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Dermatologie
Pemphigus
Cours de dermatologie
 

 

Différentes formes de pemphigus :

A - PRÉSENTATION CLINIQUE ET PARACLINIQUE :

Les différentes formes de pemphigus ont d’abord été individualisées cliniquement : Willan en 1808 et Hebra en 1860 ont décrit le pemphigus vulgaire, Cazenave en 1844 le pemphigus foliacé, Neumann en 1876 le pemphigus végétant et Senear-Usher en 1926 le pemphigus érythémateux.

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Dans un second temps, les pathologistes décriront les principales caractéristiques de la maladie, avec la découverte de l’acantholyse par Auspitz en 1880, puis l’individualisation des pemphigus des dermatoses de la jonction dermoépidermique et, enfin, la caractérisation histologique des différentes formes par Civatte en 1943 et Lever en 1951.

C’est à Beutner que revient l’individualisation des pemphigus en tant que maladies auto-immunes avec la mise en évidence des autoanticorps antisubstance intercellulaire (anti-SIC) dans la peau et le sérum des patients grâce au développement des techniques d’immunofluorescences directe (IFD) et indirecte (IFI).

La classification initiale des pemphigus repose sur la distinction entre deux grandes formes, en fonction de la profondeur du clivage intraépidermique : les pemphigus profonds (pemphigus vulgaire et pemphigus végétant) comportant un clivage suprabasal et les pemphigus superficiels (pemphigus séborrhéique, pemphigus foliacé, pemphigus érythémateux, pemphigus endémique), comportant un clivage dans la couche granuleuse.

Depuis les années 1970, de nouvelles formes de pemphigus ont été décrites, qui échappent à cette dichotomie : pemphigus paranéoplasique, pemphigus herpétiforme et pemphigus à immunoglobuline (Ig)A.

Dans le même temps, les développements technologiques et la compréhension de la physiopathologie ont mis à disposition du clinicien des examens complémentaires (immunoblot, immunomicroscopie électronique [IME] et bientôt enzyme-linked immunosorbent assay [Elisa]) permettant d’affiner le diagnostic.

Ainsi, si le diagnostic de pemphigus est souvent suspecté cliniquement, son affirmation nécessite la réalisation d’une biopsie cutanée ou muqueuse montrant un clivage intraépidermique par acantholyse, ainsi qu’une étude en IFD et IFI à la recherche d’anticorps dirigés contre la membrane des kératinocytes.

Le diagnostic précis de la forme de pemphigus, orienté par l’aspect clinique et histologique, est conforté par l’analyse de la spécificité antigénique des autoanticorps.

B - PEMPHIGUS PROFONDS :

Ils comportent le pemphigus vulgaire et une forme clinique rare, le pemphigus végétant.

1- Pemphigus vulgaire :

* Épidémiologie :

Le pemphigus vulgaire constitue la forme la plus fréquente de pemphigus avec plus de 70 % des cas.

Il reste, malgré cela, une maladie rare dont l’incidence est de un à cinq cas par million d’habitants et par an.

La maladie a été décrite dans toutes les ethnies, mais sa fréquence est nettement plus élevée chez les Juifs ashkénazes (16 à 32 cas par million d’habitant et par an) et au Japon.

La maladie survient dans les deux sexes, le plus souvent entre 40 et 60 ans, mais des cas ont été décrits chez des enfants et chez des sujets plus âgés (de 18 mois à 89 ans).

* Tableau clinique :

+ Atteinte muqueuse :

Dans plus de deux tiers des cas, la maladie commence par une atteinte muqueuse.

L’atteinte buccale est la plus fréquente.

Elle est faite de bulles fugaces qui sont rarement observées car laissant rapidement place à des érosions postbulleuses. Les bulles peuvent toucher le palais et les gencives.

Les érosions postbulleuses sont douloureuses et traînantes, gênant l’alimentation et pouvant être à l’origine d’une dénutrition.

La survenue d’une surinfection herpétique n’est pas rare et doit toujours être évoquée en cas d’aggravation des lésions.

L’atteinte buccale reste volontiers isolée pendant plusieurs mois avant que n’apparaissent les signes cutanés.

Dans certains cas, cependant, la maladie peut rester exclusivement buccale.

L’atteinte des autres muqueuses est possible.

L’atteinte oesophagienne, même asymptomatique, semble assez fréquente et a même été retrouvée dans sept cas sur huit au cours d’une étude récente.

Les aspects endoscopiques rencontrés correspondent à des bulles, des érosions ou à une fragilité muqueuse avec décollement provoqué par le passage de l’endoscope (signe de Nikolsky endoscopique).

L’atteinte pharyngée et laryngée est également fréquente, pouvant se traduire par une dysphagie, une odynophagie ou une dysphonie.

Une atteinte génitale ou rectale est également parfois présente.

Elle peut se traduire par des douleurs ou des saignements.

Les érosions peuvent toucher la vulve, le vagin, mais aussi le col utérin.

L’atteinte oculaire est rare et rarement inaugurale.

L’atteinte peut être cornéenne ou conjonctivale.

L’atteinte la plus fréquente est représentée par une conjonctivite pouvant se compliquer d’ulcérations conjonctivales.

L’atteinte de la cornée est plus grave, pouvant exceptionnellement entraîner une cécité.

L’examen en IFD d’une biopsie permet de rattacher les manifestations oculaires au pemphigus.

+ Atteinte cutanée :

Le plus souvent, l’atteinte cutanée survient secondairement, plusieurs semaines ou plusieurs mois après les érosions muqueuses.

Elle se caractérise par la survenue de bulles flaccides à contenu clair, siégeant classiquement en peau non érythémateuse.

Fragiles, les bulles laissent rapidement place à des érosions postbulleuses cernées par une collerette épidermique.

Les bulles peuvent confluer pour donner naissance à de vastes décollements à contour polycyclique.

Il existe un signe de Nikolsky en peau péribulleuse et parfois en peau saine.

Ce signe consiste en un détachement des couches superficielles de l’épiderme provoqué par le frottement appuyé de la peau.

Les lésions peuvent être localisées ou généralisées et prédominent aux points de pression, dans les grands plis, sur le visage et le cuir chevelu ainsi qu’au niveau des extrémités (atteinte périunguéale fréquente).

Elles sont habituellement peu ou pas prurigineuses. Les érosions postbulleuses, souvent douloureuses, cicatrisent lentement en laissant parfois une macule pigmentée.

Des formes atypiques ont été décrites.

La maladie peut parfois comporter des lésions à type de kératose séborrhéique ainsi que des lésions nodulaires. Un phénomène de Köbner a pu être observé à plusieurs reprises au niveau de zones de traumatismes ou de cicatrices.

+ Atteinte unguéale :

L’atteinte des ongles n’est pas rare au cours du pemphigus vulgaire.

Il a d’ailleurs pu être mis en évidence des dépôts interkératinocytaires d’anticorps au niveau du lit de l’ongle.

Tous les constituants de l’ongle peuvent être touchés et les aspects rencontrés sont très polymorphes.

Ont ainsi été rapportés des aspects de bulles périunguéales avec périonyxis chronique, des pseudogranulomes pyogéniques et des dystrophies unguéales multiples (onychomadèse, onychoschizie, onycholyse, onychorrhexis, lignes de Beau, piqueté unguéal, hémorragies sous-unguéales, hyperkératose sous-unguéale, ptérygion, dyschromie, tachyonychie).

* Évolution. Pronostic :

L’évolution spontanée du pemphigus vulgaire est difficile à préciser dans la mesure où, d’une part, presque toutes les études regroupent des cas de pemphigus vulgaire et superficiel et où, d’autre part, le diagnostic même de pemphigus n’est pas toujours fiable dans les études anciennes précédant l’apparition des corticoïdes.

L’évolution spontanée est habituellement sévère du fait de la survenue de complications liées à la dénutrition et à la rupture de la barrière cutanée (déshydratation, dénutrition, surinfection).

Le taux de rémission spontanée à long terme est probablement inférieur à 20 %.

Le pronostic de la maladie a été révolutionné par l’introduction, dans les années 1950, des corticoïdes qui a fait passer la mortalité de 75-80 % à 30 %.

Aujourd’hui, cette mortalité est estimée entre 5 et 15 %.

Paradoxalement, elle est essentiellement due aux effets secondaires des traitements utilisés, au premier rang desquels les corticoïdes et les immunosuppresseurs.

L’amélioration du pronostic depuis 50 ans est probablement multifactorielle.

Cette amélioration du pronostic est certainement liée à une meilleure prévention et à une meilleure prise en charge des complications de la corticothérapie, au diagnostic de la maladie réalisé plus précocement, et peut-être le fait des traitements adjuvants à la corticothérapie, bien que ceci ne soit pas clairement démontré.

L’évolution des lésions buccales est souvent plus traînante que celle des lésions cutanées du fait de facteurs traumatiques et infectieux et de la plus grande fragilité des jonctions intercellulaires des muqueuses.

Enfin, l’évolution d’un pemphigus vulgaire vers un pemphigus végétant ou vers des formes superficielles (pemphigus foliacé, pemphigus érythémateux) a été rapportée à plusieurs reprises, posant le problème des rapports physiopathologiques entre ces différentes maladies.

* Examens complémentaires :

+ Signes biologiques :

Il n’existe pas de signe biologique simple permettant d’orienter le diagnostic.

En revanche, des anomalies du bilan électrolytique doivent être recherchées car elles reflètent les pertes hydroélectrolytiques et protéiques pouvant compliquer la maladie.

+ Histologie :

La recherche de cellules acantholytiques sur le cytodiagnostic de Tzanck n’est plus pratiquée car elle ne permet en aucun cas de surseoir à la biopsie et n’apporte rien par rapport à cette dernière.

L’examen en histologie standard d’une biopsie pratiquée au niveau d’une lésion bulleuse retrouve un clivage intraépidermique situé le plus souvent au-dessus de la couche basale de l’épiderme dont les kératinocytes sont également séparés les uns des autres, prenant un aspect en « pierre tombale ».

Ce clivage est parfois visualisé également au niveau des follicules pileux.

Il est retrouvé des cellules acantholytiques dans le liquide de bulle.

Un infiltrat dermique mixte, le plus souvent modéré et composé de polynucléaires neutrophiles et/ou éosinophiles, est souvent présent.

Un infiltrat mastocytaire périvasculaire et péripilaire du derme superficiel est retrouvé lorsqu’il est recherché à l’aide de colorations spéciales.

L’aspect de spongiose à neutrophiles souvent observé dans le pemphigus à IgA est parfois également présent dans le pemphigus à IgG.

+ Immunohistochimie :

IFD.

L’examen en IFD d’une biopsie réalisée en peau périlésionnelle permet de mettre en évidence des dépôts d’IgG à la surface des kératinocytes, donnant à l’ensemble un aspect en « maille de filet » ou en « résille ».

Bien que la desmogléine 3 (Dsg3) prédomine au niveau des couches basale et suprabasale de l’épiderme, le marquage est retrouvé plus souvent sur toute l’épaisseur de l’épiderme.

Plus rarement, il prédomine sur les couches profondes.

Des dépôts concomitants de C3 sont observés dans 50 % des cas. IFI.

La recherche d’anticorps circulants dirigés contre la membrane des kératinocytes peut être effectuée sur peau humaine, mais également sur d’autres substrats comme la langue de boeuf ou l’oesophage de rat ou de singe, souvent plus sensibles.

À la phase active de la maladie, l’IFI a une bonne sensibilité (90 % dans une série étudiée par Krasny en 1987).

Elle constitue de plus un examen quantitatif utile au suivi des malades puisque le titre des anticorps circulants est corrélé à l’activité de la maladie.

+ IME :

L’IME directe avec marquage enzymatique où l’or permet d’objectiver des dépôts d’IgG et parfois de C3 situés sur la partie intercellulaire des desmosomes au niveau de la desmoglie.

Elle n’est pas de réalisation courante en raison de la longueur et du coût de la méthode.

+ Immunotransfert (immunoblot) :

L’examen consiste à étudier la réactivité du sérum envers des antigènes kératinocytaires.

Ces derniers sont extraits à partir d’épiderme humain ou d’animaux ou à partir de cultures de kératinocytes, puis séparés en fonction de leur poids moléculaire et de leur point isoélectrique par électrophorèse sur gel de polyacrylamide.

Cette préparation antigénique est enfin transférée (ou « blottée ») sur une membrane de nitrocellulose, avant d’être incubée avec le sérum à étudier.

Si le sérum contient des anticorps reconnaissant un antigène présent sur la membrane, ces anticorps se lient à leur antigène alors que les autres anticorps sont éliminés par lavage.

La révélation est faite grâce à l’utilisation d’un anticorps anti-Ig humaine marqué.

La position de la bande ainsi révélée permet de déterminer le poids moléculaire de l’antigène reconnu.

La plupart des sérums de pemphigus vulgaire reconnaissent, par cette technique, un antigène de 130 kDa correspondant à la Dsg3.

Cependant, certains sérums reconnaissent également une bande de 165 kDa correspondant à la Dsg1.

Il s’agit le plus souvent de cas de pemphigus vulgaires comportant une atteinte cutanée étendue.

La production des antigènes du pemphigus sous forme recombinante a permis la mise au point de tests Elisa permettant de détecter les anticorps anti-Dsg1 et anti-Dsg3.

Ces tests Elisa sont actuellement en cours de commercialisation.

2- Pemphigus végétant :

* Tableau clinique :

Le pemphigus végétant est une forme clinique de pemphigus vulgaire caractérisée par l’évolution végétante des lésions et par leur localisation en regard des grands plis.

Il ne représente que 1 à 2 % des cas de pemphigus et peut se présenter sous deux formes : le pemphigus végétant de type Neumann, d’évolution comparable au pemphigus vulgaire, et le pemphigus végétant de type Hallopeau, de meilleur pronostic.

+ Pemphigus de Neumann :

Le pemphigus végétant de Neumann débute par une éruption bulleuse comparable à celle du pemphigus vulgaire.

Cependant, sur les érosions postbulleuses se développent secondairement des végétations mamelonnées, rouges, molles, suintantes et croûteuses, dont la confluence donne naissance à de vastes placards végétants cernés de lambeaux de décollement épidermique permettant d’évoquer l’origine bulleuse des lésions.

Les lésions peuvent être d’emblée végétantes si la phase bulleuse manque.

Le signe de Nikolsky est souvent présent.

L’évolution se fait vers l’affaissement des lésions qui laissent une plage pigmentée.

Les lésions prédominent au niveau des plis, surtout au début de l’évolution, et doivent être recherchées au niveau des plis axillaires, inguinaux, interfessier, sous-mammaire, rétroauriculaire, interdigitaux et ombilical.

Un périonyxis est fréquemment retrouvé ainsi qu’un aspect d’hyperkératose des paumes et des plantes.

Une atteinte muqueuse est possible, surtout au niveau buccal.

Au niveau des lèvres, les végétations sont souvent limitées par de profondes fissures.

Au niveau de la langue, on retrouve un aspect scrotal ou cérébriforme du fait de la présence de gros plis séparés par de profonds sillons sur la face dorsale.

L’atteinte vulvaire a été décrite.

+ Pemphigus de Hallopeau :

Une forme bénigne et pustuleuse de pemphigus végétant dite initialement « pyodermite végétante » a été décrite par Hallopeau.

La maladie a également été considérée comme une manifestation infectieuse ou comme une manifestation associée aux entérocolites inflammatoires.

Cependant, les données d’IFD et IFI indiquent qu’au moins dans certains cas la pyodermite végétante de Hallopeau constitue bien une variante de pemphigus végétant.

Les lésions initiales sont constituées par des pustules reposant sur une base inflammatoire. Les lésions s’étendent de façon centrifuge et peuvent prendre un aspect polycyclique.

L’évolution se fait vers des érosions bourgeonnantes et des végétations cernées rapidement par de nouvelles pustules.

La régression des lésions laisse une pigmentation brunâtre séquellaire.

Les lésions siègent électivement aux plis génitocruraux, au pubis, aux plis sousmammaires et autour de l’ombilic, mais aussi sur la nuque et dans le cuir chevelu.

Un périonyxis est fréquemment rencontré. Une atteinte buccale est possible sous forme de bourgeonnements mamelonnés cernés de sillons.

Des complications à type de surdité, d’otalgie, d’otorrhée et de paralysie faciale ont été décrites secondairement à des lésions végétantes développées au niveau du conduit auditif externe et de l’oreille moyenne.

* Examens complémentaires :

L’examen histologique d’une lésion cutanée retrouve, d’une part un clivage intraépidermique suprabasal comme dans le pemphigus vulgaire, et d’autre part des lésions spécifiques : hyperacanthose et papillomatose avec renflement en « massue » des bourgeons interpapillaires qui s’enfoncent dans le derme superficiel.

Les aspects observés en IF sont identiques à ceux du pemphigus vulgaire.

C - PEMPHIGUS SUPERFICIELS :

Les pemphigus superficiels sont caractérisés par un clivage intraépidermique survenant dans la couche granuleuse.

Il en existe différentes formes cliniques. L’archétype est constitué par le pemphigus foliacé dont la forme localisée constitue le pemphigus séborrhéique.

Le pemphigus érythémateux y associe des signes de lupus érythémateux.

Le pemphigus endémique se rapproche du pemphigus foliacé mais présente des caractéristiques épidémiologiques très particulières constituant un modèle potentiellement informatif sur la ou les étiologies de la maladie.

1- Pemphigus foliacé :

Décrit par Cazenave en 1844, il constitue la forme dite sporadique, par opposition à la forme endémique, du pemphigus superficiel.

Il s’agit d’une maladie très rare en France dont l’incidence est inférieure à un cas par million d’habitants et par an.

* Tableau clinique :

Dans sa forme étendue, la maladie réalise un tableau d’érythrodermie desquamative associée à des bulles très superficielles et fugaces.

L’évolution se fait souvent en deux temps.

La première phase se traduit par l’apparition de bulles très fragiles et très fugaces qui sont de ce fait rarement observées.

Les bulles sont rapidement remplacées par des érosions croûteuses, parfois cernées d’un érythème.

Les lésions prédominent typiquement sur les zones séborrhéiques (région médiofaciale, cuir chevelu, région présternale et partie supérieure du dos).

À ce stade, la maladie peut d’ailleurs simuler une dermite séborrhéique sévère.

La seconde phase est caractérisée par la généralisation des lésions en quelques semaines ou quelques mois, le tableau évoluant vers une érythrodermie desquamative suintante et généralisée.

Le signe de Nikolsky est positif.

À ce stade, les signes fonctionnels sont volontiers intenses, à type de douleur cutanée, avec sensation de cuisson et frissons.

L’atteinte muqueuse est très inhabituelle et, lorsqu’elle est présente, se traduit par des érosions buccales très superficielles moins sévères que dans le pemphigus vulgaire.

Une atteinte phanérienne est en revanche habituelle.

Comme dans le pemphigus vulgaire, des atteintes unguéales non spécifiques avec périonyxis sont rencontrées ainsi que, dans certains cas, une alopécie.

Des formes cliniques hyperpigmentées et verruqueuses ont également été décrites.

L’évolution de la maladie est chronique.

Il est classique de considérer le pemphigus foliacé comme ayant un pronostic favorable du fait d’une bonne réponse au traitement.

Il apparaît en fait qu’il s’agit d’une maladie sévère dont le pronostic et la sensibilité aux différents traitements sont comparables à ce qui est observé au cours du pemphigus vulgaire.

* Examens complémentaires :

+ Signes biologiques :

Une hyperéosinophilie et une augmentation des IgE sont parfois retrouvées, mais ces signes sont peu spécifiques.

+ Histologie :

Au stade initial de la maladie, il est observé un clivage intraépidermique par acantholyse, situé sous la couche cornée ou dans la granuleuse.

Un infiltrat dermique superficiel très discret contenant des polynucléaires éosinophiles peut être observé.

À la phase érythrodermique apparaît une parakératose associée à un oedème interkératinocytaire avec un infiltrat dermique et une exocytose de polynucléaires éosinophiles.

+ Immunohistochimie :

L’aspect obtenu en IFD et IFI est le plus souvent similaire à celui observé dans les pemphigus profonds. Plus rarement, le marquage de la SIC prédomine dans les couches superficielles de l’épiderme.

+ mmunotransfert :

Les sérums de patients atteints de pemphigus superficiel contiennent des anticorps dirigés contre la Dsg1 dont le poids moléculaire est de 165 kDa.

Cependant, la sensibilité de l’immunoblot pour la détection des anticorps anti-Dsg1 est inférieure à 50 %.

Ceci s’explique probablement par le fait que la technique réalisée en condition dénaturante modifie les épitopes conformationnels reconnus par les anticorps anti-Dsg1.

Les techniques Elisa, utilisant la Dsg1 recombinante de conformation proche de la protéine native, ont une sensibilité bien meilleure pour la détection de ces anticorps (> 95 %).

2- Pemphigus endémique (« fogo selvagem ») :

Le pemphigus endémique se rapproche du pemphigus foliacé par sa présentation clinique et paraclinique.

Il sévit avec une prévalence très augmentée dans certaines régions du monde et présente des caractéristiques épidémiologiques très particulières, en touchant en particulier des adultes jeunes et des enfants.

* Épidémiologie :

Le pemphigus endémique a été décrit initialement dans certaines régions du Brésil où il est connu depuis des siècles, sous le nom de fogo selvagem (« feu sauvage ») en référence à la symptomatologie fonctionnelle ressentie par les Indiens atteints par la maladie.

Le pemphigus endémique « brésilien » sévit en fait dans une zone plus vaste que le seul Brésil, et des foyers de la maladie sont connus dans plusieurs pays d’Amérique centrale (Paraguay, Argentine, Bolivie, Pérou, Salvador, Colombie).

Tous les foyers décrits sont situés dans des régions partageant des caractéristiques géographiques précises ; elles sont situées entre les 40e et 60e degrés de longitude, et les 5e et 25e degré de latitude entre 400 et 1 000 m d’altitude, ce qui correspond aux zones subtropicales.

De plus, la zone d’endémie correspond à l’habitat d’une mouche, la simulie (borrachudo ou simulium pruinosum).

Il est intéressant de noter que la maladie survient essentiellement dans des zones rurales, touchant principalement des agriculteurs ayant un bas niveau de vie et vivant à proximité de cours d’eau.

L’incidence de la maladie s’accroît fortement pendant la période des pluies quand la densité d’insectes est la plus élevée, et varie fortement d’une année sur l’autre.

Dans les zones d’endémie, la maladie peut toucher à la fois les Amérindiens et des sujets d’origine non indienne.

L’hypothèse d’un agent infectieux transmis par la simulie a donc été formulée mais reste encore à démontrer.

Une étude comparant la répartition des différentes espèces de simulie dans une région d’endémie par rapport aux régions voisines a par ailleurs montré une très nette prédominance de simulium nigrimanum dans la zone d’endémie, faisant de cet insecte un vecteur potentiel de la maladie.

On note l’absence de transmission interhumaine de la maladie.

Si les facteurs d’environnement semblent jouer un rôle important, le fond génétique intervient également.

En effet, de nombreux cas familiaux sont observés et une association très forte entre la maladie et certains gènes human leukocyte antigen (HLA) de classe II a pu être démontrée.

De façon fort intéressante, les gènes de susceptibilité retrouvés chez les non-Amérindiens comme dans plusieurs tribus indiennes partagent une séquence commune sur une région du gène codant une partie de la molécule de classe II, cruciale pour la présentation peptidique.

Il apparaît donc clairement que le fovo selvagem fait intervenir à la fois des facteurs d’environnement qui restent à préciser, mais qui ne peuvent induire la maladie que sur un terrain génétique de prédisposition.

L’hypothèse d’une réaction croisée initiée par un agent infectieux transmis par la simulie et ne pouvant se développer que chez les sujets porteurs des molécules HLA de classe II pouvant présenter l’antigène est avancée, mais des explorations complémentaires sont nécessaires pour la documenter.

* Tableau clinique :

Les aspects cliniques rencontrés sont relativement variables d’un patient à l’autre.

La lésion élémentaire est constituée par une bulle claire très superficielle ou une vésicule, qui se rompt pour laisser place à une érosion superficielle.

Les lésions sont douloureuses, à l’origine d’une sensation de cuisson d’où le nom local de la maladie (fogo selvagem).

La maladie débute souvent au niveau de la tête et du cou, puis au niveau des extrémités sur les régions photoexposées. Le signe de Nikolsky est toujours présent.

Il n’existe jamais de lésion muqueuse, même dans les formes très étendues.

Le plus souvent, la maladie est d’installation progressive, sur plusieurs semaines ou plusieurs mois, mais des formes aiguës sont également possibles sous forme d’une éruption bulleuse rapidement extensive se généralisant en 1 à 3 semaines.

On décrit deux formes principales de la maladie : la forme localisée ou fruste et la forme généralisée.

Curieusement, alors même que les anticorps anti-Dsg1 sont pathogènes, il n’existe pas de transmission maternofoetale de la maladie.

+ Forme localisée (forme fruste) :

Les lésions initiales sont habituellement constituées par des vésicules se rompant facilement pour laisser place à des érosions superficielles et croûteuses.

Dans certains cas, les lésions prennent l’aspect de papules ou de plaques érythématoviolacées distribuées sur les zones séborrhéiques de la face et du tronc.

Certaines plaques peuvent prendre un aspect kératosique, proche du lupus discoïde mais sans kératose folliculaire ni atrophie ou hypopigmentation.

Si la photodistribution des lésions et l’aspect proche du lupus discoïde ont fait parler de syndrome de Senear-Usher par analogie au pemphigus érythémateux, cependant il n’est jamais observé de signe de lupus sur les biopsies et les facteurs antinucléaires (FAN) sont toujours négatifs, ce qui fait préconiser l’abandon de cette terminologie.

Ces formes localisées peuvent ne pas s’étendre pendant plusieurs mois ou années, voire régresser spontanément.

Cependant, chez certains patients, les lésions vont s’étendre progressivement et évoluer vers la forme généralisée.

+ Forme généralisée :

La forme généralisée peut elle-même prendre différents aspects.

La forme la plus aiguë est la forme bulleuse, caractérisée par la prédominance des lésions vésiculobulleuses par rapport aux lésions desquamatives ou kératosiques.

Cette éruption diffuse survient volontiers brutalement et peut s’associer à des signes généraux avec fièvre, arthralgies et altération de l’état général.

Les vésicules peuvent se grouper pour former des figures circinées ou annulaires.

En l’absence de traitement, les lésions deviennent pustuleuses.

En cas de surinfection herpétique, il existe un risque de syndrome de Kaposi-Juliusberg.

La seconde forme est constituée par une érythrodermie desquamative, formée par la confluence des érosions superficielles qui deviennent croûteuses et suintantes.

Dans cette forme, il existe un risque important de surinfection herpétique, mais aussi dermatophytique.

L’atteinte des phanères est fréquente sous forme d’alopécie, de chute des cils, des sourcils et des poils, ou de dystrophies unguéales (ongles jaunes et cannelés ou signe de Vetra).

La troisième forme est la forme kératosique et correspond à la généralisation des plaques kératosiques rencontrées dans la forme localisée.

Une évolution pigmentogène est souvent observée au cours du fovo selvagem.

Elle constitue un bon signe de rémission de la maladie.

La pigmentation peut être limitée aux zones précédemment atteintes ou être diffuse.

Cette pigmentation peut modifier considérablement le phototype des patients, les caucasiens devenant mulâtres, les mulâtres devenant noirs et les noirs prenant une coloration gris-bleu.

* Examens complémentaires :

+ Histologie :

Le clivage est intraépidermique sous-corné, l’acantholyse pouvant se produire soit directement au-dessus de la couche granuleuse, soit directement au sein de cette dernière.

Des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles en exocytose sont fréquemment retrouvés au sein du décollement.

Dans la forme chronique, des images d’hyperacanthose, d’hyperkératose parakératosique et de papillomatose associées aux signes d’acantholyse sont retrouvées au sein des plaques.

Dans les formes hyperpigmentées, il est observé une incontinence pigmentaire importante ainsi qu’une prolifération mélanocytaire modérée.

L’aspect observé en microscopie électronique s’accorde avec les connaissances récemment acquises sur le niveau d’expression de la Dsg1 au niveau des différentes couches de l’épiderme et sur la pathogénicité des anticorps anti-Dsg1, puisque si le clivage survient au niveau de la couche granuleuse, il est observé, à des degrés variables, une perte d’adhésion interkératinocytaire sur toute la hauteur de l’épiderme, y compris sur les faces latérales des kératinocytes basaux.

L’acantholyse est de plus en plus marquée des couches basales vers la couche granuleuse, et il est observé parallèlement une désorganisation des desmosomes et une rétraction des filaments intracellulaires autour du noyau.

+ Immunohistochimie :

En IFD, il est retrouvé des dépôts intercellulaires d’IgG et de C3 identiques à ceux observés dans le pemphigus foliacé et dans le pemphigus vulgaire, mais prédominant parfois dans les couches superficielles de l’épiderme.

Ces anticorps sont retrouvés dans le sérum en IFI.

+ Immunotransfert :

Comme dans le pemphigus foliacé, les anticorps présents dans le sérum des patients sont dirigés contre la Dsg1.

Des anticorps dirigés contre les desmocollines (Dsc) sont également parfois détectés.

* Évolution :

La mortalité spontanée avant l’avènement des corticoïdes était de 40 à 60 %, avec un taux de rémission spontanée de 20 %.

La mortalité actuelle est de l’ordre de 10 %, liée surtout aux complications des traitements et aux surinfections herpétiques.

Classiquement, la maladie répond bien à la Disulonet et aux corticoïdes chez la majorité des patients.

3- Pemphigus tunisien :

Plus récemment, il a pu être mis en évidence qu’en Tunisie le pemphigus présentait des caractéristiques épidémiologiques particulières, le rapprochant à certains égards du pemphigus brésilien.

Son incidence est en effet sensiblement augmentée (6,7 cas par an et par million d’habitants contre 1,7 cas par million d’habitants et par an en France) avec une prédominance des formes superficielles (61 % des cas).

Ces pemphigus touchent significativement plus les femmes avec un sex-ratio F/M de 4,1 (contre 1,2 en France).

Alors que l’incidence de la maladie croît avec l’âge en France, l’incidence est plus élevée chez les femmes jeunes en Tunisie, l’incidence du pemphigus foliacé atteignant 15,5 cas par an et par million d’habitants chez les femmes de 25 à 34 ans.

La maladie est retrouvée avec une plus grande fréquence dans les zones rurales chez des sujets vivant dans des conditions socioéconomiques modestes, mais aucun cas familial n’a pu être retrouvé.

Il existe donc des similitudes marquées entre le pemphigus endémique brésilien et le pemphigus tunisien puisqu’il s’agit, dans les deux cas, de pemphigus superficiels touchant avec une incidence accrue des sujets jeunes vivant dans des conditions modestes en zone rurale.

Cependant, dans la forme tunisienne, il existe une prédominance féminine non retrouvée dans la forme brésilienne.

De plus, les cas familiaux, fréquents au cours du pemphigus endémique brésilien, ne sont pas observés en Tunisie où la maladie touche exceptionnellement les enfants.

Les facteurs étiologiques, qu’ils soient génétiques (étude HLA) ou environnementaux, restent à préciser dans cette forme particulière de la maladie.

4- Pemphigus érythémateux ou pemphigus séborrhéique de Senear-Usher :

Le pemphigus érythémateux a été décrit en 1926 par Senear et Usher.

Il s’agit d’une forme de pemphigus superficiel combinant des signes cliniques et biologiques de pemphigus et de lupus.

* Épidémiologie :

La maladie survient à tout âge et touche un peu plus fréquemment les femmes que les hommes, sans prédilection de race.

Le pemphigus érythémateux représenterait environ 8 % des cas de pemphigus.

* Signes cliniques :

Les lésions bulleuses ou postbulleuses habituellement rencontrées dans le pemphigus superficiel sont souvent absentes dans le pemphigus érythémateux.

Elles sont remplacées par des plaques bien limitées, érythémateuses, hyperkératosiques, squameuses et croûteuses, siégeant préférentiellement sur les zones séborrhéiques (régions présternale, interscapulaire, médiofaciale, cuir chevelu) mais pouvant s’étendre au-delà.

Sur le visage, les lésions peuvent prendre une disposition en « loup » caractéristique du lupus (atteinte de la région malaire et des ailes du nez).

Le prurit est fréquent. Une atteinte muqueuse est parfois retrouvée sous forme d’une stomatite érosive, mais elle est très rare.

Le signe de Nikolsky est habituellement présent.

Les lésions sont classiquement photosensibles.

En résumé, les aspects rencontrés correspondent à une transition entre des lésions postbulleuses, des lésions de dermite séborrhéique et des lésions lupiques, et peuvent au demeurant se modifier au cours du temps dans l’une ou l’autre de ces directions.

L’état général est longtemps conservé. Les lésions peuvent laisser une pigmentation séquellaire.

Des formes atypiques à type de verrues séborrhéiques ou de kératoses séborrhéiques plus ou moins étendues ont été décrites.

La recherche d’une étiologie médicamenteuse doit être systématique dans la mesure où plusieurs cas, induits notamment par la pénicillamine, ont été rapportés.

* Examens complémentaires :

+ Histologie :

Histologiquement, le pemphigus érythémateux se caractérise par une fente acantholytique sous-cornée ou au sein de la couche granuleuse associée à un infiltrat inflammatoire modéré du derme superficiel.

Cet infiltrat est le plus souvent polymorphe et contient volontiers des polynucléaires éosinophiles.

+ Examens immunologiques :

L’examen en IFD d’une biopsie réalisée en peau périlésionnelle retrouve des dépôts d’IgG associés dans 50 % des cas à des dépôts de C3, au niveau de la SIC.

L’aspect est le plus souvent indistinguable de celui rencontré dans le pemphigus vulgaire.

Des dépôts granuleux d’IgG et de C3 sur la jonction dermoépidermique (bande lupique) sont retrouvés sur 80 % des biopsies de peau saine réalisées en zone photoexposée et dans 20 à 40 % des cas en zone non photoexposée.

L’examen en IFI des sérums de patients permet d’objectiver la présence d’anticorps anti-SIC dans 80 à 100 % des cas.

La recherche de facteurs antinucléaires est positive dans 30 à 90 % des cas suivant les études. Une augmentation de la vitesse de sédimentation et la présence d’un facteur rhumatoïde sont parfois notées.

En revanche, la positivité du venereal disease research laboratory (VDRL) ainsi que la présence d’anticorps antiacide désoxyribonucléique (ADN) natif et antiantigènes solubles n’ont jamais été rapportées.

L’association du pemphigus érythémateux avec un véritable lupus systémique a cependant été rapportée à quelques reprises.

* Évolution :

L’évolution de la maladie est habituellement chronique, faite de poussées et de rémissions.

Les lésions laissent à chaque poussée des taches pigmentées séquellaires.

La maladie peut rester localisée ou évoluer vers une forme étendue à type de pemphigus foliacé ou, plus rarement, de pemphigus vulgaire.

* Lupus érythémateux aigu bulleux : un diagnostic différentiel

Le pemphigus érythémateux doit être distingué du lupus aigu bulleux sur différents arguments.

Dans le lupus bulleux, le clivage est situé au niveau de la jonction dermoépidermique.

L’infiltrat dermique est essentiellement constitué de polynucléaires neutrophiles.

En IFD, il est retrouvé des dépôts granuleux ou linéaires d’IgG (mais parfois aussi d’IgA et de complément) le long de la jonction dermoépidermique, mais en aucun cas au niveau de la SIC.

De la même façon, en IFI, le sérum des patients ne marque que la membrane basale épidermique.

En immunoblot, on retrouve parfois des anticorps dirigés contre le collagène VII.

Enfin, l’IME directe et indirecte, lorsqu’elle est pratiquée, permet de montrer des dépôts d’anticorps situés dans la zone des fibrilles d’ancrage (sublamina densa).

D - NOUVELLES FORMES DE PEMPHIGUS :

À côté des pemphigus classiques, profonds et superficiels, trois nouveaux variants ont été décrits depuis les années 1970 : le pemphigus herpétiforme, le pemphigus à IgA et le pemphigus paranéoplasique.

1- Pemphigus herpétiforme :

Les premiers cas de pemphigus herpétiforme ont été décrits en 1955 sous le nom de « dermatite herpétiforme avec acantholyse », mais c’est Jablonska et al qui individualiseront cette entité en 1975.

La maladie se caractérise par une présentation clinique proche de la dermatite herpétiforme avec en particulier un prurit important, histologiquement par une spongiose à éosinophiles et/ou neutrophiles, par une IFD de type pemphigus et enfin par sa sensibilité à la Disulonet.

* Épidémiologie :

Le pemphigus herpétiforme est une maladie très rare.

Depuis la description du cas princeps, une quarantaine d’autres cas ont été rapportés.

Il représente environ 7 % des pemphigus et survient entre 30 et 80 ans (âge moyen : 65 ans) sans prédominance de sexe.

* Clinique :

L’aspect initial de l’éruption est volontiers trompeur et la maladie est souvent prise initialement pour une dermatite herpétiforme, ou plus rarement pour une pemphigoïde bulleuse ou une dermatose à IgA linéaire.

En effet, les lésions initiales sont souvent constituées de plaques urticariennes ou de lésions érythémateuses, voire érythématosquameuses, souvent circinées, associées à des vésicules ou des bulles et prenant volontiers une disposition herpétiforme.

Les lésions siègent essentiellement sur le tronc mais peuvent également atteindre les membres, de façon symétrique.

Un prurit, souvent intense, est fréquemment retrouvé.

Une atteinte muqueuse, essentiellement buccale, n’a été rapportée que dans quatre cas.

Le signe de Nikolsky est inconstant. L’évolution de la maladie est lente et ce n’est que secondairement qu’apparaissent des signes cliniques typiques de pemphigus superficiel ou vulgaire.

Il a été décrit, à l’inverse, un cas de pemphigus vulgaire évoluant secondairement vers un tableau de pemphigus herpétiforme.

* Examens complémentaires :

+ Biologie :

Une hyperéosinophilie est fréquemment retrouvée.

+ Histologie :

La caractéristique principale du pemphigus herpétiforme est la présence d’une spongiose à éosinophiles.

Cet aspect, décrit en 1968 par Emmerson, correspond à l’exocytose de polynucléaires éosinophiles dans l’épiderme, associée à une spongiose pouvant former des vésicules.

Cette image histologique n’est pas spécifique et peut se rencontrer dans les lésions précoces de pemphigus.

Cependant, elle est plus fréquemment associée à des lésions cliniques dermatite herpétiforme-like.

Dans les lésions de pemphigus herpétiforme, l’acantholyse est le plus souvent discrète. Un infiltrat de polynucléaires neutrophiles est parfois également observé.

Une étude récente a montré que l’infiltrat inflammatoire était à prédominance de polynucléaires éosinophiles dans 20 % des cas, de polynucléaires neutrophiles dans 20 % des cas et mixte dans 60 % des cas.

L’aspect histologique varie en fonction de l’évolution des lésions cutanées et un aspect typique de pemphigus n’apparaît que secondairement, illustrant l’intérêt de répéter les biopsies.

Le niveau de clivage peut être sous-corné ou suprabasal, exceptionnellement sous-épidermique.

Des microabcès à neutrophiles au niveau des papilles dermiques sont exceptionnellement rencontrés.

+ Examens immunologiques :

Dans la mesure où la présentation clinique et les aspects histologiques sont le plus souvent atypiques, ce sont les explorations immunopathologiques qui fournissent les meilleurs arguments en faveur du diagnostic de pemphigus herpétiforme.

L’examen en IF d’une biopsie périlésionnelle montre constamment des dépôts intercellulaires d’IgG, prédominant parfois aux couches superficielles de l’épiderme et associés à des dépôts de C3 dans 50 % des cas et d’IgA dans 25 % des cas.

Des anticorps circulants ne sont détectés qu’inconstamment (entre 30 et 60 % des cas) en IFI.

Ces anticorps, comme les anticorps déposés in vivo, sont le plus souvent d’isotype IgG4.

Comme décrit dans le paragraphe physiopathologie, des anticorps anti-Dsg1 sont parfois mis en évidence en immunoblot, et exceptionnellement des anticorps anti-Dsg3.

En Elisa, ces anticorps sont plus fréquemment détectés, avec une nette prédominance d’anticorps anti-Dsg1 faisant du pemphigus herpétiforme une variante de pemphigus superficiel ou, plus rarement, de pemphigus profond.

* Évolution :

Le pemphigus herpétiforme est classiquement de bon pronostic.

La maladie répond habituellement bien au traitement par Disulonet seule ou en association à de faibles doses de corticoïdes qui permettent l’obtention d’une rémission durable.

Cependant, un certain nombre de cas évoluent vers des pemphigus superficiels ou plus rarement vulgaires et nécessitent le recours aux traitements habituels de ces formes de pemphigus.

La présence d’anticorps circulants constituerait un facteur de résistance au traitement.

2- Pemphigus à IgA :

Il est traité dans le chapitre pustulose sous-cornée.

3- Pemphigus paranéoplasique :

* Historique. Définition :

Cette nouvelle variété de pemphigus a été décrite en 1990 par Anhalt à partir de cinq observations.

Depuis, une cinquantaine de cas ont été rapportés dans la littérature et de nombreux travaux, tant cliniques qu’expérimentaux, sont venus confirmer le bien-fondé de l’individualisation de cette nouvelle entité.

Le diagnostic est porté sur la coexistence de critères cliniques, histologiques et immunologiques ainsi que sur l’association à une néoplasie le plus souvent à type d’hémopathie lymphoïde.

Cependant, aucun signe pris isolément n’est véritablement discriminant par rapport au pemphigus vulgaire et l’on attache une importance particulière à l’identification d’anticorps dirigés contre un complexe protéique composé de diverses protéines de la famille des plakines, associées aux Dsg1 et 3.

* Épidémiologie :

Le pemphigus paranéoplasique est une maladie très rare. Il a cependant été décrit dans de nombreux pays.

Il touche le plus souvent des adultes d’âge moyen (âge moyen 60 ans) mais quelques cas pédiatriques ont également été rapportés.

* Présentation clinique :

L’éruption se caractérise par son polymorphisme et associe grossièrement des signes de pemphigus, d’érythème polymorphe et de pemphigoïde bulleuse.

Des formes lichénoïdes sont également décrites.

L’atteinte muqueuse, souvent initiale, est quasi constante, et parfois même constitue la seule symptomatologie.

Elle se rapproche des lésions observées au cours des pemphigus vulgaires ou des érythèmes polymorphes graves.

Il s’agit d’érosions traînantes et douloureuses pouvant toucher l’ensemble de la cavité buccale, à l’origine d’une dysphagie.

Comme dans l’érythème polymorphe, elles sont parfois associées à une chéilite érosive, touchant le versant externe des lèvres.

Une atteinte conjonctivale, à type de conjonctivite pseudomembraneuse, de même que des érosions génitales sont fréquemment associées à l’atteinte buccale.

L’évolution cicatricielle des lésions oculaires peut être à l’origine d’un symblépharon.

Les lésions muqueuses peuvent atteindre le pharynx, les fosses nasales, le larynx ainsi que les muqueuses oesophagienne et intestinale.

Elles sont particulièrement traînantes et résistantes au traitement.

Enfin, une atteinte de la muqueuse respiratoire a été récemment décrite, à l’origine d’un tableau de bronchiolite obstructive oblitérante entraînant une défaillance respiratoire souvent létale.

Les lésions cutanées sont polymorphes et peuvent comporter des lésions bulleuses acrales en « cocarde », proches de l’érythème polymorphe, des lésions bulleuses prurigineuses siégeant en peau urticarienne évocatrice de pemphigoïde bulleuse, ou des bulles fragiles avec signe de Nikolsky, comme dans le pemphigus.

Enfin, le tableau clinique peut simuler un lichen ou un lichen plan pemphigoïde, voire comporter des lésions psoriasiformes.

Un cas associant un acanthosis nigricans a été rapporté.

* Examens complémentaires :

+ Histologie :

Une acantholyse est retrouvée comme dans les autres formes de pemphigus.

Elle est le plus souvent suprabasale, mais est parfois située plus superficiellement au niveau du stratum spinosum.

S’y associe habituellement des signes de souffrance kératinocytaire identiques à ceux observés au cours des érythèmes polymorphes graves : vacuolisation des kératinocytes basaux et nécroses kératinocytaires plus ou moins étendues.

On retrouve également un infiltrat dermique superficiel composé de polynucléaires éosinophiles et de lymphocytes ayant parfois tendance à l’exocytose, pouvant s’associer à un certain degré de spongiose.

Si ces signes histologiques sont évocateurs, aucun n’est cependant spécifique du pemphigus paranéoplasique.

L’étude en microscopie électronique d’un fragment de peau péribulleuse, de réalisation non systématique, retrouve une acantholyse des kératinocytes basaux ainsi que des signes de souffrance, voire de nécrose kératinocytaire.

+ Immunologie :

IF.

L’examen en IF d’une biopsie périlésionnelle objective des dépôts interkératinocytaires d’IgG et de C3 parfois difficiles à distinguer lorsque la nécrose kératinocytaire est extensive.

La fluorescence est souvent plus épaisse que celle observée au cours du pemphigus vulgaire.

Elle est habituellement discontinue, associée à une fluorescence intracytoplasmique et à des dépôts granuleux de C3 ou, plus rarement, d’IgG le long de la membrane basale, souvent discontinus.

L’examen des sérums en IFD sur les substrats habituels (peau humaine, langue de boeuf, oesophage de singe) montre un marquage de la SIC parfois isolé ou associé à un marquage de la membrane basale.

Du fait de la présence d’anticorps antidesmoplakines (anti-DSPK), les sérums de patients marquent en IFI des substrats habituellement non marqués par les sérums de pemphigus vulgaire ou superficiel : vessie de rat (qui est le substrat le plus sensible et le plus spécifique), intestin grêle, foie (canalicules biliaires) ou myocarde de rat (stries scalariformes).

L’examen en IME d’un fragment de peau périlésionnelle montre des dépôts d’IgG et de C3 sur les desmosomes ainsi que sur les hémidesmosomes.

Au niveau des desmosomes, le marquage intéresse à la fois la desmoglie et les plaques desmosomales. Immunoblot et Elisa.

L’examen des sérums en immunoblot ou en immunoprécipitation montre la présence d’anticorps dirigés contre un complexe antigénique comportant un antigène de 250 kDa correspondant à la DSPK1, un antigène de 230 kDa correspondant à l’antigène majeur de la pemphigoïde bulleuse (BPAG1), deux antigènes de 210 kDa correspondant à la DSPK2 et à l’envoplakine (ENV), un antigène de 190 kDa correspondant à la périplakine (PPL), un antigène de 170 kDa non identifié, un antigène de 160 kDa correspondant à la Dsg1 et un antigène de 130 kDa correspondant à la Dsg3.

Les anticorps le plus fréquemment retrouvés sont les anticorps dirigés contre l’ENV et la PPL ; les anticorps anti-DSPK, anti-BPAG1 et anti-Dsg3 étant plus rarement identifiés.

Les anticorps anti-Dsg1 sont exceptionnellement individualisés avec ces techniques.

L’utilisation de techniques Elisa a permis d’objectiver la présence d’anticorps anti-Dsg3 dans 100 % des sérums et celle des anticorps anti-Dsg1 dans 65 % des cas.

Les anticorps anti-DSPK ne sont pas spécifiques du pemphigus paranéoplasique puisqu’ils peuvent également être détectés dans des sérums de patients atteints d’érythème polymorphe ou de pemphigoïde bulleuse.

* Tumeurs associées et pronostic :

Le pemphigus paranéoplasique est toujours associé à une prolifération tumorale, le plus souvent maligne, précédant habituellement la découverte du pemphigus.

L’association la plus fréquente se fait avec les proliférations lymphoïdes (lymphomes non hodgkiniens : 42 %), leucémie lymphoïde chronique (29 %) et maladie de Waldenström (6 %), thymome (6 %), tumeur de Castleman (10 %) mais d’autres types de tumeurs ont été décrites (sarcome, adénocarcinome colique et pancréatique, maladie de Hodgkin...).

Le type de cancer associé au pemphigus paranéoplasique semble donc relativement spécifique, vue leur rareté dans la population générale (thymome, maladie de Castelman).

Une observation de pemphigus néoplasique induit par le traitement par interféron alpha au cours d’une maladie de Waldenström a été rapportée.

Le rôle inducteur de la radiothérapie a également été discuté.

Le pronostic de la maladie est extrêmement péjoratif, à la fois du fait du cancer associé et de la sévérité et de la résistance au traitement des lésions muqueuses.

Le décès survient en moyenne 9 mois après le diagnostic de la maladie, le plus souvent par sepsis et défaillance respiratoire.

Seuls quelques cas de survie prolongée ont été rapportés.

Les pemphigus associés à des lymphomes sont parfois améliorés par les polychimiothérapies utilisées chez ces patients et ce d’autant qu’elles contiennent de fortes doses de corticoïdes.

Cependant, même en cas de rémission de la maladie sous-jacente, le pemphigus nécessite habituellement la poursuite de la corticothérapie générale.

En cas de thymome associé, la thymectomie semble avoir eu, dans certains cas, un effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

Il en va de même pour les formes localisées de maladie de Castleman.

* Autres formes de pemphigus associés à des néoplasies :

Il convient de distinguer le pemphigus paranéoplasique qui constitue une entité autonome présentant un profil clinique, histologique, immunologique et un pronostic distincts, des autres pemphigus pouvant occasionnellement être associés à une néoplasie.

L’augmentation de la fréquence des néoplasies dans plusieurs séries relativement anciennes semble correspondre le plus souvent à des hémopathies (leucémie lymphoïde chronique [LLC], lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, histiocytose maligne, mycosis fongoïde) et un certain nombre de cas correspondaient probablement à des pemphigus paranéoplasiques.

Les tumeurs solides (le plus souvent sein, poumon et peau, mais tous les organes peuvent être touchés : foie, ovaire, utérus, tractus urinaire, oesophage, estomac, pancréas, rectum, tumeur carcinoïde, système nerveux, muscle...) sont le plus souvent associées à des pemphigus vulgaires, plus rarement à des pemphigus superficiels et exceptionnellement à des pemphigus paranéoplasiques.

Les thymomes sont observés à la fois chez les patients atteints de pemphigus foliacé, érythémateux et vulgaire.

La plupart des patients porteurs d’une tumeur non thymique voient leur pemphigus se développer avant que le diagnostic de cancer ne soit fait, alors que les thymomes se développent, dans la majorité des cas, avant que n’apparaisse le pemphigus.

Dans certains cas, le pemphigus apparaît même après thymectomie.

Il est souvent associé à une myasthénie.

Cette association entre pemphigus et cancer pose un certain nombre de questions quant aux mécanismes physiopathologiques pouvant relier la pathologie auto-immune à la pathologie tumorale.

Une hypothèse repose sur le développement d’une réaction antitumorale croisant avec les antigènes kératinocytaires.

Alternativement, une anomalie de régulation du cycle cellulaire (anomalie de l’apoptose par exemple) pourrait à la fois être à l’origine d’une prolifération tumorale et d’un défaut d’élimination de clones lymphocytaires autoréactifs.

Enfin, on ne peut exclure qu’une partie des cancers associés au pemphigus soit partiellement liée aux traitements immunosuppresseurs utilisés pour traiter le pemphigus.

E - PEMPHIGUS MÉDICAMENTEUX (PEMPHIGUS INDUITS) :

1- Définitions :

Le premier cas de pemphigus induit par la prise de pénicillamine a été décrit en 1969 par Degos. Depuis, plus de 200 cas ont été publiés, particulièrement en Italie par Ruocco et en Israël par Brenner. Ces auteurs proposent de distinguer deux catégories distinctes de pemphigus médicamenteux :

– les pemphigus induits, pour lesquels le médicament inducteur joue un rôle majeur dans la survenue de la maladie ; ces cas sont souvent de gravité modérée et régressent spontanément à l’arrêt du médicament inducteur ;

– les pemphigus auto-immuns déclenchés ou aggravés par une prise médicamenteuse ; ces cas se présentent et évoluent comme des pemphigus classiques, le médicament n’intervenant que dans le déclenchement du processus auto-immun sur un terrain génétiquement prédisposé.

2- Physiopathologie :

Terrain génétique Une étude récente a montré que les pemphigus médicamenteux étaient associés aux mêmes allèles HLA de prédisposition que les pemphigus auto-immuns.

* Médicaments inducteurs :

Il peuvent être séparés en deux groupes comportant les médicaments thiolés d’une part et non thiolés d’autre part.

+ Médicaments thiolés :

La plupart des médicaments inducteurs de pemphigus comportent des groupements thiolés.

Certains portent directement un thiol dans leur formule (pénicillamine, captopril, bucillamine, thiopronine), alors que d’autres comportent soit un pont disulfure pouvant être réduit (pyritinol, sels d’or), soit un groupement soufré pouvant être métabolisé en thiol (pénicilline, céphalosporine, piroxicam).

+ Médicaments non thiolés :

Certains médicaments inducteurs ne comportent cependant aucun groupement soufré (pyrazolone, énalapril).

Dans la structure chimique de ces médicaments sont retrouvés des groupements amides, également présents sur les pénicillines, les céphalosporines et le captopril, et probablement responsables de leur action acantholytique.

Une étude récente semble indiquer qu’ils sont plus fréquemment en cause que les médicaments thiolés, pourtant beaucoup plus étudiés.

* Mécanismes d’action des médicaments :

L’induction d’une acantholyse par les médicaments fait probablement intervenir à la fois un mécanisme biochimique et l’induction d’une réponse auto-immune, les deux mécanismes ne s’excluant pas mutuellement.

En effet, il a pu être montré, sur de la peau humaine en culture, que l’adjonction de médicaments inducteurs (comme la cantharidine) était capable d’induire une acantholyse.

Le degré d’acantholyse semble dépendre de la stabilité du groupe thiol du médicament testé, mais varie également d’un explant cutané à l’autre, en accord avec le fait que seuls certains patients exposés au médicament développeront un pemphigus.

Cette action directement acantholytique permet d’expliquer les cas de pemphigus induit dans lesquels il n’est pas retrouvé d’anticorps antiépiderme.

Différents mécanismes ont été évoqués.

La fixation du médicament à la surface des kératinocytes pourrait interférer directement avec les fonctions d’adhésion des cadhérines desmosomales ou activer in situ des enzymes protéolytiques.

D’autres enzymes jouant un rôle dans l’adhésion interkératinocytaire comme la transglutaminase kératinocytaire ou la sulfhydryloxydase cutanée pourraient, à l’inverse, être inhibées par certains médicaments inducteurs.

Cependant, la plupart des pemphigus médicamenteux sont des pemphigus auto-immuns liés à la présence d’autoanticorps pathogènes, illustrant le rôle de la réponse autoimmune dans la survenue des lésions.

3- Clinique :

Les pemphigus médicamenteux se présentent le plus souvent comme des pemphigus idiopathiques, et seule la recherche systématique d’une étiologie médicamenteuse permet de porter le diagnostic.

Une enquête médicamenteuse doit être réalisée chez tout malade atteint de pemphigus en tenant compte de l’ensemble des médicaments administrés pendant les mois précédant le diagnostic, y compris les médicaments banals comme les antibiotiques et les antalgiques.

Il est souvent difficile d’affirmer le rôle du médicament dans l’induction du pemphigus mais la prudence consiste à arrêter, si possible, tout médicament imputable.

Le délai de survenue des symptômes après le début du médicament inducteur est variable et semble plus important pour les médicaments thiolés (314 jours en moyenne) que pour les non thiolés (128 jours).

Pour les médicaments non thiolés, le pemphigus ou son aggravation peuvent ne survenir que quelques semaines après l’instauration du traitement.

La survenue d’une phase prodromique (toxic prepemphigus rash), à type de rash morbiliforme, urticarien ou annulaire ou à type de prurit généralisé, a parfois été signalée.

À la phase d’état, la présentation clinique est hétérogène, mimant souvent un pemphigus idiopathique.

Le tableau le plus souvent rencontré est celui de pemphigus érythémateux ou plus rarement foliacé. Cependant, des séries plus récentes indiquent une prédominance de pemphigus profonds (vulgaire ou végétant). Des cas de pemphigus herpétiformes sont également décrits.

Les médicaments thiolés induiraient plus volontiers des pemphigus superficiels (dans deux tiers des cas), avec une atteinte muqueuse dans 18,6 % des cas, alors que les non thiolés induiraient plus volontiers des pemphigus profonds (dans 85 % des cas) avec une atteinte muqueuse dans 55 % des cas.

D’autres manifestations auto-immunes ont été décrites en association au pemphigus médicamenteux au premier rang desquelles la polyarthrite rhumatoïde (PR), mais aussi la cirrhose biliaire primitive, la myasthénie, des syndromes néphrotiques et le lupus.

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