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Appareil locomoteur
Ostéopathies endocriniennes (en dehors de l’hyperparathyroïdie)
Cours de l'appareil locomoteur
 


 

Introduction :

Les endocrinopathies peuvent, à des degrés divers, être à l’origine d’un retentissement osseux dont l’importance est variable en fonction de l’affection considérée.

Les plus fréquemment en cause sont représentées par l’hypooestrogénie postménopausique, l’hyperparathyroïdie primitive, ainsi que le syndrome ou la maladie de Cushing.

La prévalence des deux premières affections citées et les conséquences osseuses potentielles qu’elles peuvent entraîner sont telles qu’elles font l’objet de deux questions séparées.

Le retentissement osseux des endocrinopathies était classiquement évalué histologiquement par le biais de la réalisation d’une ponction-biopsie osseuse.

Cette procédure traumatique ne saurait cependant être généralisée.

À l’inverse, parmi les examens non sanglants, la radiographie standard ne fournit que des renseignements très grossiers quant à l’éventualité d’une raréfaction osseuse.

Son intérêt principal réside dans sa capacité à mettre en évidence une éventuelle fracture.

Les progrès dans ce domaine résultent en grande partie du développement, durant ces 15 dernières années, de la densitométrie osseuse.

La technique actuelle de référence par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA), au prix d’une irradiation négligeable, fournit des résultats précis et reproductibles.

La densitométrie osseuse a ainsi permis d’apprécier le retentissement osseux quasi constant d’affections telles que l’hyperthyroïdie ou de certains hypogonadismes d’origine haute comme l’anorexie mentale ou l’activité physique intensive.

L’abaissement de la densité minérale osseuse (DMO) au cours de certaines endocrinopathies devient à présent un élément parmi d’autres permettant de guider au mieux la thérapeutique.

Dans un même ordre d’idée, l’amélioration des données densitométriques après traitement constitue un critère supplémentaire pour évaluer l’efficacité thérapeutique.

De même, d’autres techniques non irradiantes, telles que les mesures ultrasonores osseuses, pourraient être utiles dans cette indication, bien que les données soient pour l’instant très préliminaires.

Enfin, le développement récent de marqueurs du remodelage osseux fiables tant en ce qui concerne la formation que la résorption osseuse, ouvre des perspectives nouvelles quant à la compréhension de la physiopathologie du retentissement osseux des endocrinopathies.

Cette mise au point a pour but de préciser l’existence d’une atteinte osseuse au cours des principales endocrinopathies ainsi que du diabète, en effectuant si nécessaire un bref rappel de l’action osseuse de chacune des hormones sur le tissu osseux.

Hypophyse :

A - HYPERPROLACTINÉMIE :

Au cours de l’hyperprolactinémie, la DMO est diminuée surtout aux vertèbres (-20 à -25 %), mais également au col fémoral ou à l’avant-bras (-2 à -5 %), suggérant une atteinte corticale et trabéculaire mais prédominant sur l’os trabéculaire.

Les marqueurs de la résorption osseuse sont augmentés, tandis que ceux explorant l’ostéoformation sont diminués ou augmentés selon les études.

Il n’existe pas actuellement d’argument convaincant pour un rôle propre de l’hyperprolactinémie.

Le retentissement osseux paraît principalement lié à l’hypogonadisme secondaire à l’hyperprolactinémie, comme en témoigne l’absence de diminution de la masse osseuse chez les femmes avec hyperprolactinémie gardant des cycles menstruels réguliers.

Il est d’autant plus marqué que l’hypogonadisme est ancien, mais surtout qu’il s’est installé de façon précoce dans la vie, notamment pendant la période d’acquisition de la masse osseuse.

Les quelques études prospectives réalisées en l’absence de traitement de l’hyperprolactinémie montrent une perte osseuse progressive qui, pour certains, ne serait pas accélérée par rapport à une population contrôle appariée pour l’âge.

Le rôle éventuel sur la masse osseuse de la sécrétion hypophysaire excessive de parathormone related peptide (PTHrP) chez les patients ayant un prolactinome n’est pas déterminé.

L’excès pondéral et l’augmentation de la sécrétion d’androgènes surrénaliens, parfois associés à l’hyperprolactinémie, ont un effet plutôt protecteur sur la masse osseuse.

La normalisation de la prolactinémie permet l’amélioration de la DMO uniquement si elle est à l’origine de la correction de l’hypogonadisme.

L’effet le plus net est observé dans les 6 à 12 premiers mois chez les femmes étudiées par Klibanski et al, mais uniquement après 18 mois de traitement dans le groupe d’hommes étudiés par Di Somma et al.

La récupération volontiers plus retardée de la fonction gonadique chez les hommes explique sans doute les différences observées.

Certains patients gardent une masse osseuse abaissée malgré la correction des anomalies hormonales, notamment aux vertèbres, montrant la nécessité d’un traitement aussi précoce que possible.

B - ACROMÉGALIE :

Les arthralgies sont un signe classique d’évolutivité de l’acromégalie. Leur disparition sous traitement est en faveur d’un contrôle satisfaisant de l’hypersomatotropisme.

Cependant, certains patients présentent des arthropathies des membres et du rachis, progressivement constituées évoluant en dépit de la correction de l’excès de growth hormone (GH).

Sur les radiographies standards, il existe une hypertrophie des parties molles et un élargissement des interlignes articulaires traduisant la reviviscence de la chondrogenèse.

Les corticales diaphysaires des os longs, ainsi que des phalanges, sont épaissies et les houppes phalangiennes sont hypertrophiées.

Il existe une cyphose rachidienne dans les formes évoluées, une ostéophytose exagérée, et les corps vertébraux sont élargis.

Les données histomorphométriques et l’élévation des marqueurs de l’ostéoformation, ainsi que de la résorption osseuse témoignent de l’existence d’un hyperremodelage osseux.

L’épaisseur des corticales est augmentée, leur porosité généralement diminuée, tandis que les données histomorphométriques concernant la masse osseuse trabéculaire sont plus variables.

L’analyse par tomodensitométrie quantitative montre une augmentation de la DMO corticale tandis la DMO trabéculaire est normale ou diminuée.

L’existence ou non d’un hypogonadisme associé explique certainement pour une grande part les variations observées.

En l’absence d’hypogonadisme, la DMO est augmentée au radius, au col fémoral, au trochanter, au triangle de Ward, tandis qu’elle est augmentée ou normale aux vertèbres.

En présence d’un hypogonadisme, la DMO vertébrale est volontiers abaissée, corrélée avec l’ancienneté de l’hypogonadisme, tandis qu’elle est normale au col fémoral ou au radius.

Au total, l’ostéopénie est peu fréquente aux sites riches en os cortical, mais retrouvée dans 20 à 45 % des cas aux vertèbres, d’autant plus fréquemment qu’il existe un hypogonadisme ou que l’acromégalie n’est plus évolutive.

In vitro, la GH et les insulin-like growth factorr (IGF) augmentent la prolifération et la différenciation des ostéoblastes, ainsi que la synthèse de l’alagène.

Dans l’acromégalie, la GH et l’IGF I plasmatiques sont augmentées, mais il a également été démontré une augmentation de l’IGF II et de l’IGFBP-5, protéine de liaison potentialisant l’action des IGF dans la corticale, expliquant les modifications observées dans cette affection.

C - DÉFICIT SOMATOTROPE :

Elles sont en faveur de l’existence d’une diminution du contenu minéral osseux chez les patients présentant un déficit somatotrope, ou beaucoup plus rarement une résistance périphérique à l’action de la GH (syndrome de Laron).

L’atteinte est proportionnelle à la sévérité du déficit et comparable chez les patients ayant un déficit somatotrope isolé ou associé à d’autres déficits antéhypophysaires suggérant le rôle propre du déficit en GH dans le retentissement osseux de l’hypopituitarisme antérieur.

Le retentissement osseux est d’autant plus important que le déficit s’est installé de façon précoce dans la vie.

Ainsi, dans l’étude de Longobardi et al, la DMO est significativement plus basse chez les 18 patients déficitaires depuis l’enfance que chez les 18 dont le déficit s’est installé à l’âge adulte.

À l’inverse, Toogood et al, étudiant exclusivement des patients de plus de 60 ans, montrent l’absence de différence significative de la masse osseuse à tous les sites étudiés, que les patients aient ou non un déficit somatotrope, confirmant les résultats de Holmes et al.

Le rôle de la GH dans l’acquisition du pic de masse osseuse expliquerait l’atteinte plus sévère chez les patients déficitaires depuis l’enfance.

Un traitement prolongé par l’hormone de croissance, à une posologie permettant de normaliser l’IGF I plasmatique, entraîne une augmentation de la DMO au col fémoral, au trochanter et au rachis, avec un plateau observé après 30 à 36 mois de traitement.

L’effet se maintient plusieurs mois après l’arrêt du traitement.

On observe néanmoins un effet biphasique avec, les 6 premiers mois, l’absence de variation, voire une diminution de la masse osseuse.

La GH induit de façon certaine un hyperremodelage osseux, comme en témoigne l’élévation dès les premiers mois des marqueurs de l’ostéoformation et de la résorption.

Cependant, certains auteurs montrent une prédominance initiale de la résorption, tandis que la formation osseuse ne devient que secondairement prépondérante, pouvant expliquer les bénéfices retardés du traitement.

L’augmentation initiale de l’espace de remodelage et de la proportion d’os non minéralisé explique également certainement la baisse initiale de la DMO.

Les résultats préliminaires de Valk et al suggèrent l’intérêt potentiel d’un traitement par bisphosphonates dans la prévention de la diminution initiale de la masse osseuse en cas d’ostéoporose sévère.

Le traitement substitutif est d’autant plus efficace que le déficit en GH est sévère et que les sujets traités sont jeunes.

Il permet de diminuer de 50 % la fréquence de l’ostéopénie, mais il n’existe pas d’étude démontrant la diminution du risque fracturaire qui est par ailleurs accru (X 2,5) chez ces patients.

Enfin, l’étude de Johansson et al illustre l’influence du sexe dans la réponse de la masse osseuse à un traitement substitutif par GH.

Alors que les doses de GH nécessaires pour normaliser l’IGF I plasmatique sont plus élevées chez les femmes que chez les hommes, l’augmentation de la DMO totale, vertébrale et du col fémoral, n’est constatée que chez les hommes.

L’impact des oestrogènes dans la sensibilité à la GH reste mal connu et nécessiterait la réalisation d’une étude contrôlée avec des femmes recevant ou non une oestrogénothérapie substitutive.

D - DIABÈTE INSIPIDE :

Il existe peu de données cliniques concernant l’éventuel retentissement osseux du diabète insipide central.

Il a été récemment montré l’existence d’une diminution de la DMO vertébrale et fémorale avec diminution de l’ostéocalcine chez les patients présentant un déficit isolé de la posthypophyse. Les marqueurs de la résorption osseuse sont normaux ou élevés.

L’atteinte persiste chez les sujets traités par desmopressine, mais est sensible à un traitement par bisphosphonates.

Le défaut de production de certaines prostaglandines (PGE2 et F2a), physiologiquement stimulées par l’hormone antidiurétique et impliquées dans l’ostéoformation, est invoqué par les auteurs pour expliquer les anomalies observées chez leurs patients.

Gonades :

En dehors de la ménopause, d’autres états d’hypogonadisme sont susceptibles de retentir sur le tissu osseux.

De même, chez l’homme, les hypogonadismes congénitaux peuvent avoir un retentissement osseux à l’âge adulte.

A - HYPOGONADISMES FÉMININS :

1- Hypogonadismes hypogonadotropes :

Qu’ils soient fonctionnels ou organiques, congénitaux ou acquis, ils entraînent par le biais de l’hypooestrogénie une diminution de la masse osseuse, prédominant à l’os trabéculaire mais concernant également l’os cortical.

Le rôle associé du poids et notamment de la masse maigre, ainsi que des facteurs nutritionnels, est illustré par l’exemple de l’anovulation hypothalamique fonctionnelle (AHF), étiologie fréquente d’hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel chez la femme.

L’anorexie mentale en est la cause la plus classique et la plus facilement identifiable.

Un entraînement physique intense et prolongé, un stress volontiers chronique, des antécédents d’amaigrissement parfois modérés et/ou anciens sont également des facteurs étiologiques bien connus.

En dehors de ce contexte, l’atteinte est également fréquente chez des patientes dont le poids reste normal mais la masse maigre abaissée.

Les anomalies nutritionnelles sont évidentes dans l’anorexie mentale, mais également volontiers retrouvées dans les autres étiologies d’AHF (apports caloriques en apparence normaux mais inadaptés à l’activité physique, alimentation sélective principalement aux dépens des lipides).

Une diminution de la masse osseuse trabéculaire, et à un moindre degré corticale, a été largement démontrée chez les femmes avec AHF, en dehors du contexte d’anorexie mentale.

Elle est d’autant plus sévère que les patientes ont été réglées de façon tardive et que l’hypogonadisme s’est installé de façon précoce dans leur vie.

La perte osseuse est la plus rapide les cinq premières années qui suivent l’apparition de l’aménorrhée.

Elle expose les athlètes avec aménorrhée à un risque accru (multiplié par 2) de fractures de fatigue, qui cependant respectent le rachis.

La carence oestrogénique est le principal facteur responsable, comme en témoignent l’atteinte préférentielle de l’os trabéculaire et les corrélations négatives observées entre la DMO et la durée de l’aménorrhée ou les taux plasmatiques d’oestradiol.

Le rôle propre des anomalies du comportement alimentaire et des carences nutritionnelles est démontré chez les patientes avec anorexie mentale dont la diminution de la masse osseuse est plus sévère que chez les patientes avec AHF d’étiologie autre.

Environ 50 % des anorexiques ont une DMO vertébrale à moins de deux déviations standards en dessous des valeurs normales pour l’âge, tandis que le risque fracturaire, multiplié par 7 en périphérie, est également accru aux vertèbres.

La diminution de l’IGF I plasmatique et de la masse maigre observée chez ces patientes s’ajoute aux conséquences de l’hypooestrogénie.

La part relative de l’hypercortisolisme fonctionnel et de la carence vitaminocalcique observés chez ces patientes reste moins bien déterminée.

Dans l’AHF, le retour spontané des menstruations, volontiers parallèle à un meilleur équilibre nutritionnel, permet une évolution favorable de la masse osseuse.

Cependant, l’aménorrhée et des troubles du comportement alimentaire a minima persistent volontiers chez ces patientes, même après reprise pondérale.

Le traitement substitutif oestrogénique ne permet qu’une amélioration partielle de la masse osseuse, illustrant le caractère multifactoriel des mécanismes responsables du retentissement osseux.

2- Hypogonadismes hypergonadotropes :

Le syndrome de Turner représente l’étiologie la plus fréquente des hypogonadismes hypergonadotropes congénitaux.

Pendant l’enfance, la DMO est normale, voire même augmentée dans l’os trabéculaire chez les enfants qui ont reçu un traitement par hormone de croissance dont l’objectif est d’améliorer le pronostic de taille définitive.

La diminution de la masse osseuse par rapport aux populations contrôles, observée à l’adolescence, en l’absence de traitement hormonal substitutif, est partiellement prévenue par la mise en route d’une oestrogénothérapie.

Le traitement substitutif est d’autant plus efficace sur la masse osseuse qu’il est entrepris de façon précoce.

Au cours de la ménopause précoce, la masse osseuse reste inchangée l’année qui suit l’apparition de l’aménorrhée, puis la diminution est rapide les 2 années suivantes, justifiant la mise en route rapide d’un traitement substitutif préventif.

B - HYPOGONADISMES MASCULINS :

Toute atteinte organique hypothalamo-hypophyso-gonadique entraînant l’absence de puberté ou un développement pubertaire incomplet est associée à un retard de la maturation osseuse et à une diminution du pic de masse osseuse.

L’hypogonadisme hypogonadotrope congénital organique, avec (syndrome de Kallmann) ou sans anosmie, est un modèle d’atteinte isolée de la fonction gonadotrope.

Il existe chez ces patients une diminution de la DMO corticale et trabéculaire.

Dans le syndrome de Klinefelter qui représente l’étiologie la plus fréquente des hypogonadismes hypergonadotropes congénitaux, l’insuffisance leydigienne n’est que partielle, d’importance variable d’un sujet à l’autre, expliquant certainement les différences constatées par les différentes équipes.

Luisetto et al rapportent chez leurs patients dont l’hypogonadisme n’est que modéré, l’absence de diminution significative de la DMO vertébrale ou fémorale par rapport à un groupe contrôle apparié pour l’âge.

D’autres décrivent une atteinte corticale et trabéculaire, d’autant plus marquée que le taux plasmatique de testostérone est diminué.

Le retentissement osseux du retard pubertaire, hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel mais réversible, reste controversé.

Finkelstein et al ont montré l’existence d’une diminution de la DMO vertébrale, fémorale et radiale chez les hommes ayant des antécédents de retard pubertaire, que les mesures soient corrigées ou non par rapport au volume osseux, suggérant la nécessité d’un timing adéquat de la puberté pour l’acquisition d’un pic de masse osseuse normal.

Ces résultats n’ont pas été confirmés par Bertelloni et al qui ont montré l’absence de diminution significative de la DMO vertébrale corrigée par rapport au volume osseux.

L’hétérogénéité des mécanismes physiopathologiques en cause dans le retard pubertaire explique probablement pour une part les différences observées. Par ailleurs, le rôle éventuel d’un traitement androgénique transitoire chez ces patients n’est pas connu.

Les hypogonadismes acquis à l’âge adulte s’accompagnent d’une accélération de la perte osseuse, avec diminution de la masse osseuse trabéculaire mesurée par tomodensitométrie quantitative, tandis que la DMO mesurée au radius est comparable à celle des contrôles eugonadiques en faveur d’une atteinte moindre de l’os cortical.

La mise en oeuvre d’une androgénothérapie chez les sujets présentant un hypogonadisme congénital entraîne une augmentation de la DMO de l’os cortical et trabéculaire, l’effet bénéfique maximal étant observé les 2 ou 3 premières années de traitement.

L’évolution est d’autant plus favorable que la diminution initiale de la masse osseuse est importante.

L’androgénothérapie substitutive des patients avec hypogonadisme acquis permet l’augmentation de la masse osseuse trabéculaire de 14 % dans l’étude de Katznelson et al.

L’obtention d’une masse osseuse normale après substitution satisfaisante de l’hypogonadisme reste néanmoins controversée.

Dans l’étude de Wong et al, une androgénothérapie substitutive permettant l’obtention de taux plasmatiques normaux de testostérone ne permet pas la correction complète de la masse osseuse mesurée au col fémoral et au rachis chez 14 patients ayant un syndrome de Klinefelter.

Des résultats comparables sont obtenus par Finkelstein et al dans un groupe de 21 patients avec hypogonadisme hypogonadotrope isolé qui n’étaient traités en moyenne que depuis 2 ans.

Cependant, dans l’étude de Behre et al, tous les patients substitués depuis plus de 3 ans, ayant une testostéronémie normale sous traitement, ont une masse osseuse vertébrale normale pour l’âge, quelle que soit l’étiologie de l’hypogonadisme.

La durée du traitement substitutif, l’ancienneté de l’hypogonadisme lors de la mise en route de l’androgénothérapie et les doses thérapeutiques utilisées expliquent sans doute les différences observées.

Le rôle des androgènes sur l’os s’explique pour une part par un mécanisme direct.

Les androgènes ont des récepteurs dans les ostéoblastes dont ils stimulent in vitro la différenciation.

Ils inhibent par ailleurs la production d’interleukine 6, cytokine impliquée dans l’activation des ostéoclastes et la résorption osseuse.

Les androgènes exercent également un rôle important sur l’os par l’intermédiaire de leur aromatisation en oestrogènes.

En effet, les rares observations de résistance aux oestrogènes par anomalie du récepteur, ou de déficit par mutation inactivatrive du gène de l’aromatase illustrent le rôle fondamental des oestrogènes sur la maturation et la minéralisation osseuse chez l’homme.

Les patients décrits sont de grande taille.

Ils présentent à l’âge adulte un retard de maturation osseuse, avec absence de soudure des cartilages de conjugaison et croissance linéaire continue, alors que le développement pubertaire est terminé, que les androgènes plasmatiques sont normaux (résistance aux oestrogènes) ou augmentés (déficit en aromatase).

Les marqueurs plasmatiques de l’ostéoformation et de la résorption sont augmentés.

La DMO est significativement diminuée, avec une atteinte prédominant sur l’os trabéculaire.

Surrénales :

A - HYPERCORTISOLISMES :

Les glucocorticoïdes (GC) sont à l’origine d’une négativation du bilan calcique et osseux.

La première est notamment expliquée par l’inhibition de l’absorption intestinale du calcium (en partie indépendante de la vitamine D) et de sa réabsorption tubulaire rénale.

De même, il est maintenant bien démontré que les GC dépriment la formation osseuse en diminuant la prolifération des précurseurs ostéoblatiques.

Ils inhibent également leur différenciation en ostéoblastes matures.

Certaines fonctions de synthèse des ostéoblastes sont ainsi altérées, telles que la transcription du gène de l’ostéocalcine et l’expression de la chaîne a de l’alagène.

La diminution de la formation osseuse résulte également de mécanismes indirects comme l’inhibition de la production des hormones sexuelles, tant périphérique que centrale, mais également l’inhibition de la synthèse de certains facteurs de croissance ostéoblastiques (IGF I et transforming growth factor [TGF]bêta).

L’existence d’une augmentation de la résorption osseuse partiellement expliquée par une hyperparathyroïdie fonctionnelle a également été suggérée.

La diminution de la sécrétion de luteinizing hormone (LH), ainsi que des oestrogènes ovariens ou des androgènes testiculaires, participe également à l’augmentation de celle-ci.

Les données sur le sujet sont cependant contradictoires dans les hypercorticismes endogènes, alors que cette éventualité a été bien démontrée au cours des traitement corticoïdes.

Quoi qu’il en soit, les états d’hypercortisolisme sont à l’origine d’une déminéralisation osseuse, avec augmentation du risque fracturaire, tout particulièrement lombaire, comme l’avait déjà démontré Cushing en 1932.

1- Études transversales :

Les données récentes de la littérature sont en faveur d’un abaissement de la masse osseuse au cours des syndromes de Cushing, comparativement aux résultats observés chez des témoins.

L’abaissement lombaire est ainsi de l’ordre de 15 à 20 % en fonction des auteurs.

Les valeurs exprimées en déviations standards après ajustement pour l’âge et le sexe (Z-score) sont en moyenne de -1,5.

Pour certains, la diminution de la DMO serait plus importante en site trabéculaire que cortical, mais ces résultats ne sont pas retrouvés par tous les auteurs.

L’intérêt éventuel des mesures ultrasonores osseuses au cours des hypercortisolismes n’a fait l’objet que de peu de travaux.

Cette méthode, bien qu’intéressante, semble cependant moins sensible que la densitométrie osseuse dans cette indication.

Les résultats concernant les marqueurs du remodelage osseux ne sont pas tous univoques.

Les données relatives à l’ostéocalcine, en bonne concordance avec la physiopathologie, sont en règle générale en faveur d’une diminution du taux de la GLA-protéine au cours des hypercortisolismes, exception faite de l’étude de Hermus et al.

En ce qui concerne les autres marqueurs de l’ostéoformation, les conclusions des travaux sont variables.

Ainsi, les phosphatases alcalines osseuses sont le plus souvent retrouvées abaissées, alors que les propeptides N et C, terminaux du proalagène de type I (PINP et PICP), sont habituellement normaux.

Les marqueurs de la résorption osseuse sont élevés pour certains, normaux, voire même diminués pour d’autres.

Ces résultats globaux doivent être nuancés, compte tenu du fait que les marqueurs mesurés ne sont pas toujours les plus performants.

Ainsi, l’élévation de l’hydroxyprolinurie constatée par Hermus et al n’est pas obligatoirement le reflet d’une augmentation du remodelage osseux, compte tenu de la faible spécificité de ce marqueur.

De même, la normalité du taux du télopeptide carboxyterminal du proalagène de type I (ICTP) peut ne refléter que la faible sensibilité de ce marqueur.

Les marqueurs urinaires les plus sensibles et les plus spécifiques, tels que les fragments peptidiques N et C terminaux des pyridinolines, n’ont pour l’heure fait l’objet que de peu de travaux.

L’évolution de la DMO après cure radicale de l’hypercorticisme a été évaluée par Manning et al.

Le délai entre la mesure de la masse osseuse et l’intervention chirurgicale était au minimum de 1 an, et les résultats ont été comparés avec ceux obtenus dans un groupe témoin.

Ceux-ci n’étaient pas différents dans les deux populations étudiées, quel que soit le site de mesure de la masse osseuse considéré (rachis lombaire, col fémoral, triangle de Ward, trochanter), suggérant que la perte osseuse au cours des hypercorticismes est réversible.

Les données longitudinales à ce sujet sont cependant plus convaincantes pour des raisons méthodologiques.

2- Études longitudinales :

Quelques cas anciens et sporadiques suggérant une reminéralisation après traitement radical des hypercortisolismes ont été rapportés.

Les études les plus récentes ont pu confirmer ces données grâce à la diffusion de la densitométrie osseuse.

Lufkin et al ont ainsi observé, chez neuf patients, une augmentation significative de la DMO lombaire (absorptiométrie biphotonique à rayons c), notamment chez les hommes, à l’issue d’un suivi variant de 3 à 66 mois.

Ces résultats ont été confirmés lors d’études ayant compris des effectifs plus importants et ayant utilisé la technique de référence actuelle, à savoir la DXA.

Hermus et al ont démontré, chez 15 patients suivis pendant plus de 1 an, que la DMO lombaire augmentait en moyenne de 10 %. Le gain était en revanche moindre au col fémoral (+ 7 %).

À la fin de l’étude, la DMO exprimée en Z-score n’était néanmoins pas normalisée (-0,65 au rachis lombaire et -0,98 au col fémoral).

Leong et al ont étudié une paire de jumeaux homozygotes âgés de 15 ans dont l’un avait un syndrome de Cushing.

Initialement, la DMO lombaire était normale chez le jumeau sain et abaissée de 3,2 déviations standards chez celui atteint du syndrome de Cushing, témoignant du caractère acquis de l’abaissement de la masse osseuse.

Après 27 mois de suivi, la DMO a augmenté cinq fois plus chez le jumeau atteint traité chirurgicalement comparativement au jumeau sain.

Seuls Di Somma et al n’ont pas mis en évidence, après 12 mois, de gain significatif de masse osseuse chez dix patients atteints d’hypercortisolisme traités radicalement.

En revanche, la DMO a augmenté de façon substantielle après un traitement chirurgical associée à la mise en oeuvre d’une thérapeutique par alendronate (10 mg/j) pendant 1 an, permettant ainsi une normalisation de la masse osseuse dans huit cas sur dix.

L’évolution du métabolisme osseux est marquée par une levée précoce (dès le troisième mois) de l’inhibition de la dépression ostéoblastique, avec augmentation des taux d’ostéocalcine et à un moindre degré de PICP.

Les résultats concernant les marqueurs de la résorption osseuse sont variables selon que les taux initiaux sont normaux ou élevés.

Ainsi, Di Somma et al ont constaté que la concentration de NTX qui était initialement élevée a diminué de 36 % 1 an après traitement chirurgical.

À l’inverse, Hermus et al ont remarqué que les taux d’ICTP initialement normaux s’élevaient au troisième mois (X 3) et diminuaient ensuite progressivement, pour revenir à la normale après 2 ans.

B - MALADIE D’ADDISON :

La maladie d’Addison peut s’accompagner d’un certain nombre de manifestations ostéoarticulaires non spécifiques telles que des arthralgies et des myalgies.

Des calcifications tendineuses et cartilagineuses visibles radiologiquement ont également été rapportées, notamment à l’oreille. Concernant le métabolisme phosphocalcique, une hypercalcémie en règle fruste est parfois observée.

Celle-ci résulte en partie de la carence en GC, responsable d’une augmentation de l’absorption intestinale du calcium et d’une diminution de l’excrétion rénale de celui-ci.

Enfin, une déminéralisation osseuse pourrait être observée et résulter de l’utilisation de doses substitutives trop élevées.

En outre, l’absence ou la diminution de la sécrétion des androgènes surrénaliens jouent également un rôle.

Enfin, les formes auto-immunes qui sont actuellement les plus fréquentes peuvent aussi s’accompagner d’une ménopause précoce contribuant à aggraver la perte osseuse.

Devogelaer et al ont ainsi mis en évidence un abaissement important de la masse osseuse au radius proximal (Z-score : -2,02) et distal (Z-score : -1,51), chez des femmes addisonniennes ménopausées substituées depuis plus de 10 ans.

En revanche, la DMO était normale chez les hommes et les femmes non ménopausées.

En outre, l’androstènedione, la déhydroépiandrostérone (DHA), ainsi que le sulfate de DHA étaient abaissés, tant chez les femmes en période d’activité génitale que chez les patientes ménopausées.

Des constatations identiques ont également été faites par Valero et al qui ont mesuré la DMO lombaire en DXA chez 30 patients.

La perte osseuse dans ce travail n’était pas supérieure à celle observée physiologiquement et le remodelage osseux (PICP et ostéocalcine) était normal.

Ces deux travaux confirment donc une des hypothèses physiopathologiques précédemment mentionnées.

Une autre étude a été menée à l’aide de la DXA chez 91 patients qui recevaient une substitution depuis 10,6 ans en moyenne.

Une diminution de la DMO lombaire ou de la hanche a été notée chez dix hommes sur 31 (32 %), contre seulement quatre femmes sur 60 (6,6 %).

La seule différence entre les hommes à masse osseuse normale et à masse osseuse abaissée concernait la dose journalière d’hydrocortisone qui était plus basse chez les premiers que chez les seconds, ce qui constitue un argument pour valider une des hypothèses physiopathologiques préalablement mentionnées.

La discordance entre ces études pourrait tenir à la méthode et au site de mesure de la masse osseuse qui n’étaient pas les mêmes (absorptiométrie monophotonique au radius dans le premier travail et biphotonique dans les deux autres).

Quoi qu’il en soit, ces données plaident en faveur de l’utilisation de doses d’hydrocortisone les plus faibles possible et suggèrent que la densitométrie osseuse pourrait avoir une place afin de s’assurer que les doses de GC utilisées n’exercent pas d’effet délétère osseux.

C - HYPERPLASIE CONGÉNITALE DES SURRÉNALES :

Les hyperplasies congénitales des surrénales sont caractérisées par la présence d’une diminution de la sécrétion de cortisol, avec augmentation des taux d’adrenocorticotrophic hormone (ACTH) et des androgènes surrénaliens.

Elles sont liées, dans plus de 90 % des cas, à un déficit en 21-hydroxylase et plus rarement en 11-hydroxylase.

Leur traitement fait habituellement appel aux GC, dans le but de diminuer la sécrétion d’ACTH et des androgènes surrénaliens.

Ainsi, sur le plan théorique, ces affections rares pourraient être à l’origine d’un retentissement osseux, compte tenu de la dépression androgénique et de la prescription de GC.

Néanmoins, la plupart des études sont en faveur d’une normalité de la masse osseuse au cours des hyperplasies congénitales des surrénales.

Cameron et al ont ainsi mesuré la DMO du corps entier chez 21 patients ayant un déficit en 21-hydroxylase.

Les résultats exprimés en Z-score, en prenant comme population de référence les normes du constructeur, étaient abaissés.

Les auteurs, en constituant leur propre groupe témoin, n’ont cependant pas confirmé ces données.

De même, Mora et al n’ont pas mis en évidence de différence de DMO (rachis lombaire et corps entier) chez 30 malades et 73 témoins appariés en âge et en sexe.

Guo et al ont, quant à eux, étudié le remodelage osseux chez 11 patients ayant une hyperplasie congénitale des surrénales et 11 témoins.

Une diminution significative du remodelage osseux a été mise en évidence, tant en ce qui concerne l’ostéoformation (baisse de l’ostéocalcine et des phosphatases alcalines osseuses) que la résorption osseuse (diminution du fragment N terminal de la pyridinoline urinaire), vraisemblablement en rapport avec le traitement par GC.

La DMO, quel que soit le site, était également normale dans cette étude.

Dysthyroïdies :

Les hormones thyroïdiennes jouent un rôle particulièrement important dans l’homéostasie phosphocalcique et du tissu osseux.

La première mention d’une atteinte osseuse associée à des perturbations de la fonction thyroïdienne remonte à 1891, avec la description de von Recklinghausen d’une jeune fille de 25 ans présentant une hyperthyroïdie évolutive avec multiples fractures vertébrales.

Depuis cette description originelle, avec les progrès de la chirurgie thyroïdienne dans un premier temps, puis l’utilisation des traitements médicaux (antithyroïdiens de synthèse et iode radioactive) à un stade précoce de la maladie, l’atteinte osseuse est désormais rarement au premier plan de la présentation clinique des hyperthyroïdies.

Il n’en demeure pas moins que l’excès d’hormones thyroïdiennes peut être responsable d’altérations du métabolisme phosphocalcique et à l’origine d’une perte osseuse qui ne sont pas à méconnaître dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients atteints d’hyperthyroïdie.

À l’opposé, et sauf chez l’enfant où l’hypothyroïdie congénitale est à l’origine d’un retard de maturation du tissu osseux et de troubles de la croissance, l’hypothyroïdie n’est que très rarement responsable d’anomalies osseuses chez l’adulte.

Enfin, à la fin des années 1980, la question s’est posée du retentissement osseux éventuel des traitement thyroïdiens et d’une augmentation du risque fracturaire chez les sujets recevant des hormones thyroïdiennes au long cours.

Les premières études avaient en effet montré qu’il existait une diminution du contenu minéral osseux, notamment au col du fémur, chez les sujets recevant un tel traitement.

Les travaux les plus récents apparaissent cependant plus rassurants et ne mettent pas en évidence d’atteinte osseuse chez les sujets traités, à condition que l’équilibre thyroïdien soit respecté (ce qui est désormais facilité par le dosage de la thyroid stimulating hormone [TSH] ultrasensible).

Dans le cas particulier des traitements à visée suppressive, là également, et à condition d’utiliser la plus faible dose de L-thyroxine permettant de maintenir le taux de TSH dans les limites infranormales, la perte osseuse fémorale apparaît minime et ne semblerait pas influer sur le risque fracturaire ultérieur.

A - HYPERTHYROÏDIE :

L’atteinte osseuse des états d’hyperthyroïdie est directement la conséquence de l’action des hormones thyroïdiennes sur les cellules osseuses et est donc en général bien corrélée à la sévérité du syndrome clinique.

Elle est caractérisée par une augmentation du remodelage osseux, parfois à l’origine de perturbations du métabolisme phosphocalcique du fait de la libération, à partir du cristal d’hydroxyapatite, des ions Ca++ et PO4 -.

L’hypercalcémie qui en résulte reste cependant inconstante et le plus souvent modérée.

Elle est retrouvée dans 5 à 30% des cas selon les séries, de manière plus fréquente (50 %) lorsque le calcium ionisé est mesuré.

Cette hypercalcémie peut s’accompagner d’une diminution de la sécrétion de l’hormone parathyroïdienne, du fait du freinage de la fonction parathyroïdienne par la mobilisation du calcium osseux.

Au plan osseux, les hormones thyroïdiennes sont à l’origine d’une augmentation de l’espace de remodelage qui est liée à la fois à l’augmentation du recrutement spatial de nouvelles unités élémentaires de remodelage (basic multicellular unit [BMU)] et de leur fréquence d’activation.

Cette dernière est augmentée de près de 160 % avec une hyperactivité ostéoclastique, mais aussi ostéoblastique, responsable d’une diminution des périodes de résorption et de formation osseuse, respectivement de 38 % et 79 %.

Il existe de ce fait une balance négative entre résorption et formation osseuse, avec diminution de l’épaisseur trabéculaire et augmentation du risque de perforations trabéculaires.

La perte osseuse qui en résulte est théoriquement réversible, dans la mesure où, lorsque le turnover retourne à un niveau normal, du fait du couplage entre formation et résorption osseuse, toutes les BMU en phase de résorption entrent en phase de formation, et les lacunes préexistantes sont comblées.

L’analyse quantitative permet de mettre en évidence une diminution de la masse osseuse trabéculaire mesurée par le volume trabéculaire osseux iliaque.

L’étude des paramètres de résorption osseuse montre qu’il existe une hyperrésorption osseuse dont l’intensité est liée au degré de l’hyperthyroïdie.

Il existe également une augmentation du volume et des surfaces ostéoïdes, traduisant l’état d’hyperremodelage osseux (high turnover).

L’hyperostéoïdose n’est cependant que le reflet de cet hyperremodelage et il n’existe pas de défaut de minéralisation.

En effet, l’épaisseur des liserés ostéoïdes est normale, voire diminuée, la vitesse d’apposition ostéoblastique étant significativement augmentée.

La résorption osseuse est généralement plus marquée dans l’os cortical que dans l’os trabéculaire.

Il existe une augmentation du diamètre des canaux de résorption, conduisant à une accentuation de la porosité corticale et à une réduction de l’épaisseur corticale.

Cet état d’hyperremodelage osseux est bien mis en évidence par l’augmentation des marqueurs biochimiques de la résorption, ainsi que de la formation osseuse.

Les marqueurs les plus sensibles de la résorption (pyridinoline et déoxypyridinoline, télopeptides du collagène de type I) sont augmentés de manière significative au cours de l’hyperthyroïdie, de même que l’ostéocalcine, qui est bien corrélée avec les concentrations plasmatiques des hormones thyroïdiennes.

Au plan densitométrique, une diminution de la DMO, variant de 10 à 20 % par rapport à des sujets de même âge et de même sexe, est rapportée dans la plupart des études.

Cette diminution a été initialement documentée à l’extrémité inférieure du radius, puis, avec le développement des méthodes de mesure telles que la DXA, aux sites axiaux, vertèbres et fémur.

Elle apparaît favorisée par la carence oestrogénique et est ainsi plus marquée chez les femmes âgées après la ménopause.

Elle peut conduire à un état de fragilité osseuse suffisant pour être à l’origine de fractures osseuses dont la prévalence reste cependant faible en dehors des hyperthyroïdies prolongées et sévères ou des patients présentant une fragilité du squelette sous-jacente.

Le traitement médical ou chirurgical de l’hyperthyroïdie s’associe à une correction rapide de l’hyperremodelage osseux et à une récupération progressive du contenu minéral osseux.

Siddiqi et al ont ainsi montré que le traitement par antithyroïdiens de synthèse s’accompagnait d’un retour à la normale de l’excrétion urinaire de la pyridinoline et de la déoxypyridinoline dès le troisième mois de traitement.

Il existait également, après une augmentation précoce des marqueurs de la formation osseuse, ostéocalcine et surtout isoenzyme osseuse des phosphatases alcalines, une diminution progressive de ces marqueurs qui étaient normaux à la fin de la première année.

Au plan densitométrique, toutes les études longitudinales les plus récentes ont rapporté la correction de la densité osseuse vertébrale et fémorale après retour à un état d’euthyroïdie.

Dans une étude transversale, Langdahl et al ont montré que des patients ayant souffert d’hyperthyroïdie présentaient, 4 à 6 ans après le retour à l’euthyroïdie, des densités osseuses vertébrale, fémorale, radiale et du corps entier similaires à celles de contrôles de même âge, et ceci quel que soit le mode de traitement de l’hyperthyroïdie (chirurgical, médical ou par iode radioactive).

Cette pleine récupération osseuse peut apparaître en contradiction avec les résultats de l’étude SOF réalisée aux États-Unis chez 9 704 femmes âgées de plus de 65 ans, qui a montré qu’un antécédent d’hyperthyroïdie était associé à une augmentation de 70 % du risque de fracture du col du fémur.

Il semblerait cependant, sur la base de travaux ultérieurs de la même équipe, que cette augmentation du risque fracturaire fémoral soit indépendante de la masse osseuse.

En effet, un suivi longitudinal d’une partie de cette cohorte n’a pas permis de relier le niveau de la TSH de base et notamment une diminution du taux de TSH (plus fréquemment rencontrée chez les patientes ayant des antécédents d’hyperthyroïdie) avec une diminution significative de la densité osseuse ou une augmentation de la perte osseuse au cours du suivi.

Il n’en demeure pas moins qu’un antécédent d’hyperthyroïdie doit être pris en compte dans l’évaluation du risque d’ostéoporose.

De même, l’évaluation du taux de TSH apparaît justifiée dans le bilan d’une ostéoporose, surtout chez le sujet âgé, afin de ne pas méconnaître une hyperthyroïdie fruste et infraclinique.

B - HYPOTHYROÏDIE :

Au contraire de l’hyperthyroïdie, la carence en hormones thyroïdiennes est rarement associée à une atteinte osseuse chez l’adulte en dehors de quelques cas sévères.

L’ostéopétrose myxoedémateuse est alors parfois associée à une augmentation de l’épaisseur des corticales, une condensation osseuse surtout marquée au crâne, avec épaississement de la voûte et de la base.

Chez l’enfant, en cas d’hypothyroïdie congénitale, les anomalies radiologiques touchent toutes les pièces osseuses, témoignant d’un trouble majeur de la croissance et de la maturation osseuse, d’autant plus sévère que le déficit s’est installé précocement in utero.

On retrouve une condensation marquée de la voûte et de la base du crâne, avec le classique aspect en « lunettes ».

Les vertèbres sont également touchées, avec hypoplasie vertébrale, présence d’un bec antérieur sur les vertèbres de la charnière thoracolombaire (D12, L1, L2), et dans les cas extrêmes, un aspect dit de « vertèbres de poisson ».

Au niveau des os longs, la dysgénésie épiphysaire est pratiquement pathognomonique.

Les points d’ossification fémoraux inférieurs et tibiaux supérieurs sont absents et le diamètre du calcanéus constitue un bon reflet de l’intensité de l’atteinte osseuse.

La carence hormonale a également un profond impact sur la vitesse de croissance postnatale, avec une cassure nette de la courbe de croissance chez les enfants non supplémentés.

En cas d’hypothyroïdie marquée, le remodelage osseux est nettement ralenti, avec une diminution de la fréquence d’activation des unités de remodelage de 28 % par rapport à la normale.

Les phases de résorption et de formation sont allongées, respectivement de 238 et 411 %.

Il existe donc en théorie une balance positive, à chaque cycle de remodelage, de par la diminution de la profondeur des lacunes de résorption et de l’augmentation de l’épaisseur trabéculaire.

Cette augmentation reste cependant très modérée du fait de la faible fréquence de recrutement des unités de remodelage.

De ce fait, pour la plupart des auteurs, les modifications du volume trabéculaire iliaque sont négligeables.

Les surfaces de résorption ostéoclastique, de même que les surfaces d’apposition ostéoblastique sont diminuées.

Certains auteurs ont rapporté l’existence d’une hyperostéoïdose avec élévation du volume ostéoïde en fonction de la durée d’évolution de l’hypothyroïdie.

La vitesse de calcification appréciée grâce au double marquage à la tétracycline, est dans l’ensemble normale.

Cet hyporemodelage peut également être authentifié par les marqueurs de la formation osseuse avec notamment une diminution significative des taux d’ostéocalcine.

Au plan densitométrique, les données sont beaucoup plus limitées par rapport à l’hyperthyroïdie.

Si certaines études ont rapporté l’existence d’une augmentation de la densité osseuse chez des sujets présentant un tableau d’insuffisance thyroïdienne ancienne, des études plus récentes ne mettent pas en évidence, tout au moins aux vertèbres, de majoration de la densité osseuse.

C - RETENTISSEMENT OSSEUX DES TRAITEMENTS PAR HORMONES THYROÏDIENNES :

Les traitements par les hormones thyroïdiennes font partie des traitements hormonaux le plus communément administrés, et tout particulièrement chez la femme.

Il apparaissait donc parfaitement légitime de s’interroger sur l’impact osseux potentiel de tels traitements, d’autant que les premières données indiquaient qu’il existait une déminéralisation significative chez les patients traités par hormones thyroïdiennes.

Il est du reste tout à fait clair que l’administration de doses élevées entraîne les mêmes atteintes osseuses que l’hyperthyroïdie endogène.

En dehors de ce cas particulier d’iatrogénie (parfois volontaire), deux situations thérapeutiques doivent être individualisées : les traitements suppressifs de l’axe thyréotrope et les traitements substitutifs de l’hypothyroïdie.

1- Traitements à doses suppressives :

Le but du traitement est de prévenir la croissance du tissu thyroïdien anormal par des doses d’hormones thyroïdiennes (en général, la L-thyroxine) suffisamment élevées pour inhiber l’axe thyréotrope.

La TSH est alors indosable et non réactivable lors du test au TRF.

L’indication princeps est représentée par le cancer thyroïdien différencié hormonodépendant, mais ce type de traitement est parfois administré en cas de goitre non toxique, voire de nodule thyroïdien.

Dans de telles situations, l’atteinte osseuse apparaît avant tout liée au degré de freinage et à l’utilisation de posologies de L-thyroxine supraphysiologiques, voire trop élevées.

Ainsi, la majorité des études transversales remontant au début des années 1990 ont quasiment toutes rapporté une déminéralisation osseuse, surtout marquée au fémur, chez les patients poursuivant un traitement suppressif.

L’atteinte vertébrale était moins constante et apparaissait plus dépendante de l’âge des sujets, de leur sexe, de leur statut ménopausique, et surtout de l’existence d’un antécédent d’hyperthyroïdie.

En revanche, les études plus récentes utilisant des méthodes de mesure plus fiables telles la DXA, n’ont pas authentifié de diminution significative de la DMO chez les patients recevant un traitement à visée suppressive, par rapport aux contrôles non traités.

Une atteinte fémorale modérée avec une diminution de 5 à 10% de la densité osseuse est parfois rapportée dans certaines études.

La signification clinique d’une telle diminution, en termes de risque fracturaire, apparaît cependant négligeable, tout au moins chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque additionnels.

Cette contradiction apparente s’explique avant tout par les meilleures possibilités d’adaptation et de surveillance des traitements suppressifs permises par le développement et la disponibilité récente du dosage ultrasensible de la TSH.

En effet, auparavant, il pouvait être difficile de différencier les sujets euthyroïdiens de ceux présentant une hyperthyroïdie infraclinique et, dans la majorité des premières études, les patients étaient de fait très souvent surdosés.

Les résultats observés peuvent ainsi être rapprochés des effets osseux qui sont retrouvés expérimentalement chez le rat, avec une augmentation de la perte osseuse, préférentiellement fémorale en cas d’administration de doses élevées de L-thyroxine.

Actuellement, il est beaucoup plus facile de déterminer quelle doit être la dose minimale permettant de mettre au repos l’axe thyréotrope tout en n’induisant pas d’hyperthyroïdie infraclinique.

Dans tous les cas, cependant, la surveillance densitométrique des patients recevant un traitement suppressif de la fonction thyroïdienne est justifiée, d’autant qu’il s’agit de traitements très prolongés et/ou s’adressant à des patients âgés déjà déminéralisés.

2- Traitements substitutifs :

Même si les études dans cette situation sont beaucoup moins nombreuses que dans le cadre des traitements suppressifs, le traitement thyroïdien, lorsqu’il est administré à doses réellement substitutives, apparaît sans conséquence sur la densité osseuse.

Un cas particulier est celui de l’initiation de la supplémentation thyroïdienne chez les sujets présentant une hypothyroïdie profonde.

Chez de tels patients, la mise en route du traitement s’accompagne en effet d’une période transitoire de perte osseuse rapide, tant vertébrale que fémorale, qui a été bien documentée par plusieurs études longitudinales.

Les modifications du remodelage osseux sont retrouvées précocement, dès la mise en route du traitement avec, dans l’étude de Coindre et al, une augmentation des surfaces de résorption au septième jour, alors que les patients demeuraient encore dans un état d’hypothyroïdie profonde.

De même, la porosité corticale était plus marquée dès le 14e jour du traitement.

Dans l’étude de Ribot et al, la perte osseuse était associée à une augmentation rapide, dès le troisième mois de traitement, de l’ostéocalcine plasmatique et de l’élimination urinaire du calcium.

Ces résultats sont expliqués par le ralentissement considérable (200 à 300 %) du remodelage osseux des sujets hypothyroïdiens.

L’initiation de l’opothérapie substitutive entraîne alors une activation et une synchronisation des unités de remodelage, avec une première phase d’hyperrésorption osseuse, à l’origine de la perte osseuse observée au cours de la première année de traitement.

Un suivi ultérieur de ces patients nous a permis de montrer que ce phénomène était transitoire et qu’il existait, au cours de la deuxième année, du fait de la synchronisation entre résorption et formation osseuse, une récupération complète de la masse osseuse, tout au moins aux vertèbres, puisque la densité fémorale restait plus basse que celle mesurée en début de traitement.

Dans tous les cas, nous ne disposons actuellement d’aucune étude faisant état d’une augmentation de l’incidence fracturaire chez les patients hypothyroïdiens, et il n’existe actuellement aucun argument basé sur une hypothétique augmentation du risque fracturaire pour substituer de façon insuffisante des patients présentant une hypothyroïdie primitive ou secondaire et les exposer à un risque coronarien accru.

Diabète :

Le diabète est une affection fréquente, atteignant environ 2 % de la population.

Divers arguments sont susceptibles d’expliquer l’existence d’un retentissement osseux au cours du diabète.

En effet, les travaux in vitro sont en faveur de la présence de récepteurs à l’insuline sur les cellules osseuses.

De plus, l’insuline agit notamment comme un facteur de croissance et stimule la synthèse protéique, particulièrement celle du collagène.

Elle stimule également la production d’IGF I qui est un déterminant important de l’ostéoformation.

Des mécanismes indirects sont également à prendre en compte.

Ainsi, les complications du diabète telles que la neuropathie ou la néphropathie participent à la perte osseuse.

Il en est de même pour la diminution de l’activité physique engendrée par la neuropathie ou l’artérite des membres inférieurs.

Une carence surajoutée en vitamine D peut aussi être un facteur aggravant.

Enfin, le retentissement osseux potentiel est très différent en fonction du type de diabète considéré : diabète insulinodépendant (DID) de type I, ou non insulinodépendant (DNID) de type II.

A - DIABÈTE DE TYPE I :

Les études sont en règle générale en faveur d’un abaissement de la masse osseuse au cours du diabète de type I.

Celui-ci a été mis en évidence initialement à l’aide de l’absoptiométrie mono- puis biphotonique (DPA).

En DPA, le retentissement semble surtout important à la hanche (-10 %) et aux membres inférieurs (-12 %).

Les travaux les plus récents réalisés à l’aide de la DXA confirment également ces données.

Ainsi Muñoz-Torres et al ont retrouvé une diminution de la DMO mesurée chez 94 patients âgés en moyenne de 30 ans, et ce quel que soit le site considéré.

Les Z-scores moyens étaient de -0,89 (rachis lombaire), -0,99 (col fémoral) et -1,05 (triangle de Ward). De plus, 19,1 % avaient un T-score inférieur à -2,5.

Les complications du diabète, et notamment la rétinopathie proliférative ainsi que la néphropathie, étaient dans cette étude des facteurs aggravant la raréfaction osseuse.

Ces résultats ont été confirmés récemment par Rix et al.

Ces derniers auteurs ont en outre montré que les mesures ultrasonores osseuses, et tout particulièrement le BUA, pourraient avoir de l’intérêt au cours du diabète de type I, notamment en cas de polyneuropathie.

La physiopathogénie de l’atteinte osseuse est débattue.

Les quelques travaux histomorphométriques réalisés font état d’une diminution du remodelage osseux, ainsi que des indices témoignant de l’activité ostéoblastique tant sur le plan quantitatif que qualitatif.

Les résultats concernant les marqueurs du remodelage osseux ne semblent pas confirmer ces données.

D’une façon générale, leur taux est situé dans les limites de la normale.

Cependant, Miazgowski et al ont mis en évidence une augmentation significative des concentrations sériques d’ostéocalcine, des phosphatases alcalines et de la pyridinoline urinaire, comparativement à celles observées chez des témoins. Le rôle pathogénique de l’IGF I, ainsi que des protéines porteuses (IGFBP), a été démontré par Jehle et al.

Ces auteurs ont en effet mis en évidence, au cours du DID, une diminution des taux d’IGF I, d’IGFBP3 et d’IGFBP5, mais une augmentation de ceux d’IGFBP1.

Ces résultats sont en bonne concordance avec les travaux histologiques.

L’augmentation de l’IGFBP1 résulterait quant à elle d’un mauvais contrôle glycémique et serait responsable d’une augmentation de la dégradation protéique, et par conséquent d’une fonte musculaire aggravant la perte osseuse.

Enfin, des facteurs d’ordre génétique sont également à prendre en considération et le gène du collagène de type 1 a pourrait jouer un rôle.

Ainsi, Hampson et al ont montré que les sujets ayant le génotype « Ss » ou « ss » (présence du site de restriction), comparativement à ceux porteurs du double allèle « SS » (absence du site de restriction), avaient une DMO au col fémoral diminuée.

Les données longitudinales et fracturaires sont peu nombreuses. Dans le cadre d’une étude portant sur un effectif réduit (sept patients), Mathiassen et al ont mis en évidence une perte osseuse annuelle moyenne au poignet de 0,5 %, c’est-à-dire identique à la perte osseuse physiologique.

Krakauher et al ont constaté, sur un effectif plus important et au même site, l’absence de diminution de la DMO à moyen terme (2,6 ans en moyenne), mais une baisse de la masse osseuse à long terme (12,5 ans en moyenne) supérieure à celle normalement attendue.

En effet, durant cette période, le Z-score a diminué de -0,37 (-0,31 à l’inclusion et -0,68 lors de la visite finale).

Ces résultats doivent cependant être interprétés avec précaution, compte tenu de la mauvaise reproductibilité de la méthode de mesure de la masse osseuse utilisée (SPA), du choix du site dont on connaît la faible variation physiologique, et de l’absence de groupe contrôle.

Enfin, Melchior et al n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque fracturaire.

L’étude concernait 748 malades insulinotraités et la population contrôle comportait 25 564 femmes.

Le risque relatif était, chez les femmes diabétiques de 40 à 49 ans, pour les fractures du poignet, de 0,3 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,1-0,5) et de 1 (IC à 95 % : 0,7-2,7) pour les fractures de hanche.

L’incidence fracturaire augmentait avec l’âge de façon identique chez les diabétiques et les sujets témoins.

En ne prenant en compte que les patients pour lesquels le diagnostic avait été porté avant 30 ans (c’est-à-dire correspondant aux diabétiques de type I), les conclusions n’étaient pas différentes.

De même, la présence de complications du diabète, telles que la rétinopathie, la néphropathie ou la polyneuropathie, n’avait pas d’influence sur les résultats.

B - DIABÈTE DE TYPE II :

Le diabète de type II est deux fois plus fréquent que le diabète de type I. Il est caractérisé par une surcharge pondérale, un hyperinsulinisme et un hirsutisme.

L’ensemble de ces éléments concourent à l’absence de retentissement osseux du DNID, tant en termes densitométriques qu’en ce qui concerne l’incidence fracturaire.

Certaines études sont même en faveur d’une augmentation de la masse osseuse, notamment au col fémoral, au cours du DNID.

La seule note discordante est due à Krakauher et al qui ont retrouvé un abaissement de la DMO du poignet similaire au cours du DID et du DNID.

Cependant, dans le cadre du suivi longitudinal à long terme, il a été mis en évidence dans cette étude une absence de perte osseuse chez les patients ayant un diabète de type II, ce qui en exprimant les résultats en Z-score correspondait à un gain osseux (Z-score à l’inclusion : -0,95 et 12,5 ans plus tard : +0,16).

Conclusion :

De nombreuses endocrinopathies sont susceptibles de retentir sur le tissu osseux par le biais de mécanismes variées.

Exceptionnellement, la déminéralisation osseuse peut révéler l’endocrinopathie, notamment au cours des anorexies mentales, et plus rarement des syndromes de Cushing ou des hyperthyroïdies.

L’évaluation du retentissement osseux est d’autant plus importante à prendre en considération que certaines d’entre elles, comme le syndrome de Turner, de Klinefelter ou de Kallmann, sont congénitales.

En outre, les hormones thyroïdiennes sont parfois utilisées à visée freinatrice afin de prévenir la croissance du tissu thyroïdien anormal, avec un risque potentiel de déminéralisation, ce d’autant que ce type de prescription concerne surtout des femmes âgées dont le risque fracturaire est déjà augmenté.

Signalons enfin que l’évaluation du retentissement osseux de ces endocrinopathies a largement bénéficié du développement de la densitométrie osseuse et tout particulièrement de la DXA.

La généralisation du dosage des marqueurs biochimiques du remodelage osseux a également permis une meilleure compréhension des mécanismes pathogéniques impliqués, et ce de façon totalement atraumatique.

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