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Neurologie
Syndrome myasthénique
Cours de Neurologie
 
Les syndromes myasthéniques sont provoqués par une anomalie de fonctionnement de la synapse neuromusculaire. Ils se traduisent par une fatigabilité musculaire qui provoque des déficits musculaires majeurs. Le plus fréquent de ces syndromes est la myasthénie auto-immune acquise. La myasthénie est caractérisée par une extrême variabilité de l’intensité du déficit et des territoires atteints. Elle évolue par poussées, plus ou moins complètement résolutives, qui peuvent menacer le pronostic vital. La variabilité de la symptomatologie, le caractère fluctuant de l’évolution rendent le diagnostic difficile mais en même temps doivent le faire évoquer, surtout si les signes ne rentrent pas dans le cadre d’un autre syndrome neurologique. L’établissement du diagnostic doit être étayé par l’électromyogramme et par la recherche d’anticorps anti-récepteurs d’acétylcholine qui permettent de les différencier des autres syndromes myasthéniques. Ce diagnostic est capital car la myasthénie nécessite une prise en charge spécifique et une thérapeutique souvent agressive qui améliorent considérablement le pronostic.
 

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TRANSMISSION NEUROMUSCULAIRE :

Synapse neuro-musculaire

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La synapse neuro-musculaire est composée de la terminaison nerveuse formant la membrane présynaptique et, en regard de celle-ci, d'une région particulière du muscle appelée “ plaque motrice ”.

- Lors de la stimulation nerveuse, la dépolarisation de la partie terminale de l'axone induit l'ouverture de canaux calciques situés dans la membrane présynaptique. L'élévation de la concentration intracellulaire de calcium provoque l'exocytose de 50 à 100 vésicules ou quanta d'acétylcholine (ACh). Chacune des vésicules contient environ 10 000 molécules d'ACh.

- La fixation de l'Ach sur son récepteur (RACh), situé sur les sommets des replis de la membrane musculaire (membrane postsynaptique), entraîne une dépolarisation localisée de la fibre musculaire, le potentiel de plaque.

- Quand celui-ci atteint une valeur seuil, un potentiel d'action d'amplitude constante est généré par l'ouverture des canaux de sodium situés dans la membrane musculaire. Il diffusera le long de la fibre musculaire pour induire la contraction.

Chez le sujet normal

Il existe une “ marge de sécurité ” pour la transmission neuro-musculaire, telle que même lors de la stimulation maximale du nerf (qui entraîne une réduction de la moitié du nombre de vésicules d'Ach libérées), l'amplitude du potentiel de plaque reste toujours supérieure au seuil nécessaire pour générer le potentiel d'action.

Perte de la marge de sécurité

La perte de la “ marge de sécurité ” est la caractéristique commune à tous les syndromes myasthéniques. Sa traduction électromyographique est le bloc neuro-musculaire, survenant pour une fréquence de stimulation du nerf à 3 Hz.

CLASSIFICATION :

Classification et présentation des différents syndromes myasthéniques.

Il existe une diversité physiopathologique des syndromes myasthéniques qui dépend de deux paramètres :

- le siège du dysfonctionnement de la neurotransmission, présynaptique (terminaison nerveuse) ou postsynaptique (versant musculaire de la synapse), voire mixte.

- l'origine auto-immune, toxique ou génétique.

La classification des syndromes myasthéniques est établie à partir de ces critères physiopathologiques.

Myasthénie auto-immune :

Physiopathologie

La maladie est due à une perte en RACh fonctionnels sous l'action d'anticorps pathogènes qui :

- bloquent le site de fixation de l'ACh (effet “ curare like ”).

- provoquent une élimination accélérée du RACh par pontage de deux molécules adjacentes (modulation antigénique).

- détruisent la membrane postsynaptique après activation du complément.

Ces anticorps parfaitement spécifiques de la myasthénie sont détectés chez 80 à 90 % des patients.

Le thymus est impliqué dans la maladie :

- normalement involutif à l'âge adulte, il est le siège chez environ 50 % des patients (dont la grande majorité est âgée de moins de 40 ans) d'une hyperplasie correspondant à une prolifération lymphocytaire ectopique de même structure que les follicules lymphoïdes des ganglions.

- 15 à 20 % des patients myasthéniques (généralement après 40 ans) développent une tumeur à partir de l'épithélium thymique appelée “ thymome ”. Il est probable que le thymus soit un site important de l'autosensibilisation vis-à-vis du RACh.

Certains aspects de la physiopathologie de la myasthénie restent mal compris tels que :

- l'absence de corrélation entre le titre d'anticorps anti-RACh et la sévérité de la maladie qui est corrélée à l'importance de la perte en RACh.

- la physiopathologie des myasthénies sans anticorps décelables, “ séronégatives ”.

- le ou les facteurs déclenchants de l'affection.

Épidémiologie

L'incidence annuelle de la myasthénie est comprise entre 2 et 6 par million d'habitants, soit quelques centaines de nouveaux cas chaque année en France. La prévalence se situe entre 40 et 60 par million d'habitants.

Expression clinique

La myasthénie peut débuter à tout âge, de 6 mois à plus de 80 ans.

Elle touche surtout des adultes de moins de 40 ans (60 % des cas). Dans ce groupe de sujets jeunes, les femmes sont nettement majoritaires.

La maladie peut se voir également chez des patients plus âgés, la répartition des sexes a tendance alors à s'inverser.

- Dans près de la moitié des cas, les premières manifestations sont purement oculaires avec chute de paupière (ptosis) et vision dédoublée (diplopie) mais, après 1 an d'évolution, chez 80 à 90 % des patients, d'autres territoires sont affectés. muscles pharyngo-laryngés et/ou muscles des membres et/ou muscles respiratoires : la myasthénie est alors généralisée.

- Une petite minorité de patients (10 % environ) n'aura qu'une atteinte oculaire après 2 ans : il s'agit de myasthénies oculaires pures qui se voient plus volontiers chez l'homme après 40 ans.

Évolution

L'évolution de la myasthénie est capricieuse, mais elle se caractérise habituellement par :

- la survenue de poussées faisant parfois suite à des rémissions.

- une tendance à l'aggravation dans les premières années : pour 85 % des patients, le stade maximal de gravité de la maladie est atteint dans un délai inférieur à 3 ans.

La sévérité de la myasthénie est très variable d'un patient à l'autre et chez un même patient d'un moment à l'autre.

- L'atteinte des muscles respiratoires et les troubles sévères de déglutition caractérisent les formes graves (20 à 30 % des patients) et les malades doivent être pris en charge en réanimation. Un petit contingent de ce groupe de patients ne réagira pas de manière satisfaisante au traitement, développant une forme chronique sévère (entre 4 et 10 % des cas, selon les séries), encore parfois létale.

- A l'opposé, la myasthénie reste légère chez un quart des patients, dont les 10 % à forme purement oculaire.

- Entre ces deux extrêmes, la myasthénie est de gravité intermédiaire, ne mettant pas la vie en jeu mais en étant invalidante du fait d'une fatigabilité marquée, de troubles de déglutition, d'une voix nasonnée, d'une diplopie. Dans ces cas, le retentissement sur la vie quotidienne, en particulier professionnelle, est lourd.

Formes cliniques

- Formes associées à d'autres affections :

- la myasthénie peut s'associer à d'autres affections auto-immunes.

- les dysthyroïdies sont les plus fréquentes (5 à 10 % des cas).

- 15 à 20 % des patients présentent un thymome, survenant habituellement après 40 ans. Selon l'importance relative de la composante lymphoïde et épithéliale, on distingue différents types histologiques : lymphoïde, lympho-épithélial, épithélial. Le thymome est bénin, lorsqu'il ne franchit pas la capsule thymique, dans 2 cas sur 3. Il est invasif dans un tiers des cas. S'il n'y a pas de corrélation entre le type histologique du thymome et la gravité de la myasthénie, l'évolution des myasthénies avec thymome semble moins favorable, en particulier dans le cas des thymomes malins avec extension pleuropéricardique, plus rarement métastases, mettant en jeu le pronostic vital.

- Forme “ séronégative ” :

- 15 à 20 % des patients myasthéniques n'ont pas d'anticorps anti-RACh. Parmi eux, on retrouve des formes oculaires pures (la moitié de ces cas sont séronégatifs) et des formes généralisées de toutes gravités.

- Myasthénie néonatale :

- environ 20 % des nouveau-nés présentent un syndrome myasthénique transitoire (myasthénie néonatale) dû au transfert passif des anticorps maternels. Le début peut être retardé de quelques heures à 2 ou 3 jours.

- habituellement légère, se limitant à une hypotonie et des troubles de succion, la myasthénie néonatale peut-être initialement sévère avec des troubles respiratoires, un risque de fausse route, nécessitant la prise en charge de l'enfant dans un service de réanimation.

- si l'enfant est correctement suivi, l'évolution est constamment favorable avec régression complète et définitive de la myasthénie (de quelques jours à 3 mois).

- il existe de très rares formes avec atteinte fœtale (hydramnios, arthrogrypose) dont le pronostic est beaucoup plus sévère.

- la survenue d'une myasthénie néonatale est sans rapport avec la gravité de la myasthénie maternelle, mais elle est corrélée avec un taux élevé d'anticorps antirécepteurs de l'acétylcholine chez la mère et des antécédents de cas antérieurs dans la fratrie.

Syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton :

Le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton (SMLE), beaucoup plus rare que la myasthénie, est paranéoplasique dans 50 à 60 % des cas.

Il est alors associé à un carcinome bronchique anaplasique à petites cellules.

Physiopathologie

Le trouble de la transmission neuro-musculaire est présynaptique avec réduction de 60 à 80 % du nombre de quanta d'acétylcholine libérés dont la traduction électromyographique est un effondrement de l'amplitude du potentiel d'action musculaire.

Lors d'une brève contraction volontaire ou d'une stimulation nerveuse à haute fréquence, la transmission neuro-musculaire se rétablit partiellement, avec une augmentation de l'amplitude du potentiel moteur (phénomène de potentialisation).

Le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton est dû à des anticorps dirigés contre les canaux calciques de la terminaison nerveuse, détectés chez 60 à 80 % des patients. C'est par un mécanisme de modulation antigénique que les anticorps exercent leur activité pathogène. le complément ne joue aucun rôle.

Des lignées cellulaires dérivées du cancer anaplasique à petites cellules expriment également un canal de calcium dont l'activité est inhibée par les immunoglobulines des patients victimes d'un syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton.

On peut donc envisager le lien entre la tumeur et le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton : la réponse immunitaire primitivement dirigée contre l'antigène tumoral (canal calcique de la tumeur) induirait secondairement (par réaction croisée) le syndrome myasthénique.

Il reste à comprendre le déclenchement du syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton lorsque celui-ci n'est pas associé à un carcinome anaplasique (environ 40 % des cas). Les anticorps de ce groupe de patients ont exactement les mêmes propriétés biologiques que celles des patients avec carcinome.

Épidémiologie

Le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton est beaucoup plus rare que la myasthénie.

On estime que la prévalence de la maladie chez les patients ayant un cancer bronchique anaplasique à petites cellules est d'environ 3 %.

- La maladie débute après 40 ans, même si, dans certains cas sans cancer, la maladie est plus précoce.

- Les hommes sont plus fréquemment atteints et différentes affections auto-immunes sont retrouvées, qu'il y ait cancer ou non, (dysthyroïdie, vitiligo, diabète, maladie de Biermer).

- Par contre, ce n'est que dans le cas d'un syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton paranéoplasique que l'on retrouve d'autres syndromes paranéoplasiques associés : atrophie cérébelleuse, maladie de Cushing, sécrétion inappropriée d'ADH.

Expression clinique

La formule clinique est particulière : prééminence de la faiblesse musculaire des membres inférieurs (symptôme inaugural dans 60 % des cas), présence d'une dysautonomie (bouche sèche, impuissance, constipation), abolition des réflexes ostéo-tendineux, qui peuvent réapparaître après effort.

L'atteinte oculo-bulbaire est habituelle, mais souvent discrète.

Le plus souvent, le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton précède de plusieurs mois la découverte du cancer.

Le pronostic est mauvais en cas de cancer anaplasique (décès pour la plupart des patients, en quelques mois à 2 ans) du fait de l'extension de la tumeur. Il est bien meilleur en l'absence de carcinome.

Syndromes myasthéniques congénitaux :

Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) sont des affections génétiques responsables d'un dysfonctionnement de la transmission neuro-musculaire.

Plusieurs types ont été décrits sur des bases physiopathologiques à partir de l'analyse morphologique, biochimique et microélectrophysiologique de la synapse neuro-musculaire du muscle intercostal des patients.

On décrit des syndromes myasthéniques congénitaux postsynaptiques, le plus souvent caractérisés par une anomalie de la fonction du canal ionique du RACh (allongement ou raccourcissement du temps d'ouverture), des syndromes présynaptiques et le déficit en acétylcholinestérase, enzyme dont la fonction est de dégrader l'ACh libérée dans la fente synaptique.

Les syndromes myasthéniques congénitaux sont très rares, débutent dans l'enfance, voire dès la période néonatale, et peuvent être familiaux (transmission autosomique dominante ou récessive).

Syndromes myasthéniques toxiques et iatrogènes :

Botulisme

Le botulisme est une toxi-infection, résultant de l'ingestion d'une toxine présente dans des conserves alimentaires mal stérilisées.

- La toxine, bloquant la libération des vésicules d'ACh, induit un bloc neuro-musculaire présynaptique.

- La paralysie d'installation aiguë touche en quelques heures les muscles oculo-bulbaires, les membres et les muscles respiratoires.

- Une dysautonomie (bouche sèche, paralysie de l'accommodation) est toujours présente.

- Le diagnostic est posé sur le contexte toxique.

Médicaments

Plusieurs classes de médicaments induisent un trouble de la transmission neuro-musculaire.

Le plus souvent, ils aggravent une myasthénie préexistante.

La pénicillamine induit un syndrome myasthénique avec anticorps anti-RACh. L'arrêt de ce produit ne s'accompagne pas toujours d'une régression totale des troubles. en cas de persistance du syndrome myasthénique, l'hypothèse d'une myasthénie auto-immune autonome est très vraisemblable.

Diagnostic positif

La première étape est le diagnostic positif du syndrome myasthénique.

ÉVOQUER LE DIAGNOSTIC :

Il faut savoir de principe évoquer le diagnostic devant les symptômes suivants :

- des troubles oculaires : diplopie, ptosis unilatéral ou bilatéral et dans ce cas souvent asymétrique.

- des troubles “ bulbaires ” : fausses routes, voix nasonnée, fatigabilité de la mâchoire au cours du repas.

- une fatigabilité musculaire non douloureuse des membres, avec perte en puissance au cours de l'effort, qui peut aller jusqu'à une faiblesse permanente.

- une faiblesse du cou (nuque tombante).

ARGUMENTS FONDAMENTAUX DU DIAGNOSTIC :

Tant par l'interrogatoire que par l'examen clinique, on réunira les arguments fondamentaux du diagnostic :

- nature exclusivement musculaire des signes et symptômes :

- absence de signes neurologiques autres que musculaires (pas de troubles sensitifs, pas de syndrome cérébelleux ou vestibulaire, pas de syndrome pyramidal).

- pour l'atteinte oculomotrice, caractère indolore, absence de systématisation en terme de tronc nerveux, motilité oculaire intrinsèque et sensibilités cornéennes normales, atteinte des orbiculaires.

- combinaison évocatrice des signes : ophtalmoplégie, faiblesse musculaire des membres, troubles de déglutition et essoufflement.

- fluctuation de l'atteinte musculaire :

- aggravation en fin de journée ou à l'effort, variabilité d'un jour à l'autre.

- pour le ptosis sont évocateurs de syndrome myasthénique, l'accentuation le soir, l'évolution à bascule (ptosis d'un côté, régressant pour faire place à un ptosis de l'autre côté), l'aggravation lors de la fixation du regard vers le bas.

- pour la voix : recherche d'un nasonnement après une longue conversation.

- pour les membres, on démasquera la fatigabilité par des manœuvres simples : accroupissements successifs, extension prolongée des bras (syndrome de Barré), flexion des jambes (Mingazzini).

CONFIRMER LE DIAGNOSTIC :

Examen électrophysiologique

L'examen électrophysiologique permet de mettre en évidence le bloc neuro-musculaire.

Le nerf moteur est stimulé à la fréquence de 3 Hz. L'amplitude de la réponse musculaire enregistrée (potentiel moteur) reste normalement stable.

- En cas de syndrome myasthénique, la perturbation de la transmission neuro-musculaire entraîne une diminution de l'amplitude du potentiel moteur, le décrément, qui est significatif au-delà de 10 %.

- La recherche de bloc doit être effectuée, si possible en l'absence de traitement anticholinestérasique (voir infra), et au niveau de plusieurs troncs nerveux (cubital, facial et spinal).

Même dans les meilleurs conditions, le bloc peut manquer. Dans ces cas, on pratiquera un examen sur fibre unique, plus complexe à réaliser, mais plus sensible. Cette technique met en évidence un allongement du “ jitter ” (intervalle de temps entre deux potentiels d'action appartenant à la même unité motrice).

Test pharmacologique

Lorsqu'il y a un signe patent, déficit musculaire, ptosis, ophtalmoplégie, voix nasonnée, il faut tenter de le corriger par l' injection d'une substance anticholinestérasique qui, en empêchant la destruction de l'acétylcholine, restaure la conduction neuro-musculaire.

- Deux produits peuvent être utilisés pour ce test diagnostique :

- la néostigmine (Prostigmine*), 1 mg par voie intramusculaire, dont l'effet n'apparaît qu'après une quinzaine de minutes et se prolonge pendant1 heure.

- et l'edrophonium (Tensilon*) administré par voie veineuse, une ampoule de 10 mg, injecté en deux temps, d'abord 2 mg, puis le reste après 1 minute. L'action de ce dernier produit est plus rapide, dès la première minute, mais plus brève, inférieure à 5 minutes.

- Une réponse négative à ces tests n'élimine pas le diagnostic. Par ailleurs, dans le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton et dans certains syndromes myasthéniques congénitaux, l'effet des anticholinestérasiques est moins concluant.

Dosages d'anticorps

Les dosages d'anticorps ne s'appliquent qu'aux syndromes myasthéniques auto-immuns (voir infra).

Diagnostic étiologique

MYASTHÉNIE :

(Myasthenia gravis.)

Parmi les arguments en faveur de cette étiologie :

- certains ont valeur d'orientation :

- le terrain : adulte jeune, de sexe féminin.

- la prépondérance des signes oculo-bulbaires.

- la réponse franche aux anticholinestérasiques.

- l'absence d'éléments évocateurs d'un syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton (voir infra).

- d'autres ont valeur de certitude :

- la présence d'un thymome, mis en évidence sur le scanner thoracique.

- la présence d'anticorps anti-RACh, détectés dans le sérum de 80 à 90 % des patients. ils sont spécifiques de la maladie.

L'absence d'anticorps anti-RACh ne permet en aucun cas de rejeter le diagnostic de myasthénie. 10 à 20 % des patients sont “ séronégatifs ” (voir supra). Dans ce cas, le diagnostic sera établi sur la cohérence des données cliniques (tableau identique à celui des formes avec anticorps), la positivité du test au Tensilon*, la présence d'un bloc neuro-musculaire. Tous ces éléments peuvent manquer. le diagnostic est alors difficile.

SYNDROME MYASTHENIFORME DE LAMBERT-EATON :

Eléments évocateurs

Le syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton doit être évoqué devant les arguments suivants :

- survenue chez un homme de plus de 40 ans, fumeur.

- syndrome myasthénique particulier du fait de la prééminence de la faiblesse musculaire des membres sur l'atteinte oculo-bulbaire, au second plan.

- présence d'une dysautonomie : bouche sèche, impuissance, pupilles paresseuses.

- abolition des réflexes ostéo-tendineux, qui peuvent réapparaître après un effort bref.

- contexte de carcinome bronchique (voir infra).

- absence d'anticorps anti-RACh.

Le diagnostic repose sur l'électromyogramme

L'EMG montre les éléments suivants : diminution de l'amplitude du potentiel moteur, décrément à 3 Hz, potentialisation après contraction volontaire ou après stimulation à 20 Hz.

Dosage d'anticorps anticanaux calciques

Le dosage d'anticorps anticanaux calciques est positif chez la majorité des patients, mais ce dosage ne peut être réalisé que par quelques laboratoires de recherche.

Recherche d'un carcinome bronchique

La recherche d'un carcinome bronchique sera systématique (radiographie et scanner thoraciques, fibroscopie).

Positive, elle confirme le caractère paranéoplasique du syndrome myasthénique.

La présence d'autres syndromes paranéoplasiques (atrophie cérébelleuse, maladie de Cushing, hypersécrétion d'ADH) est plus rare, mais très évocatrice.

SYNDROMES MYASTHENIQUES CONGENITAUX :

Les syndromes myasthéniques congénitaux sont exceptionnels.

On suspectera le diagnostic devant :

- l'absence d'arguments pour une myasthénie, en particulier absence d'anticorps anti-RACh.

- le début très précoce des symptômes, dès la période néonatale.

- une histoire familiale.

- un aspect particulier à l'EMG : dédoublement du potentiel moteur après une stimulation unique, qui traduit une activation anormale du RACh propre à certains types de syndrome myasthénique congénital.

SYNDROMES MYASTHENIQUES TOXIQUES ET IATROGENES :

Les syndromes myasthéniques toxiques et iatrogènes sont particuliers par leur contexte de survenue.

Ils seront évoqués sur l'association :

- symptomatologie myasthénique.

- contexte (exposition à un toxique, prise médicamenteuse) (voir supra).

- formule clinique particulière : dysautonomie dans le botulisme.

Dans la plupart des cas d'origine iatrogène, il s'agit en fait d'une myasthénie auto-immune décompensée par la prise du médicament.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel du syndrome myasthénique se pose différemment selon le contexte.

Troubles discrets et intermittents :

Lorsque les troubles sont discrets et intermittents (flou visuel, correspondant à une diplopie débutante, petits troubles de déglutition ou de phonation, fatigabilité), une pathologie purement fonctionnelle est souvent retenue, ce d'autant que l'examen est considéré comme normal.

Il faut donc penser à évoquer de principe le diagnostic de syndrome myasthénique.

La comparaison de l'effet d'un placebo (injecté en premier) et du Tensilon sur la fatigabilité est particulièrement informative dans les cas où l'organicité est discutée.

Atteinte oculomotrice au premier plan :

Devant un trouble récent

Si l'atteinte oculomotrice est au premier plan, voire isolée, on discutera un anévrisme artériel, un processus expansif (en particulier méningiome du sinus caverneux), une sclérose en plaques :

- la survenue d'une paralysie brutale du III (moteur oculaire commun), avec atteinte de la motricité intrinsèque et douleurs périorbitaires, doit faire rechercher un anévrisme carotidien.

- dans la sclérose en plaques, comme dans la myasthénie, la diplopie est fréquente, parfois fluctuante, voire régressive. mais on retrouve tant à l'interrogatoire qu'à l'examen clinique des signes d'atteinte du système nerveux central (signes cérébello-vestibulaires avec troubles de l'équilibre, nystagmus, ataxie, troubles sensitifs, baisse de l'acuité visuelle par atteinte du nerf optique, syndrome pyramidal), alors que dans la myasthénie, l'atteinte n'est que musculaire.

Ophtalmopathie de la maladie de Basedow

L'ophtalmopathie de la maladie de Basedow comprend une ophtalmoplégie.

L'existence d'une exophtalmie, la modification du volume des muscles oculaires, détectée au scanner ou à l'IRM, et la mise en évidence d'une anomalie du bilan thyroïdien permettront de poser le diagnostic.

Myasthénie et maladie de Basedow avec ophtalmopathie peuvent coexister chez le même patient.

Myopathie oculaire

On discutera une myopathie oculaire lorsque l'évolution est lentement progressive.

L'association de l'ophtalmoplégie à des troubles de phonation, de déglutition, à une fatigabilité musculaire est également retrouvée dans les myopathies mitochondriales.

L'importance de la limitation des mouvements oculaires, contrastant avec l'absence de diplopie, l'évolution progressive sans fluctuations s'inscrivent en faveur de l'origine myopathique.

Une atteinte plurisystémique (surdité, bloc de conduction cardiaque, neuropathie, ataxie cérébelleuse) est évocatrice d'une myopathie mitochondriale.

En définitive, la biopsie musculaire permettra d'établir le diagnostic de myopathie mitochondriale ou de myopathie oculo-pharyngée.

Troubles pharyngo-laryngés au premier plan :

Devant des troubles pharyngo-laryngés au premier plan, on discutera une pathologie du tronc cérébral, ischémique (surtout chez le patient âgé), tumorale, malformative (anomalie de la charnière cervico-occipitale).

L'IRM cérebrale s'impose au moindre doute.

Une sclérose latérale amyotrophique est également envisagée : en faveur de cette étiologie, on retiendra la présence de fasciculations, d'une amyotrophie, d'une atteinte pyramidale, l'aspect de dénervation à l'EMG.

Conduite à tenir

APPRÉCIER LA GRAVITÉ DE L'AFFECTION :

Quelle que soit l'étiologie du syndrome myasthénique, il faut apprécier la gravité de l'affection, en pratiquant un score myasthénique et une détermination de la capacité vitale.

Les éléments de gravité sont les suivants :

- troubles de déglutition avec fausses routes.

- atteinte marquée des muscles respiratoires : dyspnée, réduction de la capacité vitale de plus de 40 %.

- score myasthénique au-dessous de 50 sur 100.

RECHERCHE D'ASSOCIATIONS :

Pour la myasthénie et le syndrome de Lambert-Eaton, une association à une autre maladie auto-immune sera recherchée systématiquement. Le dysfonctionnement thyroïdien est le plus fréquemment retrouvé.

Chez le patient myasthénique, un thymome sera dépisté (scanner thoracique).

Un carcinome bronchique sera recherché en cas de syndrome myasthéniforme de Lambert-Eaton (radiographie de thorax, scanner thoracique, fibroscopie).

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE :

La prise en charge thérapeutique comportera toujours le respect des contre-indications médicamenteuses et des mesures de réanimation.

Mise en place d'une sonde gastrique

La mise en place d'une sonde gastrique s'impose pour l'alimentation et la prise des médicaments, dès que surviennent des fausses routes répétées.

En cas d'insuffisance respiratoire

En cas d'insuffisance respiratoire sérieuse avec dyspnée, toux inefficace et réduction importante de la capacité vitale, l'intubation nasotrachéale et la mise en route d'une ventilation mécanique s'imposent.

Les autres mesures thérapeutiques dépendront du type de syndrome myasthénique.

TRAITEMENT DE LA MYASTHÉNIE :

Les moyens thérapeutiques dont on dispose sont variés :

Traitements symptomatiques :

Anticholinestérasiques

Les anticholinestérasiques seront toujours utilisés, permettant d'améliorer transitoirement la performance musculaire.

- deux produits sont disponibles par voie orale :

- la pyridostigmine (Mestinon*) dont l'action est d'environ 4 heures.

- et l'ambénonium (Mytelase*) dont l'effet est un peu plus long (4 à 6 heures).

- La posologie quotidienne est recherchée par tâtonnement, en débutant par des doses faibles, bien réparties dans la journée, en dehors des repas (30 minutes à 1 heure avant). Une adaptation individuelle est utile en fonction de l'activité du patient et des moments de plus grande fatigabilité.

- En cas de troubles de déglutition au réveil, la forme retard du Mestinon*, administrée au coucher, est utile (durée d'action, 8 à 10 heures).

- Il n'est généralement pas souhaitable d'associer différents anticholinestérasiques du fait de l'intrication de leur métabolisme.

- Les anticholinestérasiques peuvent avoir des effets désagréables dus à l'accumulation d'acétylcholine : diarrhée, douleurs abdominales, hypersalivation, hypersécrétion bronchique, fasciculations musculaires, crampes. Ces inconvénients sont souvent améliorés par la réduction des doses et/ou l'adjonction de produits atropiniques (Génatropine*).

- Chez des patients dont la myasthénie se décompense, une hausse importante des doses d'anticholinestérasiques est non seulement inefficace, mais nuisible, conduisant dans les cas extrêmes à la crise cholinergique : hypersécrétion bronchique, accentuation de la faiblesse musculaire, en particulier des muscles respiratoires.

Les mesures de réanimation sont essentielles

C'est avant tout grâce aux mesures de réanimation que la mortalité de la myasthénie a chuté depuis 30 ans.

Traitements intervenant sur le système immunitaire :

Certains ont un effet immunomodulateur à long terme

- La thymectomie permet l'exérèse d'un thymome, mais elle donne également des résultats intéressants chez le sujet jeune qui présente habituellement une hyperplasie thymique (voir supra).

Si cette intervention n'est jamais une urgence, elle semblerait plus efficace dans les deux premières années de la maladie et sa réalisation est plus simple avant que la maladie n'ait atteint une sévérité trop grande.

La thymectomie ne doit être pratiquée que par des équipes chirurgicales ayant l'habitude de ce geste, encadrées d'anesthésistes connaissant bien les précautions à prendre chez ces patients fragiles (contre-indications des curarisants, surveillance postopératoire dans une unité de soins intensifs).

Le bénéfice de la thymectomie est inconstant et retardé, de 6 mois à plusieurs années.

- La corticothérapie et les immunosuppresseurs sont utilisés dans les formes sévères de myasthénie :

- la prednisone (Cortancyl*) est débutée à la dose initiale de 1 mg/kg/j pendant 4 à 6 semaines, puis réduite progressivement (schéma habituel : 0,50 mg/kg à la fin du 4e mois, 0, 25 mg/kg/j au bout de 9 mois).

Par la suite, la réduction sera plus lente, en fonction de l'équilibre de la maladie.

La mise en route de la corticothérapie doit s'effectuer en milieu hospitalier, car une aggravation survient dans les deux premières semaines du traitement, chez environ la moitié des patients.

Puis la réponse est rapide, intervenant avant la fin du premier mois. Une rémission ou une amélioration significative sont obtenues chez 70 à 90 % des patients.

Le traitement doit être maintenu dans la plupart des cas plusieurs années.

Les effets secondaires sont fréquents, ce d'autant que le traitement est prolongé : risque infectieux, prise de poids, diabète, hypertension, ulcère et déminéralisation.

- L'immunosuppresseur de référence dans la myasthénie est l' azathioprine (Imurel*), prescrit chez l'adulte à la dose initiale de 150 mg, la première année, puis réduit à 100 mg au bout de 1 an, 50 mg après 2 ans.

L'effet est toujours retardé (6 semaines à 3 mois). Une réponse satisfaisante est notée chez 70 à 90 % des patients.

Les effets secondaires hématologiques (leucopénie), digestifs (hépatite, diarrhée) sont facilement détectés par une surveillance clinique et biologique (NFS, dosage des transaminases) et se corrigent habituellement à la réduction des doses.

Une réaction générale, immuno-allergique (fièvre, éruption cutanée), survenant souvent dès les premiers jours du traitement, est plus rare mais elle oblige à interrompre le traitement.

La grossesse est formellement contre-indiquée (contraception obligatoire). Le risque de lymphome est très faible.

D'autres immunosuppresseurs sont efficaces dans la myasthénie, cyclophosphamide, ciclosporine, mais leurs effets secondaires sérieux en limitent l'indication.

- Pour les formes sévères, quel traitement choisir en première intention : prednisone ou azathioprine ?

Le choix est difficile, car l'efficacité des deux produits en terme de pourcentage d'amélioration est identique. Néanmoins, le nombre de rechutes serait plus élevé avec la prednisone.

L'association corticoïdes-azathioprine améliore souvent les patients qui répondent mal à l'une ou l'autre des thérapeutiques.

Par ailleurs, les corticoïdes peuvent être prescrits dans les 2 ou 3 premiers mois d'un traitement par azathioprine, permettant d'attendre l'effet retardé de ce dernier produit.

Traitements immunorégulateurs à court terme

- Deux types de traitements sont utiles dans les poussées sévères :

- les plasmaphérèses, deux ou trois séances sur 7 à 10 jours, permettent l'épuration des anticorps pathogènes.

- les immunoglobulines intraveineuses (IGIV), à la dose de 0,4 g/kg/j sur 3 à 5 jours.

- L'efficacité des deux thérapeutiques est semblable au 15e jour. Les IGIV ont deux avantages sur les plasmaphérèses : elles induisent moins de complications sérieuses et ne sont pas contre-indiquées en cas d'infection.

De toute façon, l'effet de ces traitements n'est que transitoire : on devra toujours les associer à un traitement de fond (corticothérapie ou azathioprine).

Stratégie thérapeutique :

Trois paramètres principaux permettent d'établir une stratégie thérapeutique :

- l'âge : 40 ans est une ligne de partage relative mais utile.

- la sévérité de la myasthénie : troubles de déglutition, troubles respiratoires, important retentissement socio-professionnel.

- l'existence d'un thymome.

En pratique

- Pour tous les patients : anticholinestérasiques et respect des contre-indications médicamenteuses.

- En cas de thymome (ou de suspicion de celui-ci), la thymectomie est systématique, complétée, si la tumeur est invasive, par une radiothérapie avec éventuellement chimiothérapie complémentaire.

- La thymectomie est indiquée dans la forme généralisée, même légère, du sujet de moins de 40 ans. Au-delà, elle est beaucoup plus discutée.

- Si la myasthénie est sévère, la corticothérapie ou l'azathioprine seront utilisés.

- On prescrira plutôt l'aziathioprine, chez le sujet âgé, qui est un candidat potentiel aux complications de la prednisone (HTA, diabète, décalcification).

- La prednisone sera souvent préférée chez le sujet jeune, pour lequel on voudra éviter le risque de lymphome et autoriser éventuellement une grossesse.

- De toute façon, une réponse incomplète à l'un de ces traitements conduira à les associer.

- En cas de poussée aiguë avec troubles respiratoires et/ou gros troubles de déglutition, le transfert en réanimation s'impose si nécessaire pour assurer la ventilation et l'alimentation (sonde gastrique). Les échanges plasmatiques ou aux veinoglobulines seront très utiles pour passer le cap aigu.

Cas particuliers

- Formes séronégatives :

- la stratégie thérapeutique est identique, pour les formes généralisées à celle utilisée pour les formes avec anticorps avec une réponse comparable : ces patients sont améliorés par la thymectomie, les immunosuppresseurs, les plasmaphérèses et les IVIG.

- Formes oculaires pures :

- la réponse aux anticholinestérasiques est souvent médiocre.

- si l'ophtalmoplégie est très gênante, une corticothérapie à la dose initiale de 0,50 mg/kg est utile.

- Grossesse et myasthénie néonatale :

- la grossesse déséquilibre la myasthénie qui peut d'ailleurs débuter à cette occasion. Les 3 premiers mois et le post-partum sont les phases les plus délicates, celles où l'aggravation survient le plus fréquemment.

- une grossesse ne sera donc autorisée qu'en cas de myasthénie assez légère. La surveillance très attentive de la maladie et l'adaptation thérapeutique seront impératives.

- le dépistage de la myasthénie néonatale sera effectué dès la grossesse (recherche d'un hydramnios qui ferait craindre une myasthénie fœtale), et dans les 3 jours qui suivent la naissance, car le début est parfois retardé.

- les troubles de déglutition et la détresse respiratoire doivent être dépistés chez le nouveau-né : alimentation prudente et surveillée, passage dans une unité de soins intensifs au moindre trouble pharyngé et/ou respiratoire.

TRAITEMENT DU SYNDROME MYASTHENIQUE DE LAMBERT-EATON :

Le traitement comporte des produits améliorant la libération d'acétylcholine :

- la guanidine, du fait de sa toxicité hématologique et rénale, est remplacée par la diaminopyridine mieux tolérée (dose de 30 à 100 mg/j).

- les anticholinestérasiques ont un effet moindre que dans la myasthénie, mais ils méritent d'être essayés en complément.

- comme pour la Myasthenia gravis, les traitements immunorégulateurs sont indiqués dans les formes sévères : les plasmaphérèses, les veinoglobulines, la corticothérapie et/ou l'azathioprine sont efficaces.

- le traitement de la tumeur est impératif (exérèse, radiothérapie, chimiothérapie). Le pronostic est mauvais en cas de cancer anaplasique (décès pour la plupart des patients, en quelques mois à 2 ans, du fait de la tumeur elle même). L'évolution de la tumeur et celle du syndrome myasthénique sont parallèles : la rechute du syndrome myasthénique indique habituellement une récidive de la tumeur.

TRAITEMENT DES SYNDROMES MYASTHENIQUES CONGENITAUX :

Les anticholinestérasiques ne sont pas toujours efficaces (en particulier pour le déficit en acétylcholinestérase).

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