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Endocrinologie
Ontogenèse des hormones digestives
Cours d'endocrinologie
 

 

 

Introduction :

Le tube digestif doit être considéré comme un organe endocrine au même titre que le pancréas.

Au cours des 30 dernières années, au moins 18 types cellulaires différents ont été répertoriés dans l’ensemble du système digestif et une quinzaine de sécrétions peptidiques principales ont été identifiées.

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Ces hormones régulent les fonctions digestives. Leur ontogenèse chez l’homme est maintenant assez bien connue et au moins huit d’entre elles ont été dosées dans la circulation foetale.

Puisque, chez l’homme, la plupart des hormones ne traversent pas ou très peu la barrière placentaire, le foetus apparaît capable de synthétiser ces hormones qui passent dans la circulation sanguine et peuvent théoriquement, dès ce stade, exercer des fonctions biologiques.

La quasi-totalité des données rapportées ici se réfèrent à l’homme.

Celles concernant les valeurs plasmatiques des hormones chez le foetus sont variables selon les laboratoires et peuvent, de ce fait, apparaître légèrement discordantes.

Organogenèse et première détection des hormones :

Généralement, un intervalle de quelques semaines s’écoule entre l’apparition des ébauches anatomiques et la mise en évidence des premières traces d’hormone dans les cellules.

Ainsi, dans le tractus gastro-intestinal, les premières cellules endocrines sont reconnaissables en microscopie électronique dès les 5e et 6e semaines de gestation, alors que l’épithélium est encore pseudostratifié et les hormones indétectables.

Les premières ébauches du pancréas se forment au niveau de l’anneau hépaticopancréatique observable sur le segment duodénal primitif dès la 4e semaine de gestation, alors que l’insuline, le glucagon, la somatostatine et le polypeptide pancréatique (PP) ne sont détectables, au niveau des cellules, qu’à la fin du 2e mois de vie intra-utérine.

L’initiation de l’expression de certains gènes est souvent en relation directe avec les phénomènes de différenciation tissulaire et cellulaire.

L’activité transcriptionnelle est parfois décelable, alors que les cellules qui l’expriment ne présentent pas encore de caractéristiques morphologiques précises.

Ainsi, au cours du développement du pancréas humain, la mise en évidence par hybridation in situ des cellules contenant les acides ribonucléiques messagers (ARNm) codant pour le PP est plus précoce que l’immunoréactivité des mêmes cellules au peptide.

La plupart des cellules endocrines sont identifiées dans le pancréas ou le long du tractus gastro-intestinal par immunocytochimie à partir de la 8e semaine de gestation, leur nombre augmentant avec l’âge des foetus.

À la fin de la 10e semaine, tous les peptides, excepté la substance P, sont mis en évidence par l’immunoréactivité des cellules sécrétrices et/ou par dosage radio-immunologique dans les tissus.

Les profils de distribution similaires à ceux de l’adulte sont établis vers 20 à 24 semaines de gestation.

Au cours de l’ontogenèse :

– une sécrétion hormonale peut apparaître temporairement dans un tissu foetal ; nous en verrons quelques exemples en détail ;

– la fréquence relative de certains types cellulaires chez le foetus et l’enfant peut différer de celle notée chez l’adulte ; c’est le cas dans le pancréas ;

– les cellules endocrines sont parfois multihormonales ; ainsi, dans le pancréas foetal à 13 semaines de gestation, bien que les cellules monohormonales prédominent, il existe cependant des cellules bihormonales (insuline et glucagon) et trihormonales (insuline, glucagon et somatostatine) ; les premières augmentent en nombre avec l’âge, représentant 95 % des cellules endocrines à 28 semaines, alors que les deux autres types diminuent et ne constituent plus que 4 à 5 % des cellules au même âge ; ces observations peuvent expliquer la genèse des tumeurs multihormonales.

Ontogenèse des principales hormones :

A - HORMONES PANCRÉATIQUES :

1- Insuline :

Si le nombre de cellules à insuline augmente avec l’âge du foetus, le taux plasmatique d’insuline, de l’ordre de 8,0 ± 1,5 µU/mL, ne présente que de très faibles variations pendant la vie foetale et est similaire à celui de la mère.

Cette insuline est d’origine foetale puisque l’hormone ne traverse pas le placenta.

La sécrétion d’insuline in vitro provenant de pancréas foetaux (11 à 15 semaines de gestation) est augmentée chez les foetus de mères diabétiques par rapport aux non diabétiques.

Chez le nouveau-né, 48 % des cellules endocrines sécrètent de l’insuline contre 68 % chez l’adulte et la concentration plasmatique d’insuline est de l’ordre de 6 à 16 µU/mL.

À la naissance, les mécanismes de régulation de la sécrétion d’insuline ne sont pas établis ceci est probablement dû à un défaut de maturation du système adénylcyclasique et l’insuline est peu stimulée par le glucose, l’arginine, le glucagon.

2- Glucagon :

Le volume relatif des cellules à glucagon croît depuis la 8e semaine de gestation, atteint un pic à 17-20 semaines, puis diminue chez l’enfant tout en étant cependant plus élevé que chez l’adulte.

La concentration pancréatique tissulaire augmente de 1,28 ng/mg à 10 semaines de gestation à 7,15 ng/mg à 25 semaines.

Chez les foetus de 19 à 21 semaines, les concentrations de glucagon sont similaires dans le sang foetal, le sang maternel et le liquide amniotique.

Ce sont les foetus d’environ 26 semaines qui ont les niveaux plasmatiques les plus élevés avec 180 à 250 pg/mL.

Il est possible qu’une partie du glucagon sanguin dosé corresponde à de l’entéroglucagon (peptide apparenté de localisation gastrointestinale), mais il ne peut être d’origine maternelle car le glucagon ne traverse pas le placenta.

À la naissance, la glucagonémie varie peu pendant les 24 premières heures de la vie (environ 100 pg/mL), puis augmente à partir du deuxième jour ; elle est stimulée par l’arginine ou l’alanine.

Le glucose, associé à l’insuline, provoque la chute du glucagon.

Le rapport molaire insuline/glucagon chez les nouveau-nés normaux est de 1,55 entre la sixième et la 24e heure de vie.

Chez les enfants de mère diabétique, il existe une corrélation significative entre hyperinsulinémie et hyperglucagonémie.

Il semble que le glucagon contribue de façon importante à l’adaptation métabolique à la vie extra-utérine.

3- Polypeptide pancréatique (PP) :

Les cellules à PP et celles à glucagon sont distribuées différemment dans les primordiums ventral et dorsal, les cellules à PP étant plus nombreuses dans le lobe ventral et les cellules à glucagon plus nombreuses dans le lobe dorsal.

Dans le pancréas foetal, cette différence apparaît dès 12 à 13 semaines de gestation.

Les cellules à PP sont les cellules endocrines pancréatiques les moins abondantes, environ 1 à 2%, pendant toute la période périnatale et chez l’enfant, comme chez l’adulte.

Chez les foetus de 19 à 21 semaines, les valeurs plasmatiques de PP sont similaires à celles de la mère.

Elles doublent entre les premier et sixième jours de vie postnatale, atteignant celles de l’adulte, environ 28 pmol/L.

4- Somatostatine :

La plus large population de cellules à somatostatine est localisée dans le pancréas où la concentration du peptide est étroitement corrélée avec l’âge du foetus.

Entre 15 et 21 semaines de gestation, la concentration tissulaire est de 12,4 ± 1,84 ng/mg, valeur nettement plus élevée que la concentration hypothalamique, 0,05 ± 0,02 ng/mg, ou duodénale, 4,74 ± 0,83 ng/mg.

Les cellules à somatostatine pancréatiques sont beaucoup plus fréquentes chez les nouveau-nés que chez les adultes : elles représentent 30 à 38 % du contenu endocrine total chez les enfants et seulement 10 % chez les adultes.

B - HORMONES DU TRACTUS DIGESTIF :

1- Gastrine :

C’est l’hormone la plus étudiée.

Chez des foetus mesurant 1,5-32 cm (vertex-talons), la concentration tissulaire est plus faible dans l’antre gastrique que dans le duodénum, 20 à 40 ng/mg versus 50 à 100 ng/mg de protéine ; en revanche, chez l’adulte, les valeurs sont inversées : de l’ordre de 300 ng/mg dans l’antre et 40 ng/mg dans le duodénum.

Dans ce segment, la concentration tissulaire croît de 23 ± 6 pmol/g chez des foetus de 8 à 11 semaines, à 958 ± 56 pmol/g chez ceux de 31 à 38 semaines ; elle atteint 1 330 ± 94 pmol/g chez l’homme adulte.

Chez des foetus de 18 à 21 semaines, la gastrine a une concentration similaire dans la circulation foetale et le liquide amniotique, correspondant à environ 30 % de la concentration plasmatique maternelle.

La gastrine sérique foetale augmente avec l’âge pour atteindre environ 60 pg/mL lors de l’accouchement.

À la naissance, les concentrations dans la veine et l’artère du cordon ombilical sont similaires, de l’ordre d’environ 75 pg/mL ou 110 pmol/L, et significativement supérieures à la concentration sérique chez la mère.

La concentration n’est que de 22 pg/mL dans le liquide amniotique.

Une libération intraluminale de gastrine existe dans l’estomac des nouveau-nés ; sa concentration est cependant dix fois plus faible que dans le plasma.

La gastrine plasmatique décroît au cours des 3 premiers jours de vie pour, au quatrième jour, remonter au niveau du premier jour.

Cette décroissance est probablement liée à la faible ingestion de lait et à la faible activité sécrétoire des cellules à gastrine.

Les enfants perdent du poids et le niveau de glucose dans le plasma chute.

La remontée de gastrine au quatrième jour reflète probablement l’établissement de la lactation.

L’hypergastrinémie basale persiste au cours de la première enfance avec une concentration encore deux fois plus élevée chez des enfants sains âgés de 1 à 2 ans que chez ceux âgés de plus de 10 ans.

Il existe une corrélation négative entre âge et concentration hormonale.

Le niveau adulte, d’environ 45 pmol/L, est atteint vers 7 ans.

Chez le foetus de lapin, il a été montré que la gastrine foetale joue un rôle dans la mise en place et la régulation de la sécrétion gastrique acide.

Chez le nouveau-né humain, une hyposécrétion gastrique acide existe, malgré l’hypergastrinémie ; elle dure au moins 5 heures après la naissance.

Dans les 2 premiers mois de vie, il n’y a pas ou peu de stimulation postprandiale de gastrine.

La maturation de la réponse au repas illustrée par une libération de gastrine antrale n’intervient que vers le troisième mois de vie.

Les niveaux élevés de gastrine chez le foetus humain peuvent expliquer le développement avancé du système gastro-intestinal chez le nouveau-né.

Chez le mouton, le niveau de gastrine est plus faible chez des foetus antrectomisés, et bien que les poids des animaux et des organes digestifs ne diffèrent pas entre foetus normaux et antrectomisés, la densité des cryptes et le rapport crypte/villosité dans l’intestin grêle proximal diminuent chez les foetus antrectomisés.

La gastrine foetale semble donc avoir également un rôle trophique sur le développement des muqueuses digestives.

2- Somatostatine :

La concentration tissulaire de somatostatine est de l’ordre de 360 pg/mg dans l’estomac des foetus de 15 à 21 semaines.

Elle croît régulièrement dans l’intestin.

Ainsi, dans le duodénum, elle est de 7 ± 2 pmol/g de tissu chez des foetus de 8 à 11 semaines, 146 ± 17 pmol/g chez ceux de 31 à 38 semaines et 163 ± 21 pmol/g chez l’adulte.

Dans le côlon, les valeurs aux mêmes âges sont respectivement 4 ± 2, 42 ± 7 et 62 ± 5 pmol/g de tissu.

Chez le nouveau-né, la somatostatine plasmatique est plus élevée que chez la mère.

Elle est 2,5 fois plus élevée dans l’artère ombilicale que dans la veine (75 pmol/L versus 29 pmol/L) et significativement plus élevée en cas de grossesse unique par rapport à une grossesse multiple, mais elle est indépendante du sexe et du poids à la naissance.

Elle augmente ensuite significativement au cours de la période néonatale, reste élevée pendant les 10 premiers mois de vie et est encore deux fois plus forte chez les enfants de 1 à 2 ans (environ 14 pmol/L) que chez ceux de plus de 10 ans (environ 8 pmol/L), le niveau adulte étant atteint aux environs de 7 ans.

À la naissance, la concentration de somatostatine dans le contenu gastrique (environ 130 pmol/L) est nettement supérieure à celle dans le sang.

Ceci peut être lié au fait que la somatostatine exerce des effets paracrines locaux sur la muqueuse gastrique.

La réponse postprandiale de somatostatine au repas est plus importante chez les enfants de 1 à 3 mois que chez les nouveau-nés, et elle est plus importante chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 10 mois que chez ceux âgés de 8-12 ans.

3- Sécrétine :

La sécrétine est présente dans l’intestin grêle proximal.

Sa concentration tissulaire dans le duodénum croît de 3 ± 1 pmol/g chez des foetus de 8 à 11 semaines, à 65 ± 9 pmol/g chez des foetus de 31 à 38 semaines et 73 ± 7 pmol/g chez l’adulte.

Il existe une hypersécrétinémie à la naissance qui diminue pour atteindre un niveau adulte après plusieurs semaines.

Les enfants nés à terme ou ceux en bonne santé nés avant terme n’ont pas encore de réponse sécrétinique au repas au sixième ou 13e jour de vie, respectivement.

Ceci serait dû aux faibles niveaux d’acide pendant la période néonatale.

Une élévation sécrétinique postprandiale prononcée n’est observée qu’après 24 jours chez les enfants nés avant terme.

4- Cholécystokinine (CCK) :

La CCK apparaît dans les cellules endocrines, les fibres et neurones du plexus myentérique.

La concentration de CCK dans le sang du cordon ombilical d’enfants nés avant terme (32 semaines en moyenne) est de 11,6 ± 7,4 pmol/L et significativement plus forte que dans le sang maternel, 7,0 ± 1,0 pmol/L.

Chez les enfants âgés de 2 à 6 jours, la CCK préprandiale, environ 70 pmol/L, est stimulée par le repas.

Le niveau plasmatique basal de CCK reste élevé chez les enfants de 1 à 2 ans, puis décroît de façon âgedépendante pour atteindre la valeur adulte vers 7 ans. Il n’y a pas de différence en fonction des sexes.

Ces taux élevés de CCK pourraient entraîner la satiété chez le nouveau-né, malgré le peu de nourriture absorbée pendant les premiers jours de vie et, puisque la CCK exerce un rôle trophique sur le pancréas, stimuler la croissance rapide de cet organe pendant la prime enfance.

5- Entéroglucagon :

Ce vocable regroupe plusieurs peptides dont l’oxyntomoduline, la glicentine et les glucagon-like peptides 1 et 2.

Les données dont nous disposons correspondent à l’ensemble de ces peptides.

Les populations cellulaires à entéroglucagon les plus importantes sont localisées dans l’iléon et le côlon.

Les concentrations tissulaires dans ces deux segments passent de 9-10 pmol/g chez des foetus de 8 à 11 semaines à 90-100 pmol/g chez ceux de 25 à 30 semaines et 120-160 pmol/g au terme de la gestation et chez l’adulte. Le peptide YY (PYY), apparenté au PP, est synthétisé dans les cellules à entéroglucagon et son ontogenèse est parallèle à celui-ci.

Notons aussi la synthèse transitoire de glucagon pancréatique dans l’estomac foetal humain, avec une concentration tissulaire de 21 pmol/g à 16-26 semaines de gestation et 41 pmol/g à 33-40 semaines.

L’entéroglucagon n’est pas détecté dans le liquide amniotique et ses concentrations dans la circulation foetale sont plus de deux fois supérieures aux valeurs maternelles.

Les taux plasmatiques triplent entre les premier et sixième jours postnataux, atteignant 200 pmol/g, alors que chez l’adulte ils sont à environ 37 pmol/L.

6- « Gastric inhibitory polypeptide » (ou « glucosedependent insulinotropic polypeptide») (GIP) :

Le GIP est synthétisé surtout dans l’intestin grêle proximal et sa concentration tissulaire croît régulièrement en fonction de l’âge foetal pour atteindre, dès la fin de la gestation, un niveau adulte d’environ 70 pmol/g dans le duodénum et le jéjunum.

Les concentrations de GIP dans la circulation foetale sont légèrement supérieures aux valeurs maternelles, mais moins élevées que dans le liquide amniotique.

Chez le nouveau-né, les concentrations plasmatiques doublent entre les premier et 16e jours de vie, pour atteindre les valeurs basales de l’adulte (environ 20 pmol/L).

L’élévation de GIP après un repas est minimale chez le nouveau-né et n’atteint le niveau de réponse adulte qu’après 24 jours de vie.

7- Motiline :

La motiline est surtout exprimée dans le duodénum où sa concentration tissulaire croît de 7 ± 3 pmol/g à 8-11 semaines de gestation, à 83 ± 9 pmol/g à 25-30 semaines, pour atteindre des valeurs de 145-165 pmol/g au terme de la gestation et chez l’adulte.

Dans la circulation foetale, les concentrations de motiline représentent 60 % des valeurs plasmatiques maternelles.

Les taux plasmatiques s’élèvent durant la période néonatale, ils sont d’environ 120 pmol/L au 16e jour, alors que la valeur basale de l’adulte est d’environ 20 pmol/L.

8- Neurotensine :

La neurotensine est localisée essentiellement dans le jéjunum et l’iléon.

Dans ces segments, sa concentration tissulaire augmente d’environ trois fois entre la 12e et la 30e semaine de gestation.

À ce stade, elle atteint un niveau similaire à celui de l’adulte.

Le gène de la neurotensine, ainsi que la protéine, sont exprimés transitoirement vers la mi-gestation dans le côlon humain foetal et disparaissent après la naissance.

Les taux plasmatiques de neurotensine augmentent pendant la période néonatale ; à 16 jours, ils sont trois fois plus élevés que chez l’adulte, 48 ± 3 versus 16 ± 4 pmol/L.

9- « Vasoactive intestinal polypeptide » (VIP) :

Bien qu’il soit présent dans certaines tumeurs endocrines, le VIP, dans les conditions normales, n’est pas exprimé dans les cellules endocrines, mais uniquement dans le système nerveux.

Dans le tube digestif, son apparition suit la colonisation neurale craniocaudale.

Le VIP est visualisé par immunohistochimie vers 9 semaines de gestation dans les fibres nerveuses de l’intestin proximal, mais seulement à 18 semaines dans les cellules ganglionnaires, alors que les ARNm sont détectés dans ces mêmes cellules à 9 semaines.

Le VIP est présent dans le plexus myentérique à 12 semaines et dans les deux plexus chez les foetus âgés de plus de 24 semaines.

La distribution de type adulte est réalisée vers 20 à 24 semaines.

Le VIP est mesurable dès 10 semaines de gestation. Il est très abondant dans le duodénum et le côlon.

La concentration tissulaire croît dans ces segments d’environ 15-20 pmol/g à 9-14 semaines, à environ 130-170 pmol/g vers la 31e semaine, valeurs similaires à celle de l’adulte.

La concentration de VIP est nettement plus faible dans l’estomac et le pancréas.

Les niveaux de VIP veineux dans le cordon ombilical ne changent pas avec l’âge de gestation.

Ils sont plus élevés chez les foetus hypotrophiques.

À la naissance, le dosage artériel de VIP ne montre aucune différence, qu’il y ait eu ou non souffrance foetale, alors que le VIP veineux est plus élevé chez les enfants ayant subi un stress, 28,1 ± 8,4 pg/mL versus 12,6 ± 3,4 pg/mL ; cette élévation semblerait d’origine placentaire ou maternelle.

Les taux de VIP veineux restent élevés 24 heures après la naissance, environ 35 pmol/L, puis chutent le cinquième jour de vie à un niveau similaire à celui de l’enfance, de l’ordre de 13 à 15 pg/mL.

Chez les enfants nés avant terme, les concentrations plasmatiques de VIP pendant les 4 premiers jours de vie sont cinq fois plus fortes que celles de l’adulte (qui sont de l’ordre de 2 pmol/L) et, au sixième jour, elles sont deux fois plus fortes que celles des enfants nés à terme.

Elles ne varient pas en fonction de l’alimentation, que les enfants soient nés à terme ou avant terme.

La fonction du VIP pourrait être reliée à la régulation du flux sanguin muqueux dans le tube digestif proximal et au développement de la motilité dans la partie distale.

Formes hormonales synthétisées au cours de l’ontogenèse :

Chez l’homme adulte, les hormones peptidiques sont synthétisées sous la forme d’une préprohormone, qui est clivée à l’aide d’enzymes protéolytiques en prohormone, puis en une ou plusieurs formes matures détectées dans les tissus et le sérum.

L’hétérogénéité des formes moléculaires de ces hormones chez le foetus semble comparable à celle de l’adulte. Une seule forme moléculaire est détectée pour la sécrétine et le VIP, alors que, pour les autres peptides, la chromatographie révèle plusieurs pics dont les rapports changent au cours de la gestation en faveur des petites formes moléculaires.

Dans l’antre gastrique des jeunes foetus, la gastrine-34 (G-34) est plus exprimée que la forme mature G-17, puis le rapport s’inverse avec l’âge.

Ainsi, chez les foetus de 17 semaines et l’adulte, la G-17 prédomine nettement dans l’antre, tandis que la G-34 est importante dans le duodénum.

Chez le nouveau-né, la G-34 non sulfatée ainsi que la somatostatine, constituée à 60-70 % de somatostatine-14 et à 30-40 % de somatostatine-28, sont détectées dans le contenu gastrique et le plasma.

Mécanisme d’action des hormones au cours de l’ontogenèse :

Puisque ces hormones apparaissent à des stades très précoces de la gestation, il est vraisemblable qu’elles soient bioactives dès cette période et qu’elles agissent par un mécanisme comparable à celui existant chez l’adulte, faisant intervenir la liaison de l’hormone à un récepteur de haute affinité.

Cependant, actuellement peu de données sont disponibles sur l’ontogenèse des récepteurs hormonaux chez l’homme.

Le développement des récepteurs à l’insuline et aux peptides apparentés, insulin-like growth factors (IGF), a été étudié chez trois groupes de foetus mesurant moins de 17 cm, 17 à 25 cm et plus de 25 cm.

Dans le foie, la concentration des récepteurs à insuline augmente avec l’âge de gestation, alors que les récepteurs IGF-2 ne varient pas.

Le développement des récepteurs à VIP a également été documenté chez l’homme.

Ils apparaissent d’abord dans l’intestin entre 10 et 16 semaines de gestation, puis dans l’estomac entre 17 et 24 semaines.

Ils ne semblent pas augmenter avec l’âge dans ces tissus et ne sont pas encore identifiés dans le pancréas chez des foetus de 24 semaines.

L’ontogenèse du récepteur gastrine/CCK-B a été étudiée chez le rat.

L’expression du gène dans la muqueuse gastrique augmente et sa localisation varie avec l’âge.

Ainsi, chez les foetus, il est exprimé surtout au niveau des cellules pariétales sécrétant l’acide chlorydrique, alors que chez l’adulte il est exprimé à la fois au niveau des cellules pariétales et des cellules endocrines entérochromaffine-like impliquées dans la régulation de la sécrétion gastrique acide.

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