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Endocrinologie
Pathogenèse de l’athérosclérose
Cours d'endocrinologie
 

 

 

Introduction :

Les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux constituent l’une des premières causes de mortalité dans le monde (respectivement 7,2 et 4,6 millions de décès en 1997 sur un total mondial de 52,2 millions de décès selon le rapport 1998 de l’Organisation mondiale de la santé.

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Leur prévalence devrait croître dans les prochaines années en raison principalement de l’adoption par des populations jusque-là protégées de modes de vies « occidentaux », avec leurs facteurs de risque inhérents.

Les accidents ischémiques aigus sont, dans la majorité des cas, la traduction clinique de la maladie athéromateuse, consécutifs à une rupture ou une érosion de la plaque d’athérosclérose et à la formation d’un thrombus obstruant la lumière vasculaire.

Description anatomopathologique de l’athéroslérose :

Scarpa (1752-1832), dans son travail sur l’anévrisme artériel (1804), est le premier à fournir une description anatomopathologique complète d’une maladie de la couche interne des grosses artères que l’on nomme aujourd’hui « athérosclérose ».

Pour lui, l’anévrisme de l’aorte résulte « d’une dégénérescence de la couche interne de l’artère, lente, à ulcération pathologique, stéatomateuse, fongueuse et squameuse ».

Depuis, la dénomination de cette maladie artérielle n’a cessé d’évoluer.

Le terme d’« athérome », du grec athara (bouillie de farine ou de gruau), est proposé pour la première fois par von Haller en 1755. En 1833, Lobstein préfère utiliser « artériosclérose », considérant que les altérations artérielles sont d’origine non inflammatoire et sont dues à une mauvaise nutrition des vaisseaux.

Virchow, en 1856, parle d’« endartérite déformante » pour souligner le caractère inflammatoire de la maladie. Councilman, en 1891, propose « artériosclérose nodulaire », adoptée plus tard par Osler (1897).

C’est finalement Marchand, en 1904, qui invente le terme d’« athérosclérose » qui reflète la dualité lésionnelle, athéromateuse et scléreuse, de la maladie.

Ces changements de terminologie recouvraient en fait les évolutions à la fois de la description anatomopathologique du phénomène et de la compréhension de l’étiologie de la maladie.

La description anatomopathologique moderne de l’athérosclérose retient trois stades évolutifs : strie lipidique, lésion fibrolipidique et lésion compliquée.

Une classification beaucoup plus détaillée a été proposée par Stary, qui divise les événements pathologiques en sept stades de gravité croissante.

Cette classification repose sur l’observation d’un grand nombre d’artères d’enfants et d’adultes jeunes.

Elle suggère que les lésions évoluent avec l’âge du sujet en passant successivement d’un type lésionnel au type immédiatement supérieur.

Cette chronologie des événements et leur importance relative sont demeurées pendant longtemps des sujets de controverse.

Mais les progrès accomplis dans la caractérisation des composants cellulaires de la plaque d’athérome, en particulier grâce à l’immunohistochimie, ont permis de lever un grand nombre d’incertitudes.

Les cellules spumeuses de la strie lipidique, caractéristique de la plaque au stade précoce de son développement, sont d’origine essentiellement macrophagique.

À une étape plus avancée du processus athéromateux, une chape fibreuse constituée majoritairement de cellules musculaires lisses vient coiffer la masse lipidique, donnant naissance à la plaque fibrolipidique.

De plus, des lymphocytes T sont également présents en quantité assez abondante, environ 20 %, en bordure de la plaque et dans la chape fibreuse.

Différentes théories de l’athérogenèse :

Le pathologiste Virchow (1821-1902) a donné naissance aux deux grands courants de pensée sur la pathogenèse et l’étiologie de l’athérosclérose.

Selon ce dernier, en effet, les lipides plasmatiques sont absorbés directement à travers l’endothélium par l’intima et, lorsque les conditions le permettent, certains d’entre eux, en particulier les esters de cholestérol, s’y déposent.

C’est l’hypothèse de l’infiltration lipidique comme facteur initiateur de la plaque d’athérome, confortée au début du siècle par les travaux d’Anitschkow et Chalatow (1913) qui mirent en évidence le rôle du cholestérol dans l’athérosclérose expérimentale chez le lapin.

Virchow pensait également qu’à l’origine de l’infiltration lipidique il y avait traumatisme endothélial provoqué par des facteurs mécaniques.

Sur cette deuxième hypothèse, Ross a développé, dès 1976, la théorie de la « réponse à l’effraction endothéliale », selon laquelle à l’origine de l’athérosclérose il y aurait lésion de l’endothélium avec mise à nu de la matrice conjonctive sousendothéliale.

Les plaquettes adhéreraient à la lésion et, une fois activées, libéreraient un facteur mitogène, le platelet derived growth factor (PDGF).

Le PDGF favoriserait alors la prolifération des cellules musculaires lisses dans l’intima, qui synthétiseraient à leur tour les protéines de la matrice interstitielle : élastine, collagène et protéoglycanes.

Il y aurait, ensuite, accumulation de lipides dans les cellules musculaires lisses proliférantes et dans les macrophages, ainsi que dans le tissu conjonctif nouvellement synthétisé.

Cette conception de l’athérosclérose s’est avérée totalement inexacte.

On n’a jamais pu mettre en évidence un quelconque processus de dégénérescence, de rupture ou de desquamation endothéliale à l’origine du processus athéroscléreux.

En fait, l’endothélium conserve son intégrité structurale au cours du développement de l’athérosclérose, mais se présente dans un état d’activation inflammatoire qui favorise le recrutement des monocytes et des lymphocytes circulants.

De plus, les plaquettes n’interviennent pas dans la genèse de la plaque.

Elles participent, en partie, à la formation du thrombus fibrinoplaquettaire après rupture ou érosion de la plaque, entraînant la survenue d’un syndrome coronarien aigu.

Enfin, la prolifération des cellules musculaires lisses n’est en rien délétère.

Elle constitue une étape essentielle de la réparation tissulaire.

Les cellules musculaires assurent la stabilité de la plaque d’athérosclérose : les plaques riches en cellules musculaires lisses et collagène, et pauvres en macrophages, sont cliniquement silencieuses.

Les études expérimentales les plus récentes, associées aux observations anatomopathologiques faites sur des plaques d’athérosclérose humaines, permettent d’affirmer aujourd’hui que l’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique des grosses artères, à localisation intimale, l’agent d’agression entraînant la réaction inflammatoire étant très probablement le cholestérol-low density lipoprotein (LDL) (lipoprotéines de faible densité) sous une forme oxydée.

Rôle des LDL dans l’athérosclérose :

A - PÉNÉTRATION DES LDL DANS L’INTIMA :

L’importance du cholestérol et des LDL dans l’athérogenèse n’est plus contestée depuis que les essais cliniques de prévention primaire et secondaire ont démontré qu’il était possible de réduire le risque cardiovasculaire en diminuant le cholestérol-LDL par le traitement à l’aide de statines.

Les LDL interviennent dans les toutes premières étapes du processus athéroscléreux.

Elles s’accumulent dans l’espace sous-endothélial, ce qui déclenche le recrutement et l’infiltration de monocytes circulants dans l’intima.

Dans les stries lipidiques déjà visibles chez des foetus portés par des mères hypercholestérolémiques, la présence de macrophages est toujours associée à celle de LDL oxydées, alors que les lésions riches en LDL natives, non oxydées, sont exemptes de macrophages.

Il est ainsi possible d’établir la chronologie des premiers événements de l’athérosclérose :

– infiltration lipidique ;

– modifications oxydatives des LDL ;

– recrutement monocytaire. Les LDL pénètrent dans la paroi à travers l’endothélium et s’accumulent dans l’intima, en raison d’un déséquilibre entre les flux d’entrée et de sortie.

Ce déséquilibre peut résulter d’une augmentation de la perméabilité endothéliale, d’une diminution de celle de la média, ou de la présence de molécules telles que les protéoglycanes ou le collagène qui fixent les LDL.

Les facteurs hémodynamiques (pression, forces de cisaillement à la paroi, turbulences, stagnation d’écoulement) influent sur le transport des LDL à travers la paroi.

Les conditions circulatoires locales déterminent la topographie hétérogène des plaques d’athérome, qui apparaissent de façon privilégiée à certains sites : courbures, bifurcations, origines des branches, là où les forces de cisaillement (frottement) sont faibles.

B - CAPTATION DES LDL :

1- Récepteur des LDL natives :

Pour se transformer en cellules spumeuses, les macrophages infiltrés dans le sous-endothélium doivent capter et internaliser de grandes quantités de LDL.

Or, très tôt, Brown et Goldstein ont découvert que le récepteur cellulaire des LDL, dont le ligand est l’apolipoprotéine-B (apoB) pour les LDL et l’apoE pour les very low density lipoprotein, est soumis à une régulation négative (downregulation) : lorsque la concentration en cholestérol intracellulaire augmente au-delà d’un certain seuil, la synthèse des récepteurs cesse et la captation et l’internalisation des LDL décroissent.

Cette régulation métabolique maintient les taux intracellulaires d’esters du cholestérol très en deçà de ceux retrouvés dans les cellules spumeuses.

La voie de captation des LDL par le récepteur des LDL ne peut donc pas expliquer la transformation des macrophages ou des cellules musculaires lisses en cellules spumeuses.

Brown et Goldstein ont alors proposé et démontré que les LDL devaient subir des modifications entraînant un changement de conformation de l’apoB, la perte de reconnaissance par le récepteur des LDL et leur captation par d’autres récepteurs.

2- Récepteurs « scavenger » :

Pour se transformer en cellules spumeuses, les macrophages captent (« internalisent ») de grandes quantités de LDL oxydées par l’intermédiaire de récepteurs, dits « éboueurs » (scavenger) (SRAI, SR-AII, CD36, CD68), qui, à l’inverse du récepteur classique des LDL normales (récepteur de Brown-Goldstein), ne sont pas régulés négativement par le contenu intracellulaire en cholestérol.

L’importance de ces récepteurs dans l’athérosclérose est attestée par des expériences réalisées chez la souris apoE–/– déficiente en récepteurs SR-A ou en CD36 ; ces souris développent nettement moins de lésions athéroscléreuses que les souris apoE–/– dotées de récepteurs normaux.

Le récepteur scavenger de type A a été cloné.

Il en existe deux types, I et II.

Le récepteur de type I se présente sous la forme d’un trimère ayant l’aspect d’une tige hérissée à l’extérieur de la cellule.

Cette tige comprend trois domaines successifs : une hélice a, une séquence proche du collagène qui lie les LDL oxydées, puis un domaine C-terminal riche en cystéine qui est tronqué sur le récepteur de type II.

Récemment, un nouveau récepteur dénommé LOX-1 (pour lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor), appartenant à la famille des lectines de type C, capable de reconnaître et d’internaliser les LDL oxydées, a été identifié sur les cellules endothéliales.

3- Phagocytose :

D’autres modes de captation des LDL par le macrophage conduisent à une surcharge intracellulaire en esters du cholestérol.

Les LDL présentent une affinité importante pour les glycosaminoglicanes de la matrice extracellulaire, avec lesquels elles forment des complexes insolubles que le macrophage est capable de phagocyter.

On observe aussi, dans certaines circonstances, la formation d’agrégats de LDL dont la phagocytose est déclenchée par la liaison de plusieurs LDL à leurs récepteurs spécifiques.

4- Complexes immuns :

Une voie supplémentaire de captation des LDL par le macrophage a été identifiée.

Des autoanticorps dirigés contre les résidus lysine conjugués à des fragments d’acide gras, tels que le malondialdéhyde, produits in vivo au cours des processus oxydatifs, ont été retrouvés dans le sang d’animaux normaux et hypercholestérolémiques, ainsi que chez des sujets sains ou coronariens.

Ces autoanticorps pourraient reconnaître des LDL faiblement oxydées et former un complexe immun qui serait alors capté avec une forte affinité par le récepteur du fragment Fc des immunoglobulines, présent sur les macrophages.

C - OXYDATION DES LDL :

L’oxydation des LDL, étape essentielle du processus, se produit essentiellement in situ, dans la paroi athéroscléreuse.

On ne retrouve en effet que de très faibles quantités de LDL oxydées circulantes alors qu’elles sont présentes en abondance dans la plaque athéroscléreuse.

L’oxydation des LDL peut être provoquée chimiquement in vitro (par exemple, par incubation de LDL natives en présence de malondialdéhyde, de radicaux libres ou d’extraits de fumée de cigarette).

Les LDL peuvent être oxydées au contact des cellules endothéliales, des cellules musculaires lisses ou des macrophages.

Schématiquement, les étapes de l’oxydation des LDL comportent :

– une initiation du mécanisme qui se traduit par une peroxydation à la surface de la LDL ; cette peroxydation est au départ limitée et peut être induite par tous les facteurs cités précédemment ;

– la propagation du phénomène dépend de la phospholipase A2 ; la LDL possède une activité phospholipase A2 et, après peroxydation lipidique de quelques fragments, cette activité provoque une amplification de la peroxydation, conduisant à une fragmentation des acides gras polyinsaturés et à la génération d’aldéhyde et de cétone ; les cétones sont éliminées mais les aldéhydes se lient aux résidus lysine de l’apoB, le ligand du récepteur des LDL ; une modification conformationnelle de l’apoB s’ensuit, qui entraîne une perte de la reconnaissance par le récepteur des LDL natives, mais lui confère la capacité de se lier au récepteur scavenger.

L’oxydation des LDL par les cellules endothéliales, mais pas par les cellules musculaires lisses ou par les macrophages, nécessite le contact entre LDL et cellules.

La production cellulaire de radicaux libres pourrait être à l’origine de l’oxydation des LDL.

La 15- lipoxygénase semble également jouer un rôle important dans les mécanismes cellulaires d’oxydation des LDL.

Dans la plaque d’athérome, il a été montré qu’il y avait colocalisation des acides ribonucléiques messagers codant pour la 15-lipoxygénase et le récepteur scavenger avec des LDL oxydées.

La modification biologique des LDL par les différents types cellulaires de la plaque peut expliquer la présence de LDL oxydées dans la plaque athéroscléreuse, révélée par immunomarquage.

Il est également possible que les LDL finissent par s’oxyder lorsque leur temps de séjour dans l’intima est augmenté, la pression en oxygène dans le sous-endothélium étant relativement élevée (sensiblement égale à celle du sang).

Des travaux récents rapportent que les LDL immobilisées dans la matrice extracellulaire sous-endothéliale peuvent subir une attaque enzymatique, avec génération de particules de LDL non oxydées, de 10 à 200 nm de diamètre, capables d’activer le complément et d’induire une réponse inflammatoire au niveau des cellules vasculaires et des macrophages.

Rôle des LDL oxydées dans l’athérosclérose :

Les études expérimentales ont permis d’établir de façon claire un lien entre hypercholestérolémie et présence d’une réaction inflammatoire dans le tissu vasculaire.

De nombreuses études ont également été réalisées afin d’évaluer l’effet des LDL oxydées comme agent inflammatoire.

Celles-ci ont un pouvoir chimioattractant sur les monocytes, favorisent leur différenciation en macrophages résidents et, en revanche, inhibent la motilité de ces derniers.

L’exposition à des LDL oxydées de cellules mononucléées du sang humain, constituées de monocytes, de lymphocytes T et occasionnellement de lymphocytes B, se traduit par l’activation élective de la population lymphocytaire T, attestée par l’expression accrue de récepteurs de l’interleukine (IL) 2 et des antigènes human leukocyte antigen (HLA)-DR sur les cellules T.

L’administration in vivo chez la souris de LDL légèrement oxydées, dites minimally modified-LDL provoque l’induction rapide de monocyte-colony stimulating factor (M-CSF) dans le sang et des gènes pro-inflammatoires codant pour JE (l’homologue murin du facteur chimiotactique des monocytes, monocyte chemotactic protein [MCP- 1]) et d’autres protéines de l’inflammation dans les tissus.

Cette réponse est identique à celle induite par un régime athérogène et renforce l’idée que les produits d’oxydation dérivés des lipides sont à l’origine de la réaction inflammatoire.

Mais cette réponse pourrait être contrôlée génétiquement, car elle n’est pas retrouvée chez les souris de la souche C3H qui ne développent pas de lésions athéromateuses lorsqu’elles sont nourries à un régime hypercholestérolémiant.

Les LDL oxydées pourraient engendrer des réactions auto-immunes, comme en témoigne la présence chez l’homme d’anticorps circulants spécifiques dirigés contre ces molécules immunes.

L’étude de Salonen et al rapporte des taux d’autoanticorps anti-LDL oxydées significativement plus élevés chez des patients souffrant d’athérosclérose carotidienne évolutive par rapport à un groupe contrôle de même âge.

Le titre sérique en anticorps anti-LDL oxydés (anticorps antimalondialdéhyde) est un marqueur prédictif indépendant de la progression de la maladie athéromateuse.

Des travaux récents montrent que ces autoanticorps reconnaissent également des épitopes spécifiques de l’oxydation présents sur les cellules apoptotiques, qui contribuent très certainement à l’homéostasie physiologique des cellules mortes par apoptose ou par nécrose et ayant subi des modifications oxydatives.

Il s’agit d’anticorps naturels présents dans l’organisme dès les premiers instants de la vie qui seraient sélectionnés en réponse à une charge excessive en antigènes spécifiques de l’oxydation, comme cela se passe au cours de l’athérosclérose.

Cellules immunocompétentes et athérosclérose :

A - MONOCYTES-MACROPHAGES :

Les macrophages constituent une proportion significative des cellules présentes dans la plaque d’athérome chez l’homme , ainsi que dans les modèles animaux d’athérosclérose spontanée (souris apoE–/–) ou induite par des régimes enrichis en cholestérol (lapins hypercholestérolémiques).

Une fois les LDL séquestrées dans l’intima, les monocytes circulants s’immobilisent à la surface de l’endothélium, le traversent, puis s’activent en macrophages au contact des protéines de la matrice extracellulaire.

L’adhérence des monocytes à l’endothélium implique la liaison de molécules de structure exprimées à la surface endothéliale, vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 ou inter cellular adhesion molecule (ICAM)-1, à des ligands de la famille des intégrines, présents sur la membrane des leucocytes (respectivement VLA-4 [alpha4bêta1] et LFA-1 [alphaLbêta2, CD11a/CD18]).

Ces molécules sont peu, ou pas, exprimées à la surface d’un endothélium normal, mais leur expression peut être induite par les LDL oxydées ou par les cytokines pro-inflammatoires (tumor necrosis factor [TNF] alpha, IL1).

Les LDL oxydées sont très probablement l’agent de stimulation primaire intervenant dans l’activation des cellules endothéliales, les cytokines inflammatoires secondairement exprimées par les cellules de la plaque intervenant comme facteur d’amplification et de pérennisation de l’activation endothéliale.

Des travaux récents semblent indiquer que la réponse inflammatoire de l’endothélium aux LDL oxydées est déterminée génétiquement.

Cette découverte a été faite sur des souris de fond génétique différent, souris C57BL/6 et souris C3H, dont on connaissait depuis longtemps les différences de susceptibilité à l’athérosclérose en réponse à un régime athérogène, les souris C3H étant résistantes et les C57BL/6 sensibles.

Or, cette différence de sensibilité au régime athérogène ne s’explique pas par des différences liées au métabolisme lipidique, comme on avait pu le penser.

En effet, lorsque ces souris sont croisées avec des souris déficientes en apoE–/–, leur niveau de cholestérol plasmatique s’accroît considérablement de façon identique dans les deux souches, mais leur sensibilité (ou résistance) à l’athérosclérose demeure inchangée.

Des différences de sensibilité des monocytes ne sont pas non plus en cause.

La transplantation de cellules de moelle de souris sensibles C57BL/6 à des souris résistantes C3H ne modifie pas la résistance de ces dernières.

En revanche, les cellules endothéliales de souris C3H ne s’activent pratiquement pas en présence de LDL oxydées, alors que les cellules de C57BL/6 expriment de façon importante le facteur hématopoïétique M-CSF, la chimiokine MCP-1 et la molécule d’adhérence VCAM-1.

Le monocyte adhérant pénètre dans l’intima à travers les jonctions interendothéliales sous l’effet de facteurs chimiotactiques, dont le MCP-1, qui a été retrouvé dans la plaque d’athérosclérose humaine abondamment exprimé par les macrophages et par les cellules musculaires lisses.

Son rôle dans l’athérogenèse est démontré par des travaux réalisés chez des souris déficientes en MCP-1 ou en récepteur de MCP-1, le CCR2 : ces souris ne développent quasiment plus de lésions athéroscléreuses.

Les macrophages de la plaque contribuent à la formation mais aussi à la stabilisation de la plaque en synthétisant un certain nombre de facteurs de croissance vasculaires.

Ainsi, l’analyse des lésions d’athérome de la carotide humaine par immunohistochimie révèle la présence de PDGF dans les macrophages, et l’expression accrue de son récepteur (le récepteur de type b) sur les cellules musculaires lisses adjacentes, étayant l’hypothèse d’une prolifération des cellules musculaires lisses induite par la coopération avec les macrophages.

Les monocytes/macrophages dans la plaque ont la capacité de s’y multiplier.

Le M-CSF, facteur hématopoïétique de différenciation et de prolifération des monocytes, est produit localement par les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses de la plaque d’athérosclérose humaine, et contribue au processus athéroscléreux.

La multiplication et la différenciation des monocytes/macrophages dans la plaque est d’une importance capitale dans l’athérogenèse, comme en témoigne l’absence quasi totale de lésions athéroscléreuses chez les souris apoE–/– déficientes en M-CSF.

On peut donc penser que les macrophages qui pénètrent dans la paroi pour épurer l’intima de la surcharge en cholestérol entretiennent un cercle vicieux en activant les cellules endothéliales et en augmentant la perméabilité aux LDL à travers la production de cytokines pro-inflammatoires.

B - LYMPHOCYTES T ET ATHÉROSCLÉROSE :

L’identification des sous-types lymphocytaires T dans la plaque d’athérosclérose a révélé une certaine hétérogénéité.

Certains portent le marqueur CD4, d’autres, moins nombreux, sont CD8.

Les lymphocytes CD4+ sont polyclonaux d’origine puisque les phénotypes des T-cell receptors sont mixtes : a/b ou c/d, en plus faible proportion.

Les natural killers sont quasi absents des lésions d’athérosclérose.

La présence de ces lymphocytes T est importante sur le plan à la fois étiologique et évolutif de la maladie athéromateuse.

Ils sont le témoin d’une réponse immune et peuvent moduler les fonctions vasculaires.

Les lymphocytes de la plaque expriment les molécules de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), l’interféron (IFN) c, l’IL2 et ses récepteurs.

De plus, ces lymphocytes T sont pour la plupart des cellules-mémoires exprimant le CD45RO.

L’ensemble de ces données indiquent que ces cellules sont dans un phénotype d’activation plutôt chronique.

Les cellules musculaires lisses adjacentes aux lymphocytes T expriment souvent les molécules HLA-DR de classe II du CMH, probablement induites par l’IFNc d’origine lymphocytaire.

Le système CD40/CD40L d’activation lymphocytaire semble jouer un rôle important dans l’athérogenèse.

Les souris apoE-/- déficientes en CD40L développent nettement moins de lésions avancées que les souris sauvages.

Cytokines dans l’athérosclérose :

A - CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES :

Les macrophages et les lymphocytes infiltrant la lésion athéroscléreuse entretiennent une réaction inflammatoire chronique.

Cette réaction fait intervenir des médiateurs solubles, les cytokines, d’origine mixte, leucocytaire et vasculaire, ainsi que les molécules immunorégulatrices membranaires CD40/CD40L (ligand du CD40).

Un grand nombre de cytokines pro-inflammatoires sont présentes dans la plaque athéroscléreuse : TNFalpha, IL1, IL6, IL8, IL12, oncostatine-M, IFNc.

Les cytokines jouent au niveau des cellules vasculaires un rôle d’activateur semblable à celui qu’elles jouent au niveau des cellules du système immunitaire.

D’où la notion d’« activation » des cellules vasculaires, qui comprend des modifications morphologiques, fonctionnelles ou antigéniques.

Les cytokines activatrices sont essentiellement les cytokines proinflammatoires, TNFalpha, IL1, IL12 et IFNc.

Ces cytokines d’origine mixte, leucocytaire et vasculaire, peuvent contrôler deux des principales caractéristiques de l’athérosclérose : la réaction inflammatoire et la réponse proliférative intimale fibromusculaire.

Elles peuvent, d’une part, provoquer le recrutement des monocytes en stimulant la libération de la chimiokine MCP-1 par les cellules de la plaque et, d’autre part, favoriser leur adhérence à l’endothélium en induisant l’expression par les cellules endothéliales des molécules d’adhérence VCAM-1 et ICAM-1.

Les cytokines peuvent par ailleurs moduler l’activité des cellules musculaires lisses.

La production des collagènes de type I et III par les cellules musculaires lisses est fortement inhibée par l’IFNc.

De plus, l’IL1 et le TNFalpha induisent l’expression par les cellules musculaires lisses de métalloprotéinases capables de dégrader les protéines de la matrice extracellulaire (matrix metalloproteinases [MMP]).

Ces cytokines stimulent l’activité de la MMP-2 exprimée de façon constitutive par les cellules musculaires lisses, et induisent l’expression d’une autre gélatinase, la MMP-9, ainsi que la MMP-3 qui dégrade les protéoglycanes et l’élastine.

L’activité des MMP est inhibée par des inhibiteurs tissulaires de métalloprotéinases (tissue inhibitor of metalloproteinases [TIMP-1 ou 2]) produits de façon constitutive par les cellules musculaires lisses.

Toutefois, les cytokines IL1 et TNFalpha ne modifient guère l’expression des TIMP.

On peut donc s’attendre, dans une plaque où l’infiltrat inflammatoire est important et où l’IL1, le TNFalpha et l’IFNc sont exprimés, à une augmentation des MMP sous l’effet de l’IL1 et du TNFalpha, et à une diminution de la production des protéines de la matrice extracellulaire sous l’effet de l’IFNc, sans modification du niveau des TIMP, avec comme conséquence une dégradation de la matrice extracellulaire et une fragilisation de la chape fibreuse.

Le rôle de l’IFNc a été évalué chez la souris apoE–/– déficiente en récepteurs de l’IFNc.

Ces souris présentent une très nette réduction de la taille des lésions athéroscléreuses avec une forte augmentation du contenu en collagène, ce qui confirme l’importance de l’IFNc comme régulateur négatif de la production des protéines matricielles.

Les cytokines pro-inflammatoires de la plaque peuvent aussi intervenir dans les complications thrombotiques associées à l’athérosclérose.

Les propriétés antithrombotiques des cellules endothéliales sont profondément altérées par l’IL1 ou le TNFalpha, qui augmentent l’activité procoagulante de type facteur tissulaire (TF) et suppriment l’activité anticoagulante relayée par le système thrombomoduline-protéine C, en diminuant l’expression de la thrombomoduline.

Ces cytokines modifient aussi les propriétés fibrinolytiques des cellules endothéliales en diminuant la production de l’activateur du plasminogène de type tissulaire (tissue plasminogen activator [tPA]) et en augmentant la production de l’inhibiteur du tPA, le plasminogen activator inhibitor (PAI)-1.

B - BALANCE INFLAMMATOIRE DANS L’ATHÉROSCLÉROSE :

Le schéma inflammatoire de l’athérosclérose ressemble de très près à ce qui est classiquement décrit dans les pathologies inflammatoires chroniques plus classiques, telles que la glomérulonéphrite, la polyarthrite rhumatoïde, la pancréatite ou la cirrhose : infiltrat inflammatoire composé de lymphocytes et de macrophages, puis prolifération des cellules mésenchymateuses.

À une exception près, les neutrophiles ne semblent jouer aucun rôle dans l’athérosclérose.

Si l’on accepte le principe que l’athérosclérose est le résultat d’une réaction inflammatoire chronique à localisation intimale, il convient alors d’envisager que l’athérosclérose, comme toute réaction inflammatoire, s’accompagne de la production de cytokines anti-inflammatoires qui participent à la résolution de l’inflammation.

Parmi les cytokines anti-inflammatoires (IL4, IL13, transforming growth factor [TGF] b et IL10), l’IL10 est certainement la plus intéressante dans le contexte de l’athérosclérose.

Les cytokines anti-inflammatoires sont en général produites par les lymphocytes T de type Th2, mais l’IL10 se singularise dans la mesure où elle est également produite en grandes quantités par les macrophages et qu’elle intervient dans le contrôle direct de la production de TNFalpha.

Par ailleurs, l’IL10 inhibe l’expression par les macrophages des métalloprotéinases, MMP-1 et MMP-9, et stimule l’expression de l’inhibiteur endogène des MMP, le TIMP-1.

Elle inhibe l’activation du facteur de transcription NF-jB (nuclear factor-jB, ainsi que l’expression par les monocytes activés du TF.

L’ensemble de ces propriétés fait de l’IL10 une cytokine potentiellement antiathérogène et antithrombotique.

Elle est présente dans les plaques d’athérosclérose humaines et, comme attendu, son expression locale est inversement corrélée aux signes d’inflammation et à la mort des cellules par apoptose.

L’IL10 est impliquée dans le développement des lésions athéroscléreuses, comme le démontre une approche expérimentale utilisant des souris déficientes en IL10 (IL10–/–).

Ces souris, élevées dans un milieu protégé des pathogènes environnementaux et mises sous régime athérogène, développent des plaques d’athérome trois fois plus grosses que celles des souris témoins.

Par ailleurs, lorsque les souris IL10–/– sont soumises au même régime athérogène, mais élevées dans un environnement conventionnel, celles-ci développent des lésions athéroscléreuses 30 fois plus grosses que celles des souris IL10+/+.

Ces expériences suggèrent que des agents infectieux, dont certains, en particulier Chlamydia pneumoniae, ont été impliqués dans l’athérosclérose chez l’homme, ne pourraient se révéler délétères que dans un contexte immuno-inflammatoire de déséquilibre de production d’IL10.

De plus, les études réalisées sur les souris IL10–/– ont également montré l’importance potentielle de cette cytokine dans la stabilité de la lésion.

Les plaques de souris IL10–/– contiennent plus de lymphocytes T, plus d’IFNc et moins de collagène, caractéristiques des plaques instables et vulnérables.

Apoptose et athérosclérose :

On savait depuis longtemps que la plaque contient des débris cellulaires provenant principalement, pensait-on, de la nécrose des macrophages.

On sait maintenant que la plaque athéromateuse est le siège d’intenses processus apoptotiques.

L’apoptose survient essentiellement dans les macrophages, mais tous les types cellulaires de la plaque peuvent être affectés, y compris les cellules endothéliales situées en aval de la sténose maximale et exposées à de faibles niveaux de cisaillement.

La réaction inflammatoire détermine, en grande partie, le taux de cellules en apoptose dans la plaque d’athérome.

Les cytokines proinflammatoires sont capables d’induire l’apoptose de tous les types cellulaires de la plaque, en partie par la production excessive de monoxyde d’azote conduisant à la formation de peroxynitrite.

L’expression du nitric oxide (NO) synthase inductible est directement corrélée à la survenue d’apoptose dans la plaque d’athérome humaine.

À l’inverse, l’expression locale de cytokines antiinflammatoires comme l’IL10 est associée à une diminution de l’expression de la NO synthase inductible et à une diminution de l’apoptose dans la plaque.

Les données les plus actuelles font jouer un rôle déterminant à l’apoptose dans la formation du thrombus à l’origine des syndromes coronariens aigus.

Les cellules inflammatoires, macrophages et lymphocytes T, constituent la part la plus importante des cellules en apoptose dans la plaque.

L’apoptose des macrophages est fréquemment observée en bordure du noyau lipidique acellulaire, ce qui suggère que la mort des macrophages par apoptose contribue à la croissance du noyau lipidique dans lequel s’accumulent des microparticules apoptotiques, fragments membranaires de cellules mortes.

Ces microparticules apoptotiques possèdent des propriétés chimiotactiques et promitogènes pour les macrophages qui les rendent potentiellement délétères.

Surtout, le rôle fonctionnel majeur de l’apoptose dans la plaque d’athérome est lié au potentiel procoagulant des cellules et microparticules apoptotiques.

L’apoptose dans la plaque d’athérome est responsable de l’activation locale du TF, à l’origine de la thrombogénicité de la plaque d’athérome.

On savait que l’expression et l’activité du TF sont augmentées dans la plaque d’athérome, en particulier dans le noyau lipidique, et qu’il existe une relation entre l’activité TF et la thrombogénicité de la plaque d’athérome.

Nous savons maintenant que l’expression extracellulaire du TF est particulièrement importante dans les zones apoptotiques et que le TF est libéré pendant la mort cellulaire, en association avec des microparticules apoptotiques.

Or, l’une des caractéristiques des cellules apoptotiques est l’exposition précoce de la phosphatylsérine (PS) à la surface externe de la membrane plasmique.

L’externalisation de la PS crée un environnement favorable à l’activation du TF, dont l’activité procoagulante est considérablement augmentée après l’induction de l’apoptose.

L’apoptose joue ainsi un rôle fondamental en tant que catalyseur de la réaction thrombogène en augmentant l’activité procoagulante du TF exprimé dans la plaque.

C’est le facteur déterminant de la thrombogénicité intraplaque, qui peut expliquer la formation de thrombus après rupture de la chape fibreuse et mise en contact du sang avec le noyau lipidique.

Par ailleurs, les propriétés proadhésives et procoagulantes des cellules endothéliales en apoptose pourraient être responsables de la formation de thrombi plus ou moins importants à la surface de ces cellules et éventuellement de la survenue de microemboles après détachement des cellules apoptotiques du tissu sous-jacent.

Or, les cellules endothéliales vasculaires sont soumises à de nombreuses agressions, à la fois chimiques et physiques, induisant une mort cellulaire dont le risque est toujours la dénudation endothéliale et l’initiation des processus thrombotiques.

Dans ce contexte, les forces de cisaillement exercent un rôle décisif dans le contrôle de l’apoptose endothéliale.

La mort par apoptose des cellules endothéliales survient préférentiellement en aval de la sténose maximale, où les forces de cisaillement sont basses, par comparaison avec l’amont de la sténose où les forces de cisaillement sont normales.

L’apoptose des cellules endothéliales luminales de la plaque est très certainement responsable de l’érosion de la plaque et de la survenue de thrombose sans rupture.

Enfin, des microparticules apoptotiques peuvent être retrouvées dans la circulation à l’occasion d’une rupture de plaque chez des patients admis pour accidents coronaires ischémiques aigus.

Compte tenu de leur forte activité procoagulante, elles pourraient exagérer les états d’hypercoagulabilité rencontrés dans les suites de ces situations cliniques et favoriser ainsi la récidive d’accidents ischémiques.

Elles pourraient également exercer des activités proapoptotique et pro-inflammatoire.

Des microparticules d’origine leucocytaire, produites in vitro, sont des médiateurs inflammatoires compétents capables d’activer les cellules endothéliales.

Il est important de noter que la survenue de syndromes coronariens aigus est très souvent associée à une inflammation systémique.

Formation de la chape fibromusculaire :

La chape fibreuse qui recouvre la masse lipidique est constituée principalement de cellules musculaires lisses qui ont migré à partir de la média à travers la limitante élastique interne et ont proliféré dans l’intima, ainsi que de protéines de la matrice extracellulaire (protéoglycanes, collagène et élastine).

La structure de la chape fibromusculaire constituée, souvent organisée en unités lamellaires avec des cellules musculaires lisses redevenues contractiles, laisse penser qu’il s’agit là d’un phénomène de type cicatriciel, la média originelle étant fréquemment atrophiée ou inexistante, suite probablement à l’activité des MMP sécrétées par les macrophages.

Les cellules adultes quiescentes de la média sont dans un état contractile, leur taux de renouvellement est très bas et la sécrétion des protéines de la matrice extracellulaire interrompue.

En revanche, après avoir migré dans l’intima, elles changent de phénotype et deviennent « synthétiques » ; elles profilèrent et sécrètent en abondance les protéines extracellulaires.

Toutefois, les cellules musculaires provenant de la chape fibreuse de plaques athéroscléreuses sont beaucoup plus sensibles à l’apoptose que les cellules issues de la média, ce qui pourrait expliquer l’instabilité de certaines plaques.

Le facteur de stimulation de la prolifération des cellules musculaires lisses le plus probable est le PDGF. Les cellules endothéliales, les macrophages et les cellules musculaires lisses de la plaque en sécrètent.

Mais il existe d’autres facteurs de croissance candidats, en particulier le basic fibroblast growth factor (bFGF).

Deux mécanismes d’action ont donc été suggérés pour expliquer l’effet des facteurs de croissance : une action paracrine (après libération par les cellules environnantes [cellules endothéliales et macrophages], le PDGF agit sur les cellules musculaires lisses) ; une action autocrine (la cellule musculaire lisse sécrète elle-même l’agent qui va agir sur sa propre croissance).

Conclusion :

La fin du XXesiècle a été caractérisée par une évolution rapide des concepts physiopathologiques de l’athérosclérose.

Le caractère inflammatoire indéniable de la maladie oriente vers des stratégies thérapeutiques spécifiques destinées à limiter l’inflammation au cours des accidents aigus.

La reconnaissance du rôle stabilisateur des cellules musculaires lisses dans la plaque a conduit à abandonner l’illusion de pouvoir agir sur la plaque en inhibant la prolifération de ces cellules.

La capacité de la plaque à croître tout en se remodelant sans sténose anatomique amène à développer des techniques d’imagerie (ultrasons intravasculaires, imagerie par résonance magnétique) capables de visualiser la plaque et d’en identifier les composants.

Enfin, l’identification de l’apoptose comme déterminant majeur de la thrombose laisse entrevoir des possibilités d’agir à ce niveau pour empêcher la survenue d’accidents ischémiques aigus.

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