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Dermatologie
Pemphigus (Suite)
Cours de dermatologie
 

 

Traitement :

L’introduction des corticoïdes dans les années 1950 a révolutionné le pronostic du pemphigus en faisant chuter la mortalité de 75 à 30 %.

Ils constituent toujours le traitement le plus efficace et le seul capable d’induire, chez la plupart des patients, une rémission dans des délais acceptables.

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Cependant, leur utilisation, souvent prolongée et à fortes doses, est grevée d’une morbidité et d’une mortalité iatrogènes importantes, rendant compte d’une part significative de la mortalité résiduelle de la maladie.

C’est la raison pour laquelle d’autres thérapeutiques (immunosuppresseurs, Disulonet, sels d’or, tétracyclines, plasmaphérèse...) ont été proposées avec pour double but de diminuer les doses de corticoïdes administrées et d’augmenter l’efficacité thérapeutique.

Ces traitements sont parfois utilisés en monothérapie en remplacement des corticoïdes, dans les formes modérées ou en cas de contreindication absolue des corticoïdes.

Ailleurs, ils trouvent leur indication comme traitement adjuvant en cas de contre-indication relative des corticoïdes nécessitant une diminution des doses, en cas de réponse incomplète aux corticoïdes (corticorésistance), en cas de rechute en cours de décroissance de la corticothérapie (corticodépendance) ou comme traitement d’entretien à l’arrêt des corticoïdes.

Leur utilisation systématique de première intention reste controversée car aucune étude randomisée n’a pu montrer un quelconque bénéfice lié à leur utilisation par rapport à une corticothérapie générale seule.

Depuis leur utilisation, le taux moyen de rémission n’est d’ailleurs passé que de 28,9 % dans les années 1950 chez des patients recevant une corticothérapie seule à 20,5 % ces dix dernières années.

De plus, si la mortalité du pemphigus est passée au-dessous de 10 %, il est difficile de déterminer la part relative des traitements adjuvants, de la meilleure prévention et de la meilleure prise en charge des effets secondaires de la corticothérapie, et du diagnostic plus précoce de la maladie, dans cette diminution de mortalité.

La recherche de nouveaux traitements (nouveaux immunosuppresseurs, immunothérapie spécifique) capables de se substituer aux corticoïdes et présentant des effets secondaires moins importants constitue le challenge thérapeutique pour l’avenir.

A - CONDUITE GÉNÉRALE DU TRAITEMENT :

Le choix des traitements à mettre en oeuvre dans le pemphigus dépend de la sévérité de la maladie.

Cette dernière doit donc être évaluée soigneusement en fonction de critères propres à la maladie : intensité de l’atteinte muqueuse gênant l’alimentation (et comportant donc un risque de dénutrition) ; étendue des lésions cutanées (à l’origine de déperditions caloriques, de déshydratation et de surinfection) ; taux d’anticorps circulants élevés ; mais également en fonction du terrain (présence de tares pouvant être décompensées par la maladie et/ou les traitements mis en oeuvre).

Le traitement s’articule en deux phases : le traitement d’attaque est destiné à contrôler la maladie ; le traitement d’entretien comporte une phase de consolidation puis une phase de décroissance progressive, visant à maintenir la rémission complète.

Le but du praticien est donc de maintenir la rémission tout en minimisant les doses et les effets secondaires de la corticothérapie et des traitements adjuvants.

Le suivi du traitement repose sur l’évolution des signes cliniques et paracliniques, en particulier le taux des autoanticorps qui suit habituellement l’activité de la maladie et constitue un bon indicateur de la réponse au traitement et du risque de récidive.

En fin de traitement, la persistance d’un taux résiduel d’anticorps anti-SIC circulants fait craindre la survenue d’une rechute, surtout si ce taux est élevé.

Il est alors prudent de ne pas interrompre le traitement pour éviter la survenue d’une rechute. Certains auteurs proposent également de réaliser une biopsie cutanée en peau saine pour examen en IFD.

En effet, s’il persiste des anticorps fixés in vivo, le risque de rechute serait augmenté, alors qu’en cas de négativité de l’IFD, le taux de rechute à l’arrêt du traitement est inférieur à 25 %.

B - MOYENS THÉRAPEUTIQUES :

1- Traitements locaux :

* Dermocorticoïdes :

La corticothérapie locale de niveau I ou II a été proposée dans les formes modérées de pemphigus, en particulier dans le pemphigus superficiel.

Une étude récente rapporte l’efficacité du propionate de clobétasol crème (Dermovalt crème) sur les lésions cutanées et muqueuses dans trois cas de pemphigus vulgaire et quatre cas de pemphigus superficiel avec cicatrisation des lésions cutanées et muqueuses en, respectivement, 2 et 4 semaines.

Une rémission prolongée n’a pu être maintenue que pour quatre des sept patients.

La corticothérapie locale est également utile dans les formes localisées de la maladie pour éviter le recours à la corticothérapie générale.

En cas d’atteinte buccale, les corticoïdes locaux peuvent être utilisés sous forme de glossettes (Betnevalt glossettes) ou en mélangeant un dermocorticoïde de niveau I ou II dans une pâte adhésive (Corregat, Orabaset).

Ces préparations locales peuvent être complétées par l’utilisation de corticoïdes inhalés (Bécotidet, Béconaset) pulvérisés sur les gencives et le palais, voire dans certains cas par des injections intralésionnelles de corticoïdes.

Des bains de bouche avec une solution contenant un comprimé effervescent à 20 mg de Solupredt dilué dans de l’eau sont parfois proposés.

Cette solution doit être recrachée après quelques minutes si l’on veut éviter les effets secondaires de la corticothérapie générale.

Les corticoïdes locaux ne sont que peu efficaces sur les lésions oculaires.

En cas d’atteinte nasale, pharyngée ou oesophagienne, la prescription de corticoïdes inhalés est souvent utile.

Si les lésions sont limitées, il arrive que le traitement local soit suffisant, mais son association à un traitement systémique est le plus souvent nécessaire en cas d’atteinte étendue ou de lésions cutanées associées.

Dans cette situation, il est cependant utile de poursuivre la corticothérapie locale car elle permet une réduction significative des doses de corticoïdes.

* Corticothérapie intralésionnelle :

La corticothérapie intralésionnelle permet d’accélérer la cicatrisation de certaines lésions de pemphigus.

Elle est surtout employée pour tenter de cicatriser des lésions muqueuses localisées rebelles au traitement systémique ou en cas de rechute muqueuse localisée.

C’est le triamcinolone qui est utilisé dilué à 5-10 mg/mL pour les lésions cutanées et à 10-20 mg/mL pour les lésions muqueuses.

Une injection superficielle de 0,05 à 0,1 mL est réalisée sous la lésion à traiter, plusieurs injections étant nécessaires si la lésion est de grande taille.

Le traitement est répété tous les 7 à 15 jours jusqu’à l’obtention de la cicatrisation.

L’efficacité du traitement est inconstante et le traitement doit être interrompu en cas d’inefficacité après trois injections.

La cicatrisation se fait souvent aux dépens d’une atrophie cutanée ou muqueuse, cependant acceptable en regard des risques d’une augmentation du traitement systémique et de la gêne engendrée par certaines lésions.

* Autres traitements locaux :

D’autres traitements locaux, tels que la ciclosporine ou la prostaglandine E2, ont été proposés mais leur utilisation demeure anecdotique.

La ciclosporine a été utilisée, sous forme de solution à 100 mg/mL, en bains de bouche de 5 minutes (5 mL par application) répétés trois fois par jour.

Peu de cas ont cependant été rapportés et l’intérêt de ce type de traitement n’est actuellement pas établi.

Son coût est par ailleurs important, compte tenu des quantités importantes de ciclosporine qui sont nécessaires.

La prostaglandine E2 a également été utilisée avec succès dans une forme sévère de pemphigus. Elle était utilisée sous forme de tablettes de 500 µg à laisser dissoudre dans la bouche deux fois par jour.

2- Traitements systémiques :

Ils présentent presque tous des effets secondaires potentiellement sévères et nécessitent donc une surveillance particulière.

Le très faible nombre d’études contrôlées rend difficile la détermination précise de leurs indications.

* Corticothérapie générale :

+ Corticothérapie orale :

Les corticoïdes étaient initialement utilisés à des doses élevées (de 200 à 400 mg/j) afin d’augmenter les chances de rémission durable.

Une étude récente, randomisée, menée chez 22 patients atteints de pemphigus vulgaire et de pemphigus superficiel, montre au contraire qu’un traitement d’attaque de 120 mg de prednisone par jour ne procure aucun bénéfice à 5 ans par rapport à une dose d’attaque de 60 mg/j, même si le délai d’obtention de la rémission est légèrement raccourci.

Comme nous l’avons discuté plus haut, il n’existe pas d’argument objectif en faveur ou contre l’adjonction systématique d’un traitement adjuvant (le plus souvent immunosuppresseur) en première intention.

Plusieurs stratégies thérapeutiques ont été proposées.

Lever a proposé un protocole adaptant le traitement à la sévérité de la maladie.

Les formes modérées doivent être traitées par 40 mg de prednisone un jour sur deux, en association avec un traitement immunosuppresseur, le plus souvent par azathioprine, pris quotidiennement.

Le traitement est inchangé pendant 1 an, puis la corticothérapie est progressivement diminuée et interrompue à la fin de la deuxième année ; l’Imurelt est diminué pendant la troisième année et arrêté à la fin de la troisième année.

Les patients présentant une forme étendue ou rapidement progressive de la maladie doivent être traités par prednisone à forte dose (200-400 mg) pour une durée de 5 à 10 semaines, la dose étant ensuite rapidement diminuée à 40 mg/j pendant 1 semaine, puis 30 mg/j pendant une autre semaine, puis 25 mg/j pendant encore 1 semaine.

Le traitement rejoint ensuite celui des formes modérées (association corticothérapie à jours alternés - azathioprine).

Plus récemment, Bystryn a proposé un protocole thérapeutique plus souple tenant compte à la fois de la sévérité de la maladie et de la réponse au traitement. Dans les formes modérées, le traitement est essayé à raison de 20 mg/j de prednisone pendant 2 semaines.

En l’absence de réponse ou d’emblée pour les formes sévères, la prednisone est prescrite à la dose de 80-90 mg/j.

En l’absence de contrôle de la maladie (défini comme l’absence de nouvelle lésion), la posologie est augmentée de 50 % tous les 4 à 7 jours en passant à deux prises par jour au-dessus de 120 mg/j.

La dose nécessaire au contrôle de la maladie est maintenue jusqu’à cicatrisation de 80 à 90 % des lésions, puis diminuée de 50 % tous les 15 jours.

Bystryn ne recommande pas l’utilisation systématique d’un traitement adjuvant et réserve sa prescription aux cas de contre-indication relative ou d’effets secondaires des corticoïdes nécessitant une réduction de posologie, ainsi qu’aux cas de corticorésistance (inefficacité des corticoïdes à une dose supérieure à 240 mg/j) ou de corticodépendance.

Aucune donnée objective ne permet à ce jour de déterminer quelle stratégie permet le meilleur rapport entre efficacité et tolérance.

Il a par ailleurs été montré, dans une étude non contrôlée, que la prednisone entraînerait moins fréquemment de nécrose de la tête fémorale que la prednisolone.

Dans les schémas thérapeutiques incluant un traitement adjuvant, la décroissance des corticoïdes est toujours plus rapide que celle du traitement adjuvant.

En cas de décroissance de ce dernier, la dose de corticoïdes doit être maintenue pendant 10 à 14 jours.

La survenue de nouvelles lésions au cours de la décroissance doit faire au minimum réaliser un pallier dans la décroissance de la corticothérapie avant d’envisager une réaugmentation des doses à raison de 25 à 50 % toutes les 1 à 2 semaines jusqu’au nouveau contrôle de la maladie.

Une nouvelle décroissance peut alors être tentée.

Les schémas thérapeutiques précédents s’appliquent au pemphigus vulgaire.

Pour le pemphigus superficiel, il est généralement accepté que le recours à des thérapeutiques moins agressives doit être proposé au moins dans un premier temps.

Basset-Seguin et al ont aussi montré l’intérêt de la Disulonet capable de contrôler en monothérapie des cas de pemphigus superficiels ayant un faible titre d’autoanticorps circulants.

L’association d’une corticothérapie locale intensive est certainement utile au contrôle initial de la maladie.

À l’inverse, certains auteurs défendent la thèse que les deux formes de pemphigus partagent le même pronostic et nécessitent le recours aux mêmes doses de corticoïdes.

Pour les pemphigus médicamenteux ne régressant pas spontanément à l’arrêt du médicament inducteur ou s’il existe un taux élevé d’autoanticorps, une autonomisation de la maladie doit être envisagée et le traitement doit être identique à celui d’un pemphigus classique.

Dans le pemphigus à IgA, le recours aux corticoïdes n’est pas toujours nécessaire et un grand nombre de patients peuvent être contrôlés par une association de Disulonet et d’une corticothérapie locale forte.

Dans le pemphigus paranéoplasique, les corticoïdes sont utilisés en association à un traitement immunosuppresseur ou à une chimiothérapie mais l’évolution est souvent grevée par une corticorésistance des lésions et la gravité des effets secondaires, en particulier d’origine infectieuse, dues au traitement.

D’autres corticoïdes que la prednisone ou la prednisolone sont utilisés dans le traitement du pemphigus.

En particulier, dans le traitement du fogo selvagem, les dermatologues brésiliens utilisent volontiers le triamcinolone (48 mg/j) ou la bétaméthasone (9-12 mg/j).

+ Corticothérapie parentérale :

La corticothérapie à forte dose administrée en bolus par voie intraveineuse a été récemment proposée pour le traitement des formes résistant à la corticothérapie orale.

La méthylprednisolone (Solu-Médrolt) est utilisée à la dose de 1 g/j en perfusion intraveineuse sur 2 à 3 heures pendant 5 jours.

Un contrôle rapide de la maladie par ce type de traitement a été rapporté.

De plus, une étude rétrospective récente, portant sur 15 cas de pemphigus vulgaire, montre une augmentation du taux de rémission à 2 ans chez les patients recevant à la fois un traitement oral (prednisone 40 mg) et des bolus de Solu-Médrolt, par rapport aux patients traités uniquement par voie orale.

Utilisés seuls, les bolus de Solu-Médrolt s’accompagnent souvent d’une rechute rapide de la maladie et nécessitent donc d’être associés à une corticothérapie orale.

De plus, si des effets secondaires bénins sont le plus souvent notés chez les patients sans antécédents (insomnie, troubles de l’humeur, gastrotoxicité, flush, prise de poids), des risques de complications graves existent sur des terrains fragilisés (hypertension artérielle, troubles ioniques, infarctus du myocarde, arythmie et mort subite, pancréatite).

Ce traitement doit donc être réservé aux formes particulièrement sévères et aux cas de résistance aux autres traitements.

* Traitements adjuvants :

+ Immunosuppresseurs :

Azathioprine et cyclophosphamide.

Azathioprine et cyclophosphamide sont les deux immunosuppresseurs les plus employés dans le traitement du pemphigus.

Malgré le nombre d’études examinant l’intérêt de ces molécules en traitement adjuvant (sept études pour l’azathioprine totalisant 105 patients, cinq études pour le cyclophosphamide totalisant 51 patients), il n’existe pas d’argument définitif permettant d’affirmer l’intérêt de ces molécules utilisées en première intention comme traitement adjuvant à la corticothérapie.

Deux études réalisées chez des patients atteints de pemphigus vulgaire permettent d’envisager sérieusement un effet bénéfique de l’Imurelt par rapport à la corticothérapie seule, pour l’obtention de rémission prolongée, la diminution des doses et la survenue d’effets secondaires des corticoïdes.

La posologie est habituellement débutée à la dose de 100 mg/j. Les modalités du traitement ne sont pas codifiées.

Cette dose doit idéalement être adaptée à chaque patient après détermination du phénotype en thiométhylpurine transférase.

Une surveillance de la numération de la formule sanguine et du bilan hépatique est nécessaire sous traitement.

Des cas ponctuels de succès thérapeutiques, en monothérapie ou en traitement adjuvant, ont également été rapportés dans le pemphigus érythémateux et le pemphigus herpétiforme.

En revanche, le seul essai rapporté dans le pemphigus à IgA s’est soldé par un échec.

De même, l’efficacité du médicament dans le pemphigus paranéoplasique semble limitée.

Le cyclophosphamide par voie orale ne semble pas pouvoir induire de rémission en monothérapie dans le pemphigus vulgaire et le pemphigus superficiel.

En revanche, son efficacité semble réelle dans le maintien des rémissions à l’arrêt des corticoïdes et comme traitement adjuvant, y compris dans des cas ayant résisté à l’azathioprine.

Son efficacité est également rapportée au cours du pemphigus herpétiforme.

Il est utilisé à la dose de 50 à 150 mg/j (1-3 mg/kg/j) en traitement d’attaque.

Le cyclophosphamide est couramment considéré comme plus efficace que l’azathioprine.

Cette idée est fondée sur une étude, d’interprétation hasardeuse, rapportant quatre rémissions obtenues sous cyclophosphamide après échec de l’azathioprine.

De plus, cet effet bénéfique potentiel est à mettre en balance avec le risque plus élevé d’effets secondaires dus au cyclophosphamide.

Ce dernier comporte en effet un risque hématologique, un risque de cystite hémorragique ainsi qu’un risque plus élevé d’infertilité et de cancer (en particulier de la vessie).

La congélation de sperme avant l’instauration du traitement est fortement conseillée en cas de volonté de procréation.

Des études encourageantes semblent indiquer l’intérêt du cyclophosphamide utilisé par voie parentérale en bolus. Cette voie d’administration diminuerait la toxicité du produit.

Les bolus d’Endoxant sont souvent associés à des bolus de Solu-Médrolt et dans tous les cas, à un traitement oral par de faibles doses de cyclophosphamide et de corticoïdes.

Le protocole proposé par Pasricha et al avec succès dans des cas de pemphigus vulgaire, foliacé et érythémateux, s’organise en quatre phases :

– la phase 1 comporte l’injection de 100 mg de dexaméthasone en intraveineuse 3 jours de suite, associée le premier jour à une injection de 500 mg de cyclophosphamide ; les cures sont espacées de 2 à 4 semaines en fonction de la réponse et dans l’intercure est prescrit du cyclophosphamide 50 mg/j per os éventuellement associé à des corticoïdes ;

– pendant la phase 2, les bolus sont espacés tous les mois pendant 6 à 9 mois ;

– à la phase 3, seul le cyclophosphamide per os est poursuivi pendant 1 an ;

– enfin, la phase 4 consiste en une diminution progressive du cyclophosphamide.

Seuls neuf cas de pemphigus traités par bolus d’Endoxant sans bolus de Solu-Médrolt ont été rapportés, avec un succès dans six cas.

À noter un cas de pemphigus paranéoplasique ayant répondu initialement à ce protocole thérapeutique.

Au total, si l’Endoxant en bolus paraît potentiellement intéressant, son utilisation fréquente en association avec un traitement oral et à des bolus de Solu-Médrolt ne permet pas d’évaluer pour l’instant son efficacité propre.

Méthotrexate.

Le méthotrexate proposé dans le traitement du pemphigus vulgaire, soit en monothérapie, soit comme traitement adjuvant de la corticothérapie, ne semble pas devoir être retenu dans cette indication.

En effet, le recours à des doses élevées est le plus souvent nécessaire et s’accompagne fréquemment de complications infectieuses sévères et d’un retard à la cicatrisation.

Dans le pemphigus superficiel, son efficacité comme traitement adjuvant a été rapportée dans sept cas sur une série de huit pemphigus érythémateux, mais au prix de complications sévères dans cinq cas.

De plus, son efficacité est remise en cause dans une série de huit patients atteints de pemphigus endémique, avec un échec thérapeutique dans cinq cas et un décès par infection.

Cependant, une étude récente rapporte une efficacité du méthotrexate utilisé à la dose moyenne de 12,2 mg/semaine dans six cas sur neuf de pemphigus vulgaires corticorésistants.

À cette dose, aucun effet secondaire n’est survenu.

D’autres études sont donc nécessaires pour établir si le méthotrexate, utilisé à faible dose, présente un rapport bénéfice/risque intéressant dans le traitement du pemphigus.

Ciclosporine.

La ciclosporine est rarement suffisante en monothérapie.

En revanche, en tenant compte d’une expérience encore limitée, elle semble efficace en cas de corticorésistance ou de corticodépendance des lésions.

De plus, son action est plus rapide que celle de l’azathioprine. Elle est particulièrement indiquée en cas d’anomalies hématologiques contre-indiquant les autres immunosuppresseurs.

Son utilisation s’accompagne cependant de fréquents effets secondaires : hypertension artérielle, toxicité rénale, paresthésies, hypertrichose, gingivite hypertrophique, douleurs musculaires.

Son efficacité au cours du pemphigus paranéoplasique semble limitée.

Le traitement est habituellement débuté à la dose de 5 mg/kg/j et ajusté en fonction de la ciclosporinémie, le but étant d’atteindre un taux plasmatique compris entre 100 et 150 µg/L.

Chlorambucil.

Il est peu utilisé puisque seulement deux cas sont rapportés dans la littérature.

Utilisé à la dose de 6 mg/j per os, le traitement a été efficace en association aux corticoïdes, chez des patients ayant présenté des effets secondaires hépatiques sous cyclophosphamide.

Mycophénolate mofétil.

Très récemment, une nouvelle molécule a fait son entrée dans le traitement du pemphigus mais aussi d’autres maladies bulleuses auto-immunes (pemphigoïde bulleuse, pemphigoïde cicatricielle) et d’autres maladies inflammatoires (polyarthrite inflammatoire, pyoderma gangrenosum, maladie de Crohn cutanée, psoriasis).

Il s’agit du mycophénolate mofétil (Cellceptt), mis sur le marché aux États-Unis en 1995 dans l’indication de prévention du rejet de greffe rénale.

La molécule agit comme inhibiteur de synthèse des purines et empêche, par ce biais, la prolifération des lymphocytes B et T.

Son efficacité, spectaculaire sur les premières études non contrôlées, a d’abord été mise en évidence en association à la corticothérapie par Enk et al.

L’intérêt porté à cette nouvelle molécule repose d’une part sur la relative bénignité des effets secondaires, ainsi que sur l’espoir, à la lumière des premiers cas publiés, de pouvoir l’employer en monothérapie, y compris dans des formes sévères de pemphigus ayant résisté aux autres traitements.

Les principaux effets secondaires rapportés sont une intolérance digestive ainsi qu’une toxicité hématologique (lymphopénie) le plus souvent modérée, réversible et dosedépendante.

Comme pour tout traitement immunosuppresseur, il semble exister un risque de lymphome à long terme.

Il n’existe en revanche aucun effet secondaire rénal ou hépatique.

Le traitement est habituellement prescrit à la dose de 1,5 à 2 g/j, même si des doses plus élevées semblent parfois nécessaires (2,5-3 g/j).

En l’absence d’étude contrôlée, la prudence s’impose donc quant à l’affirmation de l’efficacité du mycophénolate dans le traitement du pemphigus.

La possibilité de remplacer la corticothérapie par un traitement présentant peu d’effets secondaires explique l’intérêt actuellement porté à cette molécule, dont l’évaluation objective est en cours.

La dose optimale ainsi que la durée et le mode de décroissance du traitement restent à préciser. Intérêt de l’association corticothérapie-immunosuppresseur par rapport à la corticothérapie seule.

Carson et al ont colligé en 1996 l’ensemble des études publiées depuis 45 ans et conclu que le meilleur traitement du pemphigus vulgaire repose sur l’association d’une corticothérapie et d’un traitement adjuvant, à l’exception du méthotrexate qui doit être évité.

Cependant la nature rétrospective de l’étude, à l’origine de nombreux biais cités plus haut (diagnostic plus précoce, corticothérapie mieux conduite), en limite grandement la validité.

Comme nous l’avons dit, en l’absence d’étude contrôlée comparant de façon prospective un nombre significatif de pemphigus traités soit par corticothérapie seule, soit par une association corticoïdesimmunosuppresseurs, il ne peut être apporté de réponse à la question de savoir si les immunosuppresseurs apportent un avantage dans la prise en charge du pemphigus, tant en termes de délais de rémission, qu’en termes de rémission à long terme ou de diminution des effets secondaires du traitement.

+ Anti-inflammatoires :

Dapsone et sulfamides.

La Disulonet a montré son efficacité dans les pemphigus superficiels, en particulier dans les formes avec un titre faible d’autoanticorps ou celles caractérisées histologiquement par une spongiose à éosinophiles.

Elle peut être essayée dans un premier temps en monothérapie, puis en association aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs.

Les doses utilisées sont variables d’une étude à l’autre (de 25 à 200 mg/j).

Du fait des fréquents effets secondaires à forte dose (hémolyse, hépatite), il paraît raisonnable de débuter le traitement à 50 mg/j, puis d’ajuster la posologie en fonction de la réponse.

L’adaptation de la posologie doit tenir compte du délai d’action de la Disulonet qui est habituellement inférieur à 15 jours.

Les sulphonamides (sulfapyridine et sulfaméthoxypyridazine) à la dose de 1,5-2 g/j constituent une alternative à la Disulonet mais peuvent aussi lui être associés.

Dans le pemphigus herpétiforme et le pemphigus à IgA, la Disulonet (100 à 200 mg/j) ou la sulfapyridine (2 g/j) doivent toujours être utilisées en première intention car elles sont fréquemment efficaces.

À l’inverse, ces molécules sont rarement actives dans le pemphigus vulgaire.

Sels d’or.

Bien qu’aucune étude contrôlée n’en apporte la preuve, les sels d’or semblent efficaces dans le traitement du pemphigus vulgaire et du pemphigus superficiel, soit en monothérapie dans les formes limitées, soit comme traitement adjuvant dans les formes sévères.

Leur utilisation est cependant limitée par la fréquence des effets secondaires et l’absence de forme parentérale disponible en France.

Leur efficacité semble proche de celle des immunosuppresseurs avec un taux de rémission de 40 à 60 %, mais un délai d’action important de 6 à 12 semaines.

La voie d’administration intramusculaire semble être à la fois plus efficace et plus toxique que la voie orale.

Le schéma thérapeutique suivant est couramment utilisé : une injection test de 10 mg en intramusculaire, une injection de 25 mg 1 semaine plus tard, puis une injection de 50 mg une fois par semaine.

Les effets secondaires sont malheureusement fréquents, à type de myélosuppression, toxicité rénale, hépatique et éruptions cutanées très polymorphes.

Le traitement nécessite donc une surveillance systématique de la fonction rénale et du sédiment urinaire ainsi que de la fonction hépatique avant chaque injection.

Per os, les sels d’or (Auranofint) sont utilisés à la dose de 3 mg deux fois par jour.

Tétracyclines et nicotinamide.

L’efficacité des tétracyclines seules ou en association au nicotinamide a été rapportée à plusieurs reprises dans des études non contrôlées.

La tétracycline est utilisée à la dose de 500 mg quatre fois par jour et la minocycline à la dose de 100 mg/j ; le nicotinamide est administré à raison de 500 mg trois fois par jour.

Une première étude ouverte, associant tétracycline (ou minocycline en cas d’intolérance digestive), nicotinamide et corticothérapie locale a rapporté une efficacité dans cinq cas de pemphigus superficiels sur cinq, et dans deux cas de pemphigus vulgaires sur six.

L’efficacité de l’association minocycline-nicotinamide a également été rapportée dans un cas de pemphigus végétant.

Pour ce qui est de son utilisation en traitement adjuvant, une étude récente comparant tétracycline et azathioprine semble indiquer une mise en rémission plus rapide avec la tétracycline. Antipaludéens de synthèse (APS).

Quelques études anciennes rapportent l’efficacité des antipaludéens de synthèse (chloroquine, hydroxychloroquine) dans le traitement du pemphigus superficiel.

La publication récente de trois cas de pemphigus superficiels corticorésistants ayant répondu en plusieurs mois aux APS (hydroxychloroquine 200 mg/j) va dans le même sens.

Dans la mesure où il s’agissait de pemphigus photoaggravés, l’effet bénéfique du traitement dans ces observations pourrait passer par ses propriétés photoprotectrices.

Colchicine.

L’efficacité de la colchicine en monothérapie a été rapportée dans trois cas de pemphigus à IgA à la dose de 1,5 mg/j.

Rétinoïdes.

L’intérêt des rétinoïdes dans le pemphigus a été envisagé dans deux circonstances : le pemphigus végétant et le pemphigus à IgA.

En effet, l’efficacité de l’étrétinate (50-75 mg/j) a été rapportée dans trois cas de pemphigus végétant, soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant.

Son action spécifique sur les lésions végétantes a été notée dans un cas où les corticoïdes avaient permis la cicatrisation des lésions érosives et bulleuses.

L’efficacité de l’étrétinate a également été rapportée dans quelques cas de pemphigus à IgA.

Thalidomide.

Une étude pilote récente nécessitant d’être complétée du fait de ses limites méthodologiques (petite série, étude ouverte non contrôlée, traitements associés variés), suggère que le thalidomide pourrait être proposé dans le traitement des pemphigus muqueux peu évolutifs à la dose 100 à 200 mg.

+ Immunomodulateurs :

Plasmaphérèses.

Conceptuellement, la plasmaphérèse paraît satisfaisante dans le traitement du pemphigus puisqu’elle consiste, par des techniques d’échange plasmatique, à éliminer les anticorps à l’origine de la maladie.

Cependant, son utilisation est limitée par des phénomènes de régulation immunitaire à l’origine d’un pic de production d’Ig en réponse à la déplétion engendrée par le traitement.

Ce pic peut cependant être inhibé par l’utilisation de traitements immunosuppresseurs.

L’efficacité de la plasmaphérèse relève donc d’un équilibre entre déplétion et néosynthèse des anticorps pathogènes, équilibre qui dépend de la fréquence des séances, de la quantité d’anticorps épurés ainsi que du traitement immunosuppresseur associé.

Les premières études, réalisées sur un nombre limité de patients, semblaient montrer que la plasmaphérèse était capable de diminuer significativement le taux d’anticorps circulants et d’améliorer l’état clinique de patients présentant une maladie sévère et corticorésistante.

L’illustration de l’effet rebond a été apportée en 1988 par la réalisation d’une étude randomisée comparant la corticothérapie seule à un traitement par corticoïde et plasmaphérèse.

Contrairement à une étude non contrôlée antérieure se différenciant de la précédente par l’adjonction d’immunosuppresseurs, l’effet bénéfique de la plasmaphérèse n’a pu être mis en évidence.

Une seconde étude contrôlée est venue confirmer cette impression en montrant qu’un traitement par plasmaphérèse (trois séances par semaine), corticoïdes et azathioprine ou cyclophosphamide, augmentait significativement la décroissance du titre des anticorps anti-SIC et permettait un contrôle plus rapide de la maladie.

Il apparaît donc nécessaire de toujours associer un traitement immunosuppresseur pour prévenir l’effet rebond.

L’intérêt d’échanger des grands volumes de plasma a également été rapporté.

Une étude non contrôlée portant sur huit patients semble de plus indiquer un intérêt potentiel à pratiquer la plasmaphérèse au long cours à raison de une à deux séances par mois, tout en maintenant le traitement immunosuppresseur.

Il faut cependant noter que la plasmaphérèse n’est pas efficace chez tous les patients, puisque dans l’étude de Tan-Lim, trois malades sur 11 produisaient plus de néoanticorps que le traitement n’en éliminait, et ce malgré l’adjonction d’un traitement immunosuppresseur.

Ce fait illustre la nécessité d’optimiser les traitements visant à contrôler l’effet rebond induit par la plasmaphérèse.

Les complications du traitement doivent également être prises en compte.

Des effets secondaires bénins surviennent dans plus d’un tiers des cas, particulièrement en cas d’utilisation de plasma comme liquide de substitution : fièvre, frissons, hypotension, réaction allergique.

Des complications plus graves peuvent également survenir : troubles hémodynamiques avec oedème pulmonaire, choc, thrombopénie ou déplétion en facteurs de la coagulation avec complications hémorragiques, et surtout risque infectieux à l’origine de trois décès sur la série de 22 patients rapportée par Guillaume et al.

En conclusion, la plasmaphérèse couplée à un traitement immunosuppresseur apparaît comme un moyen efficace pour le contrôle de pemphigus résistant aux traitements conventionnels.

Cependant, la lourdeur de la méthode, son coût et ses complications limitent ses indications qui restent en pratique exceptionnelles.

Plus récemment, les techniques d’immunoaphérèse ou d’immunoadsorption spécifique des IgG sur différents substrats (tryptophane, phénylalanine, Ig de mouton anti-IgG humaines) ont été appliquées à quelques cas de pemphigus et pourraient constituer une amélioration de la technique initiale d’échange plasmatique.

L’utilisation avec succès de cette technique dans un cas de pemphigus paranéoplasique pourrait constituer un espoir dans ce type de pemphigus où les autres traitements se sont montrés jusqu’à présent peu efficaces. Photochimiothérapie extracorporelle.

La photochimiothérapie extracorporelle (PCE) est une technique récente consistant à exposer aux UVA, dans un système extracorporel, les globules blancs des patients après ingestion d’un agent photosensibilisant type psoralène.

Les cellules sont ensuite réinjectées.

Le mécanisme d’action des UVA reste à déterminer et pourrait relever à la fois d’une photo-inactivation des cellules irradiées et d’une réponse immune induite par la réinjection de ces cellules.

Une étude récente menée chez 16 patients rapporte une bonne faisabilité et une bonne tolérance de la technique.

Le traitement habituel consiste en des séances de 4 h/j, réalisées 2 jours de suite toutes les 4 semaines.

Son efficacité a été rapportée dans des cas résistants aux thérapeutiques classiques, sans qu’il soit pour l’instant possible de définir la place de ce nouveau traitement dans la prise en charge du pemphigus.

L’efficacité de la PUVAthérapie rapportée dans quelques cas de pemphigus à IgA relève probablement du même mécanisme.

Gammaglobulines intraveineuses.

Un certain nombre d’études ouvertes ou de cas cliniques permettent d’envisager une efficacité des Ig polyvalentes à forte dose, comme traitement adjuvant des pemphigus vulgaire et foliacé.

À ce jour, cependant, aucune étude randomisée ne permet de définir de façon fiable la place de ce traitement dans la prise en charge du pemphigus.

Certains échecs du traitement ont également été rapportés.

Les Ig en intraveineuse sont utilisées à la dose de 2 g/kg, répartis soit sur 2 jours, soit sur 5 jours.

Une étude récente a montré que leur utilisation discontinue s’accompagnait de rechute avec épuisement de l’effet thérapeutique rendant donc préférable leur utilisation en perfusions mensuelles, la durée du traitement restant à définir.

Le traitement nécessite certaines précautions (contrôle des fonctions rénales et hépatiques, de la numération, recherche de déficit en IgA, d’un facteur rhumatoïde et d’une cryoglobulinémie).

Les effets secondaires ne sont pas rares, notamment des méningites aseptiques, mais sont le plus souvent bénins.

Rappelons le risque anaphylactique chez les patients porteurs d’anticorps anti-IgA, ainsi que le risque d’exposition aux produits dérivés du sang, les Ig intraveineuses provenant d’un pool de 10 000 à 20 000 donneurs.

Enfin, le coût très élevé du traitement doit en limiter les indications.

+ Mesures associées :

Un soin particulier doit être apporté au maintien d’un équilibre nutritionnel et hydroélectrolytique satisfaisant, du fait de la gêne à l’alimentation occasionnée par les lésions muqueuses, et d’autre part des pertes caloriques et protéiques en cas de lésions cutanées étendues.

En effet, la dénutrition entraîne un retard à la cicatrisation et favorise les surinfections.

Des soins locaux adaptés aux lésions cutanées (antiseptiques et asséchants) sont également prescrits en se méfiant de leur causticité éventuelle.

Les mesures habituelles associées à la corticothérapie générale sont mises en oeuvre (régime peu salé, traitement vitaminocalcique éventuellement complété par des diphosphonates en fonction des données de l’ostéodensitométrie, supplémentation potassique).

En cas d’atteinte buccale, une hygiène locale stricte est nécessaire comportant la réalisation de bains de bouche avec des antiseptiques, dilués afin de minimiser leur causticité.

Les dentiers devront être soigneusement ajustés afin de prévenir les traumatismes, de même que le recours à une alimentation mixée.

En cas de gingivite érosive, un détartrage des collets dentaires est souhaitable.

Pour les lésions très douloureuses gênant l’alimentation, l’utilisation d’anesthésiques locaux permet le maintien d’un bon état nutritionnel.

La Xylocaïnet est la plus efficace mais comporte l’inconvénient d’entraîner une agueusie.

En cas d’atteinte oculaire, le recours aux larmes artificielles et aux pommades ophtalmiques à la vitamine A est souvent nécessaire, ainsi que le traitement local des surinfections.

C - INDICATIONS :

1- Règles générales d’utilisation :

La corticothérapie générale est la plus habituellement prescrite dans le traitement des malades atteints de pemphigus.

L’amélioration du pronostic de la maladie depuis 20 ans est principalement liée à l’amélioration de la prise en charge des complications liées au traitement et en particulier celles engendrées par la corticothérapie générale.

La surveillance de ces complications tout au long du traitement est donc un élément fondamental afin de mettre en oeuvre les mesures préventives et éventuellement curatives des complications iatrogènes.

Le choix du traitement se fait en fonction :

– du type de pemphigus ;

– de l’étendue des lésions cutanées ou muqueuses ;

– de la gêne fonctionnelle ;

– du taux d’anticorps antiépiderme circulants ;

– du terrain (âge, tares sous-jacentes...).

Les recommandations pour l’utilisation de ces traitements fournies par Bystryn sont les suivantes.

2- Indications en fonction du type de pemphigus :

* Pemphigus vulgaire et végétant :

Les formes localisées peuvent être traitées initialement par dermocorticoïdes ou corticothérapie intralésionnelle.

En cas d’échec ou dans les formes muqueuses pures sans atteinte cutanée, les corticoïdes sont débutés à dose modérée, par exemple selon le protocole de Lever faible (prednisone 40 mg un jour sur deux + Imurelt 100 mg/j) qui trouve ici une de ces meilleures indications.

Pour les formes étendues de la maladie, une hospitalisation est le plus souvent souhaitable afin d’instaurer une corticothérapie générale à forte dose.

Si la décision est prise d’instaurer un traitement immunosuppresseur, l’azathioprine peut être proposée en première intention car elle présente probablement le meilleur rapport bénéfice potentiel/risque.

L’utilisation de ciclosporine ou d’Endoxant peut constituer une alternative.

Dans les formes sévères peuvent également se discuter des bolus de Solu-Médrolt ou des plasmaphérèses, tandis que la photochimiothérapie et les Ig polyvalentes sont d’indication exceptionnelle.

* Pemphigus superficiel :

Les formes localisées ou peu étendues peuvent être traitées par dermocorticoïdes associés à la Disulonet.

Pour les formes étendues, une hospitalisation est souhaitable afin d’instaurer une corticothérapie éventuellement associée à un traitement adjuvant par Disulonet et/ou tétracyclines.

Comme pour le pemphigus vulgaire, le débat reste entier quant à l’utilisation systématique d’immunosuppresseurs (azathioprine).

En cas de résistance au traitement initial, l’utilisation de plasmaphérèses, d’Ig polyvalentes, de ciclosporine ou de bolus d’Endoxant peut être discutée.

* Pemphigus herpétiforme :

Le pemphigus herpétiforme répond habituellement bien à la Disulonet seule ou en association à des dermocorticoïdes.

En l’absence de réponse, le traitement rejoint celui du pemphigus superficiel.

* Pemphigus médicamenteux :

Le traitement repose sur l’arrêt du médicament causal ainsi que sur une corticothérapie locale et éventuellement générale, habituellement utilisée à plus faible dose que dans les formes idiopathiques.

En l’absence de réponse, les pemphigus médicamenteux doivent être traités comme des pemphigus autoimmuns en évitant cependant la Disulonet et les sulfamides qui contiennent des groupements soufrés potentiellement inducteurs.

Les autres médicaments soufrés sont également contre-indiqués.

* Pemphigus à IgA :

Comme dans la pustulose sous-cornée, le médicament le plus constamment efficace est la Disulonet, habituellement associée aux dermocorticoïdes, avec cependant des cas de résistance, en particulier en cas d’association à une gammapathie. Les rétinoïdes, la colchicine, la photothérapie ou les corticoïdes per os peuvent alors être proposés.

* Pemphigus paranéoplasique :

Le traitement de la tumeur ou de l’hémopathie associée constitue le premier volet du traitement mais est rarement suffisant (sauf en cas de tumeur bénigne, de type thymome ou tumeur de Castleman).

Un traitement spécifique du pemphigus visant à éteindre le processus auto-immun est toujours associé, mais la maladie peut se montrer particulièrement réfractaire à tous les traitements utilisés.

Les corticoïdes n’apportent le plus souvent qu’une amélioration partielle des lésions et sont souvent peu efficaces sur les lésions buccales.

Parmi les différents traitements adjuvants, la ciclosporine est habituellement proposée en première intention, tout du moins pour les cas sévères.

D - AVENIR THÉRAPEUTIQUE :

Les connaissances acquises dans la physiopathologie du pemphigus (caractérisation de l’antigène, de la réponse B et de la réponse T, exploration des mécanismes pathogènes) laissent entrevoir des utilisations possibles d’une immunothérapie spécifique : destruction des cellules B autoréactives in vivo par des antigènes recombinants couplés à des toxines cytotoxiques, immunoadsorption spécifique des autoanticorps par affinité pour l’antigène recombinant, déviation de la réponse Th2 responsable de la production d’IgG4 par l’utilisation de cytokines Th1 ou simple inhibition de la prolifération T par l’IL10, utilisation d’inhibiteurs de protéases.

Plus simplement, la découverte de molécules actives sur la maladie, mais présentant moins d’effets secondaires que les corticoïdes, permettrait de diminuer la mortalité encore liée essentiellement aux complications du traitement.

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