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Pédiatrie
Protéinurie de l'enfant
Cours de pédiatrie
 
La recherche d'une protéinurie doit être considérée comme un geste "clinique" pratiqué en situation pathologique ou systématiquement car c'est une porte d'entrée vers une pathologie rénale dont on connaît le caractère "silencieux" habituel.
 

* Il existe, chez l'enfant comme chez l'adulte, une protéinurie physiologique qui ne doit pas excéder 100mg par 24 heures, mais la tolérance peut aller chez le nouveau-né jusqu'à 500mg par 24 heures au cours des premières semaines de vie

* La découverte d'une protéinurie doit être confirmée par son dosage pondéral sur les urines de 24 heures et la recherche immédiate, par un examen complet, clinique (croissance, pression artérielle) et biologique de débrouillage (hématurie, altération de la fonction rénale, albuminémie), d'éléments en faveur d'une pathologie en cours d'évolution.

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* Une protéinurie peut être:

- isolée, découverte systématiquement, intermittente (liée à la fièvre par exemple) et bénigne, ou permanente, ce qui doit conduire à son exploration.

- révélatrice d'une uropathie ou d'une malformation rénale.

- intégrée dans un tableau plus complexe de glomérulopathie, le plus souvent bruyante (néphropathie glomérulaire aiguë), ou de tubulopathie en rapport le plus souvent avec une pathologie constitutionnelle.

Ce qu'il faut retenir :

En cas de positivité de l'Albustix* (protéinurie supérieure ou égale à 0,15g/l), un dosage pondéral de la protéinurie des 24 heures s'impose.

Il doit être répété deux ou trois fois afin d'éliminer une protéinurie transitoire pouvant accompagner, de façon non spécifique, un état fébrile ou encore succéder à un effort physique soutenu.

Diagnostic positif :

EXAMEN CLINIQUE :

Que la découverte de la protéinurie résulte d'un examen systématique ou soit orientée par un point d'appel particulier, l'examen clinique se doit de rechercher un certain nombre d'éléments qui sont autant de points de départ indispensables à la démarche diagnostique.

* Des œdèmes:

- de type rénal, blancs, mous, prenant le godet, mais surtout déclives (paupières et fosses lombaires au lever, chevilles au coucher).

- une prise de poids trop rapide a la même valeur.

* Des épanchements séreux:

- pleuraux, péritonéaux, plus rarement péricardiques.

- ils sont tardifs, rarement révélateurs, en cas de retard diagnostique ou de complication.

* Il faut aussi rechercher systématiquement:

- une hypertension artérielle.

- une hématurie micro- ou macroscopique.

- une éruption cutanée.

- des signes fonctionnels urinaires, fébriles ou non.

INTERROGATOIRE :

L'interrogatoire recherchera:

- la notion d'une néphropathie à caractère familial.

- l'existence d'épisodes antérieurs similaires, même transitoires.

- la notion de protéinurie antérieure.

EXAMENS COMPLEMENTAIRES :

Quelques examens complémentaires sont nécessaires et habituellement suffisants en premier abord:

* dosage pondéral de la protéinurie des 24 heures et recherche d'une glycosurie.

* examen cytobactériologique des urines (ECBU) et compte d'Addis.

* ionogrammes sanguin et urinaire avec urée et créatinine.

* électrophorèse des protides.

* dosage du complément (C'3 et CH 50).

Protéinurie  et œdèmes: syndrome néphrotique :

L'association d'œdèmes, ou d'une prise de poids excessive, et d'une protéinurie (supérieure à 50mg/kg/j) est caractéristique d'un syndrome néphrotique (SN), qui sera confirmé par une hypoprotidémie (inférieure à 60g/l) due à une hypoalbuminémie (inférieure à 30g/l).

Pur et primitif, il correspond chez l'enfant à la néphrose lipoïdique:

- 2,3 nouveaux cas/an/100.000 enfants de moins de 9 ans.

- il débute entre 1 et 6 ans dans 3/4 des cas.

- il se manifeste chez 3 garçons pour 1 fille.

PHYSIOPATHOLOGIE :

La membrane basale glomérulaire se comporte comme une membrane semi-perméable "à pores" qui retient habituellement toutes les molécules jusqu'à l'albumine (PM: 5.000 daltons). Dans le SN tout se passe comme si le diamètre de ces pores était augmenté, laissant alors passer l'albumine et d'autres grosses molécules.

La perte qualitative de protéines peut être appréciée par la détermination de l'index de sélectivité (rapport de la clairance de l'IgG à celle de la transferrine). Inférieur à 0,10, il indique une protéinurie très sélective et a toute chance de correspondre à des glomérules optiquement normaux ou présentant des lésions glomérulaires minimes, comme dans la néphrose lipoïdique.

* La fuite massive d'albumine aboutit, malgré une augmentation de sa synthèse hépatique, à une hypoalbuminémie qui est l'élément principal de la formation des œdèmes. Une hyponatrémie de dilution est habituelle.

* D'autres molécules vont être perdues:

- protéines de la coagulation: IX, XI, XII.

- protéines anticoagulantes: antithrombine III.

- protéines transporteuses: "thyroxin binding protein", "cortisol binding protein", lipoprotéine (HDL).

* D'autres vont être synthétisées en excès par "entraînement", expliquant les anomalies du profil biologique du SN:

- protéines de la coagulation: I, II, V, VII, VIII, X.

- b-thromboglobuline.

- lipoprotéines LDL et VLDL à l'origine de l'hypercholestérolémie.

- triglycérides.

- hyper-alpha-2-globulines, augmentation des IgM et souvent des IgE.

* La NFS est banale, en dehors d'une hyperplaquettose qui peut participer au risque thrombotique du SN

DIAGNOSTIC :

Le diagnostic est habituellement facile devant cette association caractéristique, qui succède dans 30 à 60% des cas à une rhinopharyngite, mais le premier symptôme peut être trompeur comme un syndrome douloureux abdominal pseudo-chirurgical provoqué par la génération de l'ascite.

Examen clinique

L'examen recherchera:

* une hypertension artérielle (5 à 10% des cas) liée à une surcharge hydrosodée.

* une oligurie fonctionnelle, habituellement passée inaperçue.

* une hématurie microscopique, fréquente à la phase initiale du SN (10% des cas), exceptionnellement macroscopique (1 à 2%).

* une dénutrition et une infection systémique, secondaires à une perte protéique prolongée, ne se voient plus depuis l'avènement de la corticothérapie.

Complications à rechercher

Des complications sont à rechercher de principe, et à éviter:

* une instabilité hémodynamique, pouvant se révéler par un collapsus brutal, due à une hypovolémie efficace (hypoalbuminémie) dans un contexte de surcharge hydrosodée extracellulaire (diminution de la pression oncotique du secteur plasmatique).

* une thrombose veineuse profonde, causée par des modifications des protéines de la coagulation. L'hypercoagulabilité peut être aggravée par le maniement intempestif de diurétiques.

Syndrome néphrotique pur

En l'absence d'hypertension artérielle, d'hématurie, d'insuffisance rénale organique le SN est dit pur, et primitif s'il n'existe aucune anomalie à l'examen clinique. Dans ce cas, chez l'enfant, la ponction-biopsie rénale n'est plus justifiée car elle n'apporte aucun élément décisionnel supplémentaire diagnostique, thérapeutique ou pronostique.

L'histologie montrerait des lésions glomérulaires minimes ou même des glomérules optiquement normaux.

HISTOLOGIE DES SYNDROMES NEPHROTIQUES :

Syndrome néphrotique primitif  corticosensibilité

* Glomérules optiquement normaux (GON) (néphrose lipoïdique):

- pas d'augmentation des cellules (moins de trois par axe mésangial).

- augmentation discrète du matériel mésangial.

- moins de 10% de glomérules scléreux ou de lésions tubulaires.

* IF normale ou filaments IgM, "virgules" IgG, C1q, C3.

* Fusion des pédicelles des podocytes en microscopie électronique (à l'origine de toute protéinurie importante).

Syndrome néphrotique avec lésions glomérulaires  corticorésistance

* SN congénitaux:

- SN finlandais (autosomique récessif) 1/10.000, moins de 3 mois.

- sclérose mésangiale diffuse (autosomique récessif).

* Hyalinose segmentaire et focale (HSF):

- dépôts osmiophiles sous-endothéliaux et mésangiaux.

- plissement des membranes basales, hypertrophie mésangiale.

- IF IgM, C1q, C3: plus de 20% en pain à cacheter.

* Prolifération mésangiale diffuse.

* Glomérulonéphrite extramembraneuse (liée à l'HBV le plus souvent).

* Glomérulonéphrite membrano-proliférative.

Traitement :

CORRECTION MÉTABOLIQUE :

Correction progressive et adaptée

La situation d'inflation hydrosodée impose une correction progressive et adaptée:

* régime désodé strict: apport inférieur à 1mmol/kg/j.

* restriction hydrique: volume de la diurèse + pertes insensibles (20ml/kg/j).

* diurétiques, en cas de syndrome œdémateux important:

- spironolactone, Aldactone* A (cp à 50mg), 5 à 10mg/kg/j.

- hydrochlorothiazide, Esidrex* (cp à 25mg), 1mg/kg/j.

- furosémide, Lasilix* (cp à 20 et 40mg), 1 à 2mg/kg/j.

En cas d'hypoalbuminémie

En cas d'hypoalbuminémie inférieure à 20g/l, l'instabilité hémodynamique est grande et il importe de rétablir au plus vite une volémie efficace par l'albumine humaine 20% (1 amp. = 10ml = 2g):

- 1g/kg à diluer dans un même volume de G5.

- à passer à la seringue électrique en 1 à 2 heures.

Le syndrome œdémateux peut nécessiter un traitement diurétique associé: furosémide (Lasilix*) injectable (1amp. = 2ml = 20mg), 1mg/kg en IVD.

- après l'expansion volémique par albumine.

- jamais seul, en raison du risque de majoration de l'hypovolémie et de thrombose veineuse.

CORTICOTHERAPIE :

Mesures adjuvantes de la  corticothérapie au long cours :

* Régime sans sel strict: apport inférieur à 1-2mmol/kg/j.

* Régime hyperprotidique.

* Régime riche en potassium (banane, fruits secs, chocolat): chlorure de potassium (Diffu K*).

- 1 gélule = 8mmol de K+.

- 1 à 3 gélules par jour.

* Régime riche en calcium (lait, laitages, yaourts...): gluconate de calcium (Calcium* Sandoz).

- sirop 1cm = 15ml = 270mg.

- 1 comprimé = 500mg.

* Apport de vitamine D2 Stérogyl* (1 goutte = 400UI), 3à 5 gouttes par jour.

* Les pansements gastriques ou œsophagiens n'ont aucune indication et risquent d'interférer avec l'absorption des corticoïdes.

* Surveillance systématique et prolongée de:

- la pression artérielle.

- la protéinurie (Labstix*), dans le cadre du SN.

- la croissance.

Schéma de la corticothérapie :

Le schéma de la corticothérapie de la néphrose lipoïdique est maintenant bien codifié, et l'évolution sous traitement est un élément fondamental du pronostic.

Le seul corticoïde de référence à utiliser est la prednisone (Cortancyl*) (cp à 5 et 20mg).

* Traitement d'attaque:

- 2mg/kg/j, ou 60mg/m2/j en 2 prises quotidiennes.

- sans dépasser 60mg/j.

- jusqu'à négativation de la protéinurie, et normalisation de l'albuminémie (rémission), dans un délai habituel de 3 à 4 semaines.

* Surveillance de la pression artérielle et d'une éventuelle prise de poids excessive du fait de la boulimie souvent entraînée par ce traitement.

Rémission obtenue dans les délais habituels

Une rémission, c'est-à-dire la disparition de la protéinurie avec normalisation de l'albuminémie, est obtenue en moins de 4 semaines.

Le SN est dit corticosensible, ce qui dispense d'une PBR car cela correspond dans plus de 95% des cas à une néphrose lipoïdique.

Si la rémission est obtenue dans les délais habituels, ou après les bolus de Solumédrol* (voir ci-dessous), la corticothérapie est poursuivie selon le schéma suivant: prednisone (Cortancyl*):

- 2mg/kg en 1 prise par jour 1 jour sur 2 pendant 1 mois.

- diminution par paliers progressifs de l'ordre de 0,25mg/kg sur 15 jours.

- durée totale de 4 à 5 mois.

Rémission non obtenue dans les délais habituels

Si la rémission n'est pas obtenue au bout de 3 à 4 semaines, après la dose d'attaque, il est nécessaire d'augmenter la corticothérapie pour tenter d'obtenir la rémission:

* méthylprednisolone (Solumédrol*, 1 amp. = 2ml = 20/40/120mg):

- 1.000mg/1,73 m.s2 en perfusion sur 4 heures.

- 3 perfusions à 48 heures d'intervalle.

* surveillance rigoureuse de la pression artérielle (Dynamap).

* en poursuivant la corticothérapie orale les jours intermédiaires.

ÉVOLUTION ET PRISE EN CHARGE ADEQUATE :

* Dans 10% des cas, le SN peut évoluer vers une rémission spontanée, ce qui ne doit cependant pas faire différer l'instauration d'une corticothérapie.

* Dans 20 à 30% des cas, l'évolution est simple, marquée par un seul épisode de SN. Si aucune récidive ne survient dans les 2 ans, le risque de rechute ultérieure est quasi nul.

* Dans 10 à 15% des cas, une rechute ayant les mêmes caractéristiques que l'épisode initial survient dans les mois qui suivent l'arrêt du traitement initial. Le même schéma thérapeutique doit être appliqué.

Corticodépendance :

* Dans 40 à 60% des cas, une rechute survient au cours du traitement corticoïde définissant une corticodépendance. Le risque de rechute est élevé mais le pronostic final reste bon, à condition que cette rechute soit toujours "pure", sans hématurie ni HTA ni insuffisance rénale. A ce stade de traitement, il n'y a pas de schéma précis, mais seulement deux impératifs à faire concorder:

- ne jamais tolérer la persistance d'une protéinurie même minime.

- avoir la corticothérapie minimale 1 jour sur 2, afin de ne pas altérer le potentiel de croissance de l'enfant.

* Un "recyclage" de la corticothérapie est à faire en cas de corticodépendance:

- en dose d'attaque: prednisone (Cortancyl*), 2mg/kg/j en 2 prises jusqu'à la rémission + 8 jours.

- en la diminuant plus lentement (Cortancyl*), 2mg/kg en 1 prise par jour, 1 jour sur 2 pendant 1 mois, puis diminution jusqu'au seuil du niveau de la rechute et ensuite poursuite lentement dégressive sur plusieurs mois.

* Lorsque les rechutes sont très fréquentes et/ou le niveau de corticothérapie élevé, un traitement adjuvant peut être proposé par: lévamisole, Solaskil*(cp à 30mg), 2,5mg/kg/j, 2 jours consécutifs par semaine ou 1 jour sur 2, sous surveillance de la numération (leucopénie).

* La corticothérapie est mal tolérée du fait des fortes doses (cataracte, déminéralisation), et/ou s'accompagne d'un arrêt de croissance, les traitements immunosuppresseurs se discutent (en milieu spécialisé):

- chlorambucil (Chloraminophène*): 0,15 à 0,20mg/kg/j pendant 8 semaines (10mg/kg dose cumulée maxi).

- chlorméthine (Caryolysine*): 0,1mg/kg/j 4 jours consécutifs, à renouveler 1 mois plus tard.

- cyclophosphamide (Endoxan*): 2 à 3mg/kg/j pendant 8 semaines (dose cumulée maximale: 200mg/kg).

- ciclosporine (Sandimmun*): 6mg/kg/j 3 mois, puis dégression sur 3 mois. Les effets latéraux (hypertrophie gingivale, hypertrichose), mais surtout HTA et néphrotoxicité (augmentation de la créatinine) en limitent l'utilisation.

Corticorésistance :

* Dans 10% des cas, la rémission n'est pas obtenue après la corticothérapie d'attaque, ce qui correspond à une corticorésistance qui doit faire reconsidérer le diagnostic de néphrose lipoïdique et conduire à une biopsie rénale diagnostique, et le pronostic est péjoratif (30% d'évolution vers l'insuffisance rénale chronique, voire terminale).

* La mortalité n'est pas nulle, entre 2 et 6%, essentiellement du fait de complications infectieuses et de l'évolution vers l'insuffisance rénale, c'est-à-dire essentiellement dans les situations de corticorésistance.

Protéinurie, œdèmes  et hématurie:  néphrite aiguë :

Cette association est caractéristique d'une néphropathie glomérulaire aiguë dont la plus fréquente chez l'enfant est d'origine post-streptococcique.

L'hématurie macroscopique est souvent révélatrice et c'est pourquoi ce sujet sera abordé dans la question "Hématurie".

Protéinurie associée  à une maladie générale :

MALADIE GENERALE :

La protéinurie peut s'inscrire dans le cadre d'une maladie générale dont les signes spécifiques sont habituellement au premier plan:

* maladies héréditaires dégénératives trop rares pour être évoquées ici.

* lupus érythémateux aigu disséminé.

* hémopathie maligne (LAL, maladie de Hodgkin).

SYNDROME DE  DE TONI-DEBRE-FANCONI :

Chez le nourrisson la protéinurie est plus souvent en rapport avec une pathologie tubulaire d'un syndrome de De Toni-Debré-Fanconi qu'avec une pathologie glomérulaire (SN congénitaux, sclérose mésangiale diffuse).

* Ce syndrome associe:

- une protéinurie dont l'albumine n'est pas l'élément essentiel.

- une hyper-amino-acidurie.

- une glycosurie.

- une hypercalciurie.

- un trouble de l'acidification des urines.

* Les causes sont multiples et diverses telles que:

- la cystinose.

- l'intolérance héréditaire au fructose.

- la galactosémie.

- certaines glycogénoses.

- la tyrosinémie.

Protéinurie isolée :

Devant une protéinurie apparemment isolée trois étiologies sont à rechercher de principe: l'HTA, une uropathie malformative, une toxicité médicamenteuse.

ETIOLOGIES PRINCIPALES :

Hypertension artérielle :

La prise de la pression artérielle fait partie intégrante de tout examen clinique de l'enfant.

Une protéinurie, reflet du retentissement rénal de l'HTA, en est souvent un élément révélateur.

Un bilan étiologique approfondi est toujours nécessaire en raison de la fréquence des causes curables, en particulier réno-vasculaires.

La protéinurie disparaît habituellement avec la correction ou la guérison de l'HTA.

Uropathie malformative :

En présence ou non de signes fonctionnels urinaires, une protéinurie peut révéler une uropathie malformative encore latente ou révéler une hypoplasie rénale.

L'innocuité et les performances de l'échographie tendent à la faire préférer à l'UIV en première intention.

Toxicité médicamenteuse :

Cette cause est exceptionnelle chez l'enfant car les médicaments responsables sont rarement employés (D-pénicillamine, sels d'or, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, phénytoïne, éthosuximide, triméthadione).

Néanmoins, chez l'enfant, la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou de tétracyclines périmées, doit être recherchée systématiquement.

AUTRES ETIOLOGIES :

Protéinurie orthostatique :

Elle est retrouvée chez un enfant préadolescent (avec une prévalence de 3 à 6%), longiligne, se plaignant parfois d'acrocyanose ou d'hypotension orthostatique.

* L'origine en est probablement "hémodynamique" et l'évolution est favorable avec disparition habituelle, dans les 5 ans qui suivent sa découverte.

* L'examen clinique est normal, de même que la fonction rénale.

* L'ignorer ne présente pas de risque mais le problème est d'en faire le "bon" diagnostic, sans recourir à des examens inadaptés ou inutiles, ni en se contentant d'un diagnostic d'exclusion approximatif. Il repose sur une technique parfaite de recueil des urines en décubitus strict (concentration inférieure ou égale à 0,10g/l), puis en orthostatisme (concentration pouvant atteindre 5 à 10g/l).

* La protéinurie orthostatique, tout comme la protéinurie physiologique:

- n'est pas sélective.

- et contient moins de 75% d'albumine, avec présence de globulines sériques (alors que, dans la néphrose, il y a plus de 85% d'albumine et toutes les protéines retrouvées ont un PM inférieur à 80.000).

* Une surveillance régulière une à deux fois par an jusqu'à disparition complète est souhaitable, sans régime ni restriction des activités ou limitation des vaccinations.

Protéinurie isolée :

Parfois tout le bilan précité est négatif et l'on est bien forcé de parler de protéinurie isolée.

* L'évolution peut être bénigne avec une disparition progressive, mais bien souvent elle est marquée par l'apparition d'une hématurie micro- ou macroscopique, d'une hypertension artérielle ou d'une insuffisance rénale chronique progressive.

* De toute façon la persistance plus d'un an d'une protéinurie, même isolée, doit conduire à proposer une PBR. L'aspect histologique habituel est celui d'une glomérulonéphrite extra-membraneuse dont le pronostic est variable.

* Près de la moitié de ce type de néphropathie est actuellement associée à un portage chronique du virus B qu'il convient donc de rechercher systématiquement.

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