sténose fibreuse).

L’angioplastie intracrânienne s’est développée plus lentement que l’angioplastie carotide en raison des plus grandes difficultés d’accès, du risque possiblement accru d’embolies distales, de la crainte de provoquer une dissection ou une rupture intracrânienne et de l’histoire naturelle encore mal connue des sténoses des artères intracrâniennes.

De fait, les premières séries ont été grevées d’une morbi/mortalité élevée au point que la technique avait été abandonnée jusqu’à ce que les progrès liés au développement des stents coronaires la remettent au goût du jour.

Il existe actuellement une quinzaine de courtes séries, dont les plus importantes ne dépassent pas 30 patients, consacrées au traitement endovasculaire (angioplastie ± stent) des sténoses serrées de la carotide intracrânienne, du segment V4 de l’artère vertébrale, du tronc basilaire et même de l’artère cérébrale moyenne.

Ces séries montrent que la technique est faisable avec un taux de succès qui est passé, au fil des années, de 60 à 90 % et un taux de complications qui est descendu au-dessous de 10 %.

La grande question concerne le rapport bénéfice/risque dans des pathologies dont le risque sous traitement médical demeure aussi mal connu, allant de 3 à 15% par an.

Il paraît raisonnable d’envisager un traitement endovasculaire dans les sténoses symptomatiques très serrées, à retentissement hémodynamique, continuant à entraîner des manifestations ischémiques en dépit d’un contrôle optimal des facteurs de risque et d’un traitement antithrombotique maximal.

3- Conclusion :

En résumé, la prévention des AICLA repose essentiellement sur :

– le dépistage et le traitement des facteurs de risque (hypertension artérielle et tabagisme essentiellement) d’autant plus efficaces qu’ils sont mis en oeuvre le plus précocement possible en prévention primaire et d’impact d’autant plus grand en termes de santé publique qu’ils sont appliqués à de larges populations ;

– les antiplaquettaires (aspirine, ticlopidine, clopidogrel, association aspirine-dipyridamole) qui, en prévention secondaire, diminuent de 25 % le risque vasculaire global ;

– l’endartérectomie carotide, de bénéfice considérable pour prévenir l’infarctus cérébral homolatéral à la sténose dans le sous-groupe de patients ayant une sténose symptomatique supérieure à 70 %, mais de bénéfice marginal dans les sténoses asymptomatiques.

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