Les syndromes myasthéniques sont
provoqués par une anomalie de fonctionnement de la synapse
neuromusculaire. Ils se traduisent par une fatigabilité
musculaire qui provoque des déficits musculaires majeurs. Le
plus fréquent de ces syndromes est la myasthénie auto-immune
acquise. La myasthénie est caractérisée par une extrême
variabilité de l’intensité du déficit et des territoires
atteints. Elle évolue par poussées, plus ou moins complètement
résolutives, qui peuvent menacer le pronostic vital. La
variabilité de la symptomatologie, le caractère fluctuant de
l’évolution rendent le diagnostic difficile mais en même temps
doivent le faire évoquer, surtout si les signes ne rentrent pas
dans le cadre d’un autre syndrome neurologique. L’établissement
du diagnostic doit être étayé par l’électromyogramme et par la
recherche d’anticorps anti-récepteurs d’acétylcholine qui
permettent de les différencier des autres syndromes
myasthéniques. Ce diagnostic est capital car la myasthénie
nécessite une prise en charge spécifique et une thérapeutique
souvent agressive qui améliorent considérablement le pronostic.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TRANSMISSION NEUROMUSCULAIRE :
Synapse neuro-musculaire
La synapse neuro-musculaire est composée de la terminaison
nerveuse formant la membrane présynaptique et, en regard de
celle-ci, d'une région particulière du muscle appelée “ plaque
motrice ”.
- Lors de la stimulation nerveuse, la dépolarisation de la
partie terminale de l'axone induit l'ouverture de canaux
calciques situés dans la membrane présynaptique. L'élévation de
la concentration intracellulaire de calcium provoque l'exocytose
de 50 à 100 vésicules ou quanta d'acétylcholine (ACh). Chacune
des vésicules contient environ 10 000 molécules d'ACh.
- La fixation de l'Ach sur son récepteur (RACh), situé sur les
sommets des replis de la membrane musculaire (membrane
postsynaptique), entraîne une dépolarisation localisée de la
fibre musculaire, le potentiel de plaque.
- Quand celui-ci atteint une valeur seuil, un potentiel d'action
d'amplitude constante est généré par l'ouverture des canaux de
sodium situés dans la membrane musculaire. Il diffusera le long
de la fibre musculaire pour induire la contraction.
Chez le sujet normal
Il existe une “ marge de sécurité ” pour la transmission
neuro-musculaire, telle que même lors de la stimulation maximale
du nerf (qui entraîne une réduction de la moitié du nombre de
vésicules d'Ach libérées), l'amplitude du potentiel de plaque
reste toujours supérieure au seuil nécessaire pour générer le
potentiel d'action.
Perte de la marge de sécurité
La perte de la “ marge de sécurité ” est la caractéristique
commune à tous les syndromes myasthéniques. Sa traduction
électromyographique est le bloc neuro-musculaire, survenant pour
une fréquence de stimulation du nerf à 3 Hz.
CLASSIFICATION :
Classification et présentation des différents syndromes
myasthéniques.
Il existe une diversité physiopathologique des syndromes
myasthéniques qui dépend de deux paramètres :
- le siège du dysfonctionnement de la neurotransmission,
présynaptique (terminaison nerveuse) ou postsynaptique (versant
musculaire de la synapse), voire mixte.
- l'origine auto-immune, toxique ou génétique.
La classification des syndromes myasthéniques est établie à
partir de ces critères physiopathologiques.
Myasthénie auto-immune :
Physiopathologie
La maladie est due à une perte en RACh fonctionnels sous
l'action d'anticorps pathogènes qui :
- bloquent le site de fixation de l'ACh (effet “ curare like ”).
- provoquent une élimination accélérée du RACh par pontage de
deux molécules adjacentes (modulation antigénique).
- détruisent la membrane postsynaptique après activation du
complément.
Ces anticorps parfaitement spécifiques de la myasthénie sont
détectés chez 80 à 90 % des patients.
Le thymus est impliqué dans la maladie :
- normalement involutif à l'âge adulte, il est le siège chez
environ 50 % des patients (dont la grande majorité est âgée de
moins de 40 ans) d'une hyperplasie correspondant à une
prolifération lymphocytaire ectopique de même structure que les
follicules lymphoïdes des ganglions.
- 15 à 20 % des patients myasthéniques (généralement après 40
ans) développent une tumeur à partir de l'épithélium thymique
appelée “ thymome ”. Il est probable que le thymus soit un site
important de l'autosensibilisation vis-à-vis du RACh.
Certains aspects de la physiopathologie de la myasthénie restent
mal compris tels que :
- l'absence de corrélation entre le titre d'anticorps anti-RACh
et la sévérité de la maladie qui est corrélée à l'importance de
la perte en RACh.
- la physiopathologie des myasthénies sans anticorps décelables,
“ séronégatives ”.
- le ou les facteurs déclenchants de l'affection.
Épidémiologie
L'incidence annuelle de la myasthénie est comprise entre 2 et 6
par million d'habitants, soit quelques centaines de nouveaux cas
chaque année en France. La prévalence se situe entre 40 et 60
par million d'habitants.
Expression clinique
La myasthénie peut débuter à tout âge, de 6 mois à plus de 80
ans.
Elle touche surtout des adultes de moins de 40 ans (60 % des
cas). Dans ce groupe de sujets jeunes, les femmes sont nettement
majoritaires.
La maladie peut se voir également chez des patients plus âgés,
la répartition des sexes a tendance alors à s'inverser.
- Dans près de la moitié des cas, les premières manifestations
sont purement oculaires avec chute de paupière (ptosis) et
vision dédoublée (diplopie) mais, après 1 an d'évolution, chez
80 à 90 % des patients, d'autres territoires sont affectés.
muscles pharyngo-laryngés et/ou muscles des membres et/ou
muscles respiratoires : la myasthénie est alors généralisée.
- Une petite minorité de patients (10 % environ) n'aura qu'une
atteinte oculaire après 2 ans : il s'agit de myasthénies
oculaires pures qui se voient plus volontiers chez l'homme après
40 ans.
Évolution
L'évolution de la myasthénie est capricieuse, mais elle se
caractérise habituellement par :
- la survenue de poussées faisant parfois suite à des
rémissions.
- une tendance à l'aggravation dans les premières années : pour
85 % des patients, le stade maximal de gravité de la maladie est
atteint dans un délai inférieur à 3 ans.
La sévérité de la myasthénie est très variable d'un patient à
l'autre et chez un même patient d'un moment à l'autre.
- L'atteinte des muscles respiratoires et les troubles sévères
de déglutition caractérisent les formes graves (20 à 30 % des
patients) et les malades doivent être pris en charge en
réanimation. Un petit contingent de ce groupe de patients ne
réagira pas de manière satisfaisante au traitement, développant
une forme chronique sévère (entre 4 et 10 % des cas, selon les
séries), encore parfois létale.
- A l'opposé, la myasthénie reste légère chez un quart des
patients, dont les 10 % à forme purement oculaire.
- Entre ces deux extrêmes, la myasthénie est de gravité
intermédiaire, ne mettant pas la vie en jeu mais en étant
invalidante du fait d'une fatigabilité marquée, de troubles de
déglutition, d'une voix nasonnée, d'une diplopie. Dans ces cas,
le retentissement sur la vie quotidienne, en particulier
professionnelle, est lourd.
Formes cliniques
- Formes associées à d'autres affections :
- la myasthénie peut s'associer à d'autres affections
auto-immunes.
- les dysthyroïdies sont les plus fréquentes (5 à 10 % des cas).
- 15 à 20 % des patients présentent un thymome, survenant
habituellement après 40 ans. Selon l'importance relative de la
composante lymphoïde et épithéliale, on distingue différents
types histologiques : lymphoïde, lympho-épithélial, épithélial.
Le thymome est bénin, lorsqu'il ne franchit pas la capsule
thymique, dans 2 cas sur 3. Il est invasif dans un tiers des
cas. S'il n'y a pas de corrélation entre le type histologique du
thymome et la gravité de la myasthénie, l'évolution des
myasthénies avec thymome semble moins favorable, en particulier
dans le cas des thymomes malins avec extension
pleuropéricardique, plus rarement métastases, mettant en jeu le
pronostic vital.
- Forme “ séronégative ” :
- 15 à 20 % des patients myasthéniques n'ont pas d'anticorps
anti-RACh. Parmi eux, on retrouve des formes oculaires pures (la
moitié de ces cas sont séronégatifs) et des formes généralisées
de toutes gravités.
- Myasthénie néonatale :
- environ 20 % des nouveau-nés présentent un syndrome
myasthénique transitoire (myasthénie néonatale) dû au transfert
passif des anticorps maternels. Le début peut être retardé de
quelques heures à 2 ou 3 jours.
- habituellement légère, se limitant à une hypotonie et des
troubles de succion, la myasthénie néonatale peut-être
initialement sévère avec des troubles respiratoires, un risque
de fausse route, nécessitant la prise en charge de l'enfant dans
un service de réanimation.
- si l'enfant est correctement suivi, l'évolution est
constamment favorable avec régression complète et définitive de
la myasthénie (de quelques jours à 3 mois).
- il existe de très rares formes avec atteinte fœtale
(hydramnios, arthrogrypose) dont le pronostic est beaucoup plus
sévère.
- la survenue d'une myasthénie néonatale est sans rapport avec
la gravité de la myasthénie maternelle, mais elle est corrélée
avec un taux élevé d'anticorps antirécepteurs de l'acétylcholine
chez la mère et des antécédents de cas antérieurs dans la
fratrie.
Syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton :
Le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton (SMLE), beaucoup
plus rare que la myasthénie, est paranéoplasique dans 50 à 60 %
des cas.
Il est alors associé à un carcinome bronchique anaplasique à
petites cellules.
Physiopathologie
Le trouble de la transmission neuro-musculaire est présynaptique
avec réduction de 60 à 80 % du nombre de quanta d'acétylcholine
libérés dont la traduction électromyographique est un
effondrement de l'amplitude du potentiel d'action musculaire.
Lors d'une brève contraction volontaire ou d'une stimulation
nerveuse à haute fréquence, la transmission neuro-musculaire se
rétablit partiellement, avec une augmentation de l'amplitude du
potentiel moteur (phénomène de potentialisation).
Le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton est dû à des
anticorps dirigés contre les canaux calciques de la terminaison
nerveuse, détectés chez 60 à 80 % des patients. C'est par un
mécanisme de modulation antigénique que les anticorps exercent
leur activité pathogène. le complément ne joue aucun rôle.
Des lignées cellulaires dérivées du cancer anaplasique à petites
cellules expriment également un canal de calcium dont l'activité
est inhibée par les immunoglobulines des patients victimes d'un
syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton.
On peut donc envisager le lien entre la tumeur et le syndrome
myasthéniforme de Lambert-Eaton : la réponse immunitaire
primitivement dirigée contre l'antigène tumoral (canal calcique
de la tumeur) induirait secondairement (par réaction croisée) le
syndrome myasthénique.
Il reste à comprendre le déclenchement du syndrome
myasthéniforme de Lambert-Eaton lorsque celui-ci n'est pas
associé à un carcinome anaplasique (environ 40 % des cas). Les
anticorps de ce groupe de patients ont exactement les mêmes
propriétés biologiques que celles des patients avec carcinome.
Épidémiologie
Le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton est beaucoup plus
rare que la myasthénie.
On estime que la prévalence de la maladie chez les patients
ayant un cancer bronchique anaplasique à petites cellules est
d'environ 3 %.
- La maladie débute après 40 ans, même si, dans certains cas
sans cancer, la maladie est plus précoce.
- Les hommes sont plus fréquemment atteints et différentes
affections auto-immunes sont retrouvées, qu'il y ait cancer ou
non, (dysthyroïdie, vitiligo, diabète, maladie de Biermer).
- Par contre, ce n'est que dans le cas d'un syndrome
myasthéniforme de Lambert-Eaton paranéoplasique que l'on
retrouve d'autres syndromes paranéoplasiques associés : atrophie
cérébelleuse, maladie de Cushing, sécrétion inappropriée d'ADH.
Expression clinique
La formule clinique est particulière : prééminence de la
faiblesse musculaire des membres inférieurs (symptôme inaugural
dans 60 % des cas), présence d'une dysautonomie (bouche sèche,
impuissance, constipation), abolition des réflexes
ostéo-tendineux, qui peuvent réapparaître après effort.
L'atteinte oculo-bulbaire est habituelle, mais souvent discrète.
Le plus souvent, le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton
précède de plusieurs mois la découverte du cancer.
Le pronostic est mauvais en cas de cancer anaplasique (décès
pour la plupart des patients, en quelques mois à 2 ans) du fait
de l'extension de la tumeur. Il est bien meilleur en l'absence
de carcinome.
Syndromes myasthéniques congénitaux :
Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) sont des
affections génétiques responsables d'un dysfonctionnement de la
transmission neuro-musculaire.
Plusieurs types ont été décrits sur des bases
physiopathologiques à partir de l'analyse morphologique,
biochimique et microélectrophysiologique de la synapse
neuro-musculaire du muscle intercostal des patients.
On décrit des syndromes myasthéniques congénitaux
postsynaptiques, le plus souvent caractérisés par une anomalie
de la fonction du canal ionique du RACh (allongement ou
raccourcissement du temps d'ouverture), des syndromes
présynaptiques et le déficit en acétylcholinestérase, enzyme
dont la fonction est de dégrader l'ACh libérée dans la fente
synaptique.
Les syndromes myasthéniques congénitaux sont très rares,
débutent dans l'enfance, voire dès la période néonatale, et
peuvent être familiaux (transmission autosomique dominante ou
récessive).
Syndromes myasthéniques toxiques et iatrogènes :
Botulisme
Le botulisme est une toxi-infection, résultant de l'ingestion
d'une toxine présente dans des conserves alimentaires mal
stérilisées.
- La toxine, bloquant la libération des vésicules d'ACh, induit
un bloc neuro-musculaire présynaptique.
- La paralysie d'installation aiguë touche en quelques heures
les muscles oculo-bulbaires, les membres et les muscles
respiratoires.
- Une dysautonomie (bouche sèche, paralysie de l'accommodation)
est toujours présente.
- Le diagnostic est posé sur le contexte toxique.
Médicaments
Plusieurs classes de médicaments induisent un trouble de la
transmission neuro-musculaire.
Le plus souvent, ils aggravent une myasthénie préexistante.
La pénicillamine induit un syndrome myasthénique avec anticorps
anti-RACh. L'arrêt de ce produit ne s'accompagne pas toujours
d'une régression totale des troubles. en cas de persistance du
syndrome myasthénique, l'hypothèse d'une myasthénie auto-immune
autonome est très vraisemblable.
Diagnostic positif
La première étape est le diagnostic positif du syndrome
myasthénique.
ÉVOQUER LE DIAGNOSTIC :
Il faut savoir de principe évoquer le diagnostic devant les
symptômes suivants :
- des troubles oculaires : diplopie, ptosis unilatéral ou
bilatéral et dans ce cas souvent asymétrique.
- des troubles “ bulbaires ” : fausses routes, voix nasonnée,
fatigabilité de la mâchoire au cours du repas.
- une fatigabilité musculaire non douloureuse des membres, avec
perte en puissance au cours de l'effort, qui peut aller jusqu'à
une faiblesse permanente.
- une faiblesse du cou (nuque tombante).
ARGUMENTS FONDAMENTAUX DU DIAGNOSTIC :
Tant par l'interrogatoire que par l'examen clinique, on réunira
les arguments fondamentaux du diagnostic :
- nature exclusivement musculaire des signes et symptômes :
- absence de signes neurologiques autres que musculaires (pas de
troubles sensitifs, pas de syndrome cérébelleux ou vestibulaire,
pas de syndrome pyramidal).
- pour l'atteinte oculomotrice, caractère indolore, absence de
systématisation en terme de tronc nerveux, motilité oculaire
intrinsèque et sensibilités cornéennes normales, atteinte des
orbiculaires.
- combinaison évocatrice des signes : ophtalmoplégie, faiblesse
musculaire des membres, troubles de déglutition et
essoufflement.
- fluctuation de l'atteinte musculaire :
- aggravation en fin de journée ou à l'effort, variabilité d'un
jour à l'autre.
- pour le ptosis sont évocateurs de syndrome myasthénique,
l'accentuation le soir, l'évolution à bascule (ptosis d'un côté,
régressant pour faire place à un ptosis de l'autre côté),
l'aggravation lors de la fixation du regard vers le bas.
- pour la voix : recherche d'un nasonnement après une longue
conversation.
- pour les membres, on démasquera la fatigabilité par des
manœuvres simples : accroupissements successifs, extension
prolongée des bras (syndrome de Barré), flexion des jambes
(Mingazzini).
CONFIRMER LE DIAGNOSTIC :
Examen électrophysiologique
L'examen électrophysiologique permet de mettre en évidence le
bloc neuro-musculaire.
Le nerf moteur est stimulé à la fréquence de 3 Hz. L'amplitude
de la réponse musculaire enregistrée (potentiel moteur) reste
normalement stable.
- En cas de syndrome myasthénique, la perturbation de la
transmission neuro-musculaire entraîne une diminution de
l'amplitude du potentiel moteur, le décrément, qui est
significatif au-delà de 10 %.
- La recherche de bloc doit être effectuée, si possible en
l'absence de traitement anticholinestérasique (voir infra), et
au niveau de plusieurs troncs nerveux (cubital, facial et
spinal).
Même dans les meilleurs conditions, le bloc peut manquer. Dans
ces cas, on pratiquera un examen sur fibre unique, plus complexe
à réaliser, mais plus sensible. Cette technique met en évidence
un allongement du “ jitter ” (intervalle de temps entre deux
potentiels d'action appartenant à la même unité motrice).
Test pharmacologique
Lorsqu'il y a un signe patent, déficit musculaire, ptosis,
ophtalmoplégie, voix nasonnée, il faut tenter de le corriger par
l' injection d'une substance anticholinestérasique qui, en
empêchant la destruction de l'acétylcholine, restaure la
conduction neuro-musculaire.
- Deux produits peuvent être utilisés pour ce test diagnostique
:
- la néostigmine (Prostigmine*), 1 mg par voie intramusculaire,
dont l'effet n'apparaît qu'après une quinzaine de minutes et se
prolonge pendant1 heure.
- et l'edrophonium (Tensilon*) administré par voie veineuse, une
ampoule de 10 mg, injecté en deux temps, d'abord 2 mg, puis le
reste après 1 minute. L'action de ce dernier produit est plus
rapide, dès la première minute, mais plus brève, inférieure à 5
minutes.
- Une réponse négative à ces tests n'élimine pas le diagnostic.
Par ailleurs, dans le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton
et dans certains syndromes myasthéniques congénitaux, l'effet
des anticholinestérasiques est moins concluant.
Dosages d'anticorps
Les dosages d'anticorps ne s'appliquent qu'aux syndromes
myasthéniques auto-immuns (voir infra).
Diagnostic étiologique
MYASTHÉNIE :
(Myasthenia gravis.)
Parmi les arguments en faveur de cette étiologie :
- certains ont valeur d'orientation :
- le terrain : adulte jeune, de sexe féminin.
- la prépondérance des signes oculo-bulbaires.
- la réponse franche aux anticholinestérasiques.
- l'absence d'éléments évocateurs d'un syndrome myasthéniforme
de Lambert-Eaton (voir infra).
- d'autres ont valeur de certitude :
- la présence d'un thymome, mis en évidence sur le scanner
thoracique.
- la présence d'anticorps anti-RACh, détectés dans le sérum de
80 à 90 % des patients. ils sont spécifiques de la maladie.
L'absence d'anticorps anti-RACh ne permet en aucun cas de
rejeter le diagnostic de myasthénie. 10 à 20 % des patients sont
“ séronégatifs ” (voir supra). Dans ce cas, le diagnostic sera
établi sur la cohérence des données cliniques (tableau identique
à celui des formes avec anticorps), la positivité du test au
Tensilon*, la présence d'un bloc neuro-musculaire. Tous ces
éléments peuvent manquer. le diagnostic est alors difficile.
SYNDROME MYASTHENIFORME DE LAMBERT-EATON :
Eléments évocateurs
Le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton doit être évoqué
devant les arguments suivants :
- survenue chez un homme de plus de 40 ans, fumeur.
- syndrome myasthénique particulier du fait de la prééminence de
la faiblesse musculaire des membres sur l'atteinte
oculo-bulbaire, au second plan.
- présence d'une dysautonomie : bouche sèche, impuissance,
pupilles paresseuses.
- abolition des réflexes ostéo-tendineux, qui peuvent
réapparaître après un effort bref.
- contexte de carcinome bronchique (voir infra).
- absence d'anticorps anti-RACh.
Le diagnostic repose sur l'électromyogramme
L'EMG montre les éléments suivants : diminution de l'amplitude
du potentiel moteur, décrément à 3 Hz, potentialisation après
contraction volontaire ou après stimulation à 20 Hz.
Dosage d'anticorps anticanaux calciques
Le dosage d'anticorps anticanaux calciques est positif chez la
majorité des patients, mais ce dosage ne peut être réalisé que
par quelques laboratoires de recherche.
Recherche d'un carcinome bronchique
La recherche d'un carcinome bronchique sera systématique
(radiographie et scanner thoraciques, fibroscopie).
Positive, elle confirme le caractère paranéoplasique du syndrome
myasthénique.
La présence d'autres syndromes paranéoplasiques (atrophie
cérébelleuse, maladie de Cushing, hypersécrétion d'ADH) est plus
rare, mais très évocatrice.
SYNDROMES MYASTHENIQUES CONGENITAUX :
Les syndromes myasthéniques congénitaux sont exceptionnels.
On suspectera le diagnostic devant :
- l'absence d'arguments pour une myasthénie, en particulier
absence d'anticorps anti-RACh.
- le début très précoce des symptômes, dès la période néonatale.
- une histoire familiale.
- un aspect particulier à l'EMG : dédoublement du potentiel
moteur après une stimulation unique, qui traduit une activation
anormale du RACh propre à certains types de syndrome
myasthénique congénital.
SYNDROMES MYASTHENIQUES TOXIQUES ET IATROGENES :
Les syndromes myasthéniques toxiques et iatrogènes sont
particuliers par leur contexte de survenue.
Ils seront évoqués sur l'association :
- symptomatologie myasthénique.
- contexte (exposition à un toxique, prise médicamenteuse) (voir
supra).
- formule clinique particulière : dysautonomie dans le
botulisme.
Dans la plupart des cas d'origine iatrogène, il s'agit en fait
d'une myasthénie auto-immune décompensée par la prise du
médicament.
Diagnostic différentiel
Le diagnostic différentiel du syndrome myasthénique se pose
différemment selon le contexte.
Troubles discrets et intermittents :
Lorsque les troubles sont discrets et intermittents (flou
visuel, correspondant à une diplopie débutante, petits troubles
de déglutition ou de phonation, fatigabilité), une pathologie
purement fonctionnelle est souvent retenue, ce d'autant que
l'examen est considéré comme normal.
Il faut donc penser à évoquer de principe le diagnostic de
syndrome myasthénique.
La comparaison de l'effet d'un placebo (injecté en premier) et
du Tensilon sur la fatigabilité est particulièrement informative
dans les cas où l'organicité est discutée.
Atteinte oculomotrice au premier plan :
Devant un trouble récent
Si l'atteinte oculomotrice est au premier plan, voire isolée, on
discutera un anévrisme artériel, un processus expansif (en
particulier méningiome du sinus caverneux), une sclérose en
plaques :
- la survenue d'une paralysie brutale du III (moteur oculaire
commun), avec atteinte de la motricité intrinsèque et douleurs
périorbitaires, doit faire rechercher un anévrisme carotidien.
- dans la sclérose en plaques, comme dans la myasthénie, la
diplopie est fréquente, parfois fluctuante, voire régressive.
mais on retrouve tant à l'interrogatoire qu'à l'examen clinique
des signes d'atteinte du système nerveux central (signes
cérébello-vestibulaires avec troubles de l'équilibre, nystagmus,
ataxie, troubles sensitifs, baisse de l'acuité visuelle par
atteinte du nerf optique, syndrome pyramidal), alors que dans la
myasthénie, l'atteinte n'est que musculaire.
Ophtalmopathie de la maladie de Basedow
L'ophtalmopathie de la maladie de Basedow comprend une
ophtalmoplégie.
L'existence d'une exophtalmie, la modification du volume des
muscles oculaires, détectée au scanner ou à l'IRM, et la mise en
évidence d'une anomalie du bilan thyroïdien permettront de poser
le diagnostic.
Myasthénie et maladie de Basedow avec ophtalmopathie peuvent
coexister chez le même patient.
Myopathie oculaire
On discutera une myopathie oculaire lorsque l'évolution est
lentement progressive.
L'association de l'ophtalmoplégie à des troubles de phonation,
de déglutition, à une fatigabilité musculaire est également
retrouvée dans les myopathies mitochondriales.
L'importance de la limitation des mouvements oculaires,
contrastant avec l'absence de diplopie, l'évolution progressive
sans fluctuations s'inscrivent en faveur de l'origine
myopathique.
Une atteinte plurisystémique (surdité, bloc de conduction
cardiaque, neuropathie, ataxie cérébelleuse) est évocatrice
d'une myopathie mitochondriale.
En définitive, la biopsie musculaire permettra d'établir le
diagnostic de myopathie mitochondriale ou de myopathie
oculo-pharyngée.
Troubles pharyngo-laryngés au premier plan :
Devant des troubles pharyngo-laryngés au premier plan, on
discutera une pathologie du tronc cérébral, ischémique (surtout
chez le patient âgé), tumorale, malformative (anomalie de la
charnière cervico-occipitale).
L'IRM cérebrale s'impose au moindre doute.
Une sclérose latérale amyotrophique est également envisagée : en
faveur de cette étiologie, on retiendra la présence de
fasciculations, d'une amyotrophie, d'une atteinte pyramidale,
l'aspect de dénervation à l'EMG.
Conduite à tenir
APPRÉCIER LA GRAVITÉ DE L'AFFECTION :
Quelle que soit l'étiologie du syndrome myasthénique, il faut
apprécier la gravité de l'affection, en pratiquant un score
myasthénique et une détermination de la capacité vitale.
Les éléments de gravité sont les suivants :
- troubles de déglutition avec fausses routes.
- atteinte marquée des muscles respiratoires : dyspnée,
réduction de la capacité vitale de plus de 40 %.
- score myasthénique au-dessous de 50 sur 100.
RECHERCHE D'ASSOCIATIONS :
Pour la myasthénie et le syndrome de Lambert-Eaton, une
association à une autre maladie auto-immune sera recherchée
systématiquement. Le dysfonctionnement thyroïdien est le plus
fréquemment retrouvé.
Chez le patient myasthénique, un thymome sera dépisté (scanner
thoracique).
Un carcinome bronchique sera recherché en cas de syndrome
myasthéniforme de Lambert-Eaton (radiographie de thorax, scanner
thoracique, fibroscopie).
PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE :
La prise en charge thérapeutique comportera toujours le respect
des contre-indications médicamenteuses et des mesures de
réanimation.
Mise en place d'une sonde gastrique
La mise en place d'une sonde gastrique s'impose pour
l'alimentation et la prise des médicaments, dès que surviennent
des fausses routes répétées.
En cas d'insuffisance respiratoire
En cas d'insuffisance respiratoire sérieuse avec dyspnée, toux
inefficace et réduction importante de la capacité vitale,
l'intubation nasotrachéale et la mise en route d'une ventilation
mécanique s'imposent.
Les autres mesures thérapeutiques dépendront du type de syndrome
myasthénique.
TRAITEMENT DE LA MYASTHÉNIE :
Les moyens thérapeutiques dont on dispose sont variés :
Traitements symptomatiques :
Anticholinestérasiques
Les anticholinestérasiques seront toujours utilisés, permettant
d'améliorer transitoirement la performance musculaire.
- deux produits sont disponibles par voie orale :
- la pyridostigmine (Mestinon*) dont l'action est d'environ 4
heures.
- et l'ambénonium (Mytelase*) dont l'effet est un peu plus long
(4 à 6 heures).
- La posologie quotidienne est recherchée par tâtonnement, en
débutant par des doses faibles, bien réparties dans la journée,
en dehors des repas (30 minutes à 1 heure avant). Une adaptation
individuelle est utile en fonction de l'activité du patient et
des moments de plus grande fatigabilité.
- En cas de troubles de déglutition au réveil, la forme retard
du Mestinon*, administrée au coucher, est utile (durée d'action,
8 à 10 heures).
- Il n'est généralement pas souhaitable d'associer différents
anticholinestérasiques du fait de l'intrication de leur
métabolisme.
- Les anticholinestérasiques peuvent avoir des effets
désagréables dus à l'accumulation d'acétylcholine : diarrhée,
douleurs abdominales, hypersalivation, hypersécrétion
bronchique, fasciculations musculaires, crampes. Ces
inconvénients sont souvent améliorés par la réduction des doses
et/ou l'adjonction de produits atropiniques (Génatropine*).
- Chez des patients dont la myasthénie se décompense, une hausse
importante des doses d'anticholinestérasiques est non seulement
inefficace, mais nuisible, conduisant dans les cas extrêmes à la
crise cholinergique : hypersécrétion bronchique, accentuation de
la faiblesse musculaire, en particulier des muscles
respiratoires.
Les mesures de réanimation sont essentielles
C'est avant tout grâce aux mesures de réanimation que la
mortalité de la myasthénie a chuté depuis 30 ans.
Traitements intervenant sur le système immunitaire :
Certains ont un effet immunomodulateur à long terme
- La thymectomie permet l'exérèse d'un thymome, mais elle donne
également des résultats intéressants chez le sujet jeune qui
présente habituellement une hyperplasie thymique (voir supra).
Si cette intervention n'est jamais une urgence, elle semblerait
plus efficace dans les deux premières années de la maladie et sa
réalisation est plus simple avant que la maladie n'ait atteint
une sévérité trop grande.
La thymectomie ne doit être pratiquée que par des équipes
chirurgicales ayant l'habitude de ce geste, encadrées
d'anesthésistes connaissant bien les précautions à prendre chez
ces patients fragiles (contre-indications des curarisants,
surveillance postopératoire dans une unité de soins intensifs).
Le bénéfice de la thymectomie est inconstant et retardé, de 6
mois à plusieurs années.
- La corticothérapie et les immunosuppresseurs sont utilisés
dans les formes sévères de myasthénie :
- la prednisone (Cortancyl*) est débutée à la dose initiale de 1
mg/kg/j pendant 4 à 6 semaines, puis réduite progressivement
(schéma habituel : 0,50 mg/kg à la fin du 4e mois, 0, 25 mg/kg/j
au bout de 9 mois).
Par la suite, la réduction sera plus lente, en fonction de
l'équilibre de la maladie.
La mise en route de la corticothérapie doit s'effectuer en
milieu hospitalier, car une aggravation survient dans les deux
premières semaines du traitement, chez environ la moitié des
patients.
Puis la réponse est rapide, intervenant avant la fin du premier
mois. Une rémission ou une amélioration significative sont
obtenues chez 70 à 90 % des patients.
Le traitement doit être maintenu dans la plupart des cas
plusieurs années.
Les effets secondaires sont fréquents, ce d'autant que le
traitement est prolongé : risque infectieux, prise de poids,
diabète, hypertension, ulcère et déminéralisation.
- L'immunosuppresseur de référence dans la myasthénie est l'
azathioprine (Imurel*), prescrit chez l'adulte à la dose
initiale de 150 mg, la première année, puis réduit à 100 mg au
bout de 1 an, 50 mg après 2 ans.
L'effet est toujours retardé (6 semaines à 3 mois). Une réponse
satisfaisante est notée chez 70 à 90 % des patients.
Les effets secondaires hématologiques (leucopénie), digestifs
(hépatite, diarrhée) sont facilement détectés par une
surveillance clinique et biologique (NFS, dosage des
transaminases) et se corrigent habituellement à la réduction des
doses.
Une réaction générale, immuno-allergique (fièvre, éruption
cutanée), survenant souvent dès les premiers jours du
traitement, est plus rare mais elle oblige à interrompre le
traitement.
La grossesse est formellement contre-indiquée (contraception
obligatoire). Le risque de lymphome est très faible.
D'autres immunosuppresseurs sont efficaces dans la myasthénie,
cyclophosphamide, ciclosporine, mais leurs effets secondaires
sérieux en limitent l'indication.
- Pour les formes sévères, quel traitement choisir en première
intention : prednisone ou azathioprine ?
Le choix est difficile, car l'efficacité des deux produits en
terme de pourcentage d'amélioration est identique. Néanmoins, le
nombre de rechutes serait plus élevé avec la prednisone.
L'association corticoïdes-azathioprine améliore souvent les
patients qui répondent mal à l'une ou l'autre des
thérapeutiques.
Par ailleurs, les corticoïdes peuvent être prescrits dans les 2
ou 3 premiers mois d'un traitement par azathioprine, permettant
d'attendre l'effet retardé de ce dernier produit.
Traitements immunorégulateurs à court terme
- Deux types de traitements sont utiles dans les poussées
sévères :
- les plasmaphérèses, deux ou trois séances sur 7 à 10 jours,
permettent l'épuration des anticorps pathogènes.
- les immunoglobulines intraveineuses (IGIV), à la dose de 0,4
g/kg/j sur 3 à 5 jours.
- L'efficacité des deux thérapeutiques est semblable au 15e
jour. Les IGIV ont deux avantages sur les plasmaphérèses : elles
induisent moins de complications sérieuses et ne sont pas
contre-indiquées en cas d'infection.
De toute façon, l'effet de ces traitements n'est que transitoire
: on devra toujours les associer à un traitement de fond
(corticothérapie ou azathioprine).
Stratégie thérapeutique :
Trois paramètres principaux permettent d'établir une stratégie
thérapeutique :
- l'âge : 40 ans est une ligne de partage relative mais utile.
- la sévérité de la myasthénie : troubles de déglutition,
troubles respiratoires, important retentissement
socio-professionnel.
- l'existence d'un thymome.
En pratique
- Pour tous les patients : anticholinestérasiques et respect des
contre-indications médicamenteuses.
- En cas de thymome (ou de suspicion de celui-ci), la
thymectomie est systématique, complétée, si la tumeur est
invasive, par une radiothérapie avec éventuellement
chimiothérapie complémentaire.
- La thymectomie est indiquée dans la forme généralisée, même
légère, du sujet de moins de 40 ans. Au-delà, elle est beaucoup
plus discutée.
- Si la myasthénie est sévère, la corticothérapie ou
l'azathioprine seront utilisés.
- On prescrira plutôt l'aziathioprine, chez le sujet âgé, qui
est un candidat potentiel aux complications de la prednisone
(HTA, diabète, décalcification).
- La prednisone sera souvent préférée chez le sujet jeune, pour
lequel on voudra éviter le risque de lymphome et autoriser
éventuellement une grossesse.
- De toute façon, une réponse incomplète à l'un de ces
traitements conduira à les associer.
- En cas de poussée aiguë avec troubles respiratoires et/ou gros
troubles de déglutition, le transfert en réanimation s'impose si
nécessaire pour assurer la ventilation et l'alimentation (sonde
gastrique). Les échanges plasmatiques ou aux veinoglobulines
seront très utiles pour passer le cap aigu.
Cas particuliers
- Formes séronégatives :
- la stratégie thérapeutique est identique, pour les formes
généralisées à celle utilisée pour les formes avec anticorps
avec une réponse comparable : ces patients sont améliorés par la
thymectomie, les immunosuppresseurs, les plasmaphérèses et les
IVIG.
- Formes oculaires pures :
- la réponse aux anticholinestérasiques est souvent médiocre.
- si l'ophtalmoplégie est très gênante, une corticothérapie à la
dose initiale de 0,50 mg/kg est utile.
- Grossesse et myasthénie néonatale :
- la grossesse déséquilibre la myasthénie qui peut d'ailleurs
débuter à cette occasion. Les 3 premiers mois et le post-partum
sont les phases les plus délicates, celles où l'aggravation
survient le plus fréquemment.
- une grossesse ne sera donc autorisée qu'en cas de myasthénie
assez légère. La surveillance très attentive de la maladie et
l'adaptation thérapeutique seront impératives.
- le dépistage de la myasthénie néonatale sera effectué dès la
grossesse (recherche d'un hydramnios qui ferait craindre une
myasthénie fœtale), et dans les 3 jours qui suivent la
naissance, car le début est parfois retardé.
- les troubles de déglutition et la détresse respiratoire
doivent être dépistés chez le nouveau-né : alimentation prudente
et surveillée, passage dans une unité de soins intensifs au
moindre trouble pharyngé et/ou respiratoire.
TRAITEMENT DU SYNDROME MYASTHENIQUE DE LAMBERT-EATON :
Le traitement comporte des produits améliorant la libération
d'acétylcholine :
- la guanidine, du fait de sa toxicité hématologique et rénale,
est remplacée par la diaminopyridine mieux tolérée (dose de 30 à
100 mg/j).
- les anticholinestérasiques ont un effet moindre que dans la
myasthénie, mais ils méritent d'être essayés en complément.
- comme pour la Myasthenia gravis, les traitements
immunorégulateurs sont indiqués dans les formes sévères : les
plasmaphérèses, les veinoglobulines, la corticothérapie et/ou
l'azathioprine sont efficaces.
- le traitement de la tumeur est impératif (exérèse,
radiothérapie, chimiothérapie). Le pronostic est mauvais en cas
de cancer anaplasique (décès pour la plupart des patients, en
quelques mois à 2 ans, du fait de la tumeur elle même).
L'évolution de la tumeur et celle du syndrome myasthénique sont
parallèles : la rechute du syndrome myasthénique indique
habituellement une récidive de la tumeur.
TRAITEMENT DES SYNDROMES MYASTHENIQUES CONGENITAUX :
Les anticholinestérasiques ne sont pas toujours efficaces (en
particulier pour le déficit en acétylcholinestérase).