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Neurologie
Myotonies non dystrophiques
Cours de Neurologie
 

 

Introduction :

Dix fois moins fréquentes que la myotonie dystrophique, elles sont le plus souvent de transmission autosomique dominante, dues aux anomalies génétiques d’un des types de canaux ioniques des membranes musculaires.

Elles se séparent des myotonies dystrophiques de Steinert en raison de l’absence habituelle de dystrophie musculaire, c’est-à-dire de destruction musculaire progressive.

Elles sont également à différencier des pseudomyotonies ou neuromyotonies, qui sont des activités musculaires continues à point de départ vraisemblablement axonal.

Les avancées récentes de la génétique moléculaire aboutissent à une meilleure compréhension des myotonies non dystrophiques.

Attribuées à une dysfonction des canaux ioniques membranaires, elles se séparent actuellement en deux groupes principaux selon le type de canal ionique altéré :

– les canalopathies chlore ;

– les canalopathies sodium.

Les canaux chlore sont impliqués dans la maintenance du potentiel membranaire de repos.

Les canaux sodium sont responsables de l’initiation et de la propagation du potentiel d’action.

Les mutations du gène des canaux chlore, situé sur le chromosome 7, sont à l’origine de la plupart des myotonies congénitales.

Les mutations du gène des canaux sodium, situé sur le chromosome 17, causent la plupart des cas de paramyotonie congénitale et myotonie aggravée par le potassium.

Myotonies congénitales (canalopathies chlore) :

La myotonie congénitale (MC) est de transmission autosomique dominante ou récessive.

La myotonie se traduit par une difficulté à la décontraction musculaire, en rapport avec un état d’hyperexcitabilité de la membrane de la fibre musculaire.

C’est dans les formes récessives que l’intensité de la myotonie est la plus grande.

Une hypertrophie musculaire, qui pourrait être le résultat d’un effet positif de l’activité musculaire sur la trophicité du muscle, lorsqu’elle est présente, confère un aspect athlétique au patient.

Les deux variétés sont causées par des mutations du gène du canal chlore.

A - MYOTONIE CONGÉNITALE À TRANSMISSION AUTOSOMIQUE DOMINANTE OU MALADIE DE THOMSEN :

La description de Thomsen, en 1876, de la sémiologie observée sur lui-même et sur sa propre famille est toujours valable.

Les garçons sont plus sévèrement atteints.

La révélation de la maladie est parfois précoce (cris étranglés du nouveau-né ou myotonie palpébrale lors de l’éternuement).

Le début est souvent plus tardif chez la fille.

C’est surtout après la puberté que la maladie est découverte, lors de la scolarité ou du service militaire.

Les symptômes initiaux apparaissent surtout sur les mains, les jambes et les paupières.

Comme au cours des atteintes dominantes, la sémiologie est très variée à l’intérieur d’une même famille.

La myotonie est diffuse, avec une raideur indolore du corps au repos qui s’accentue lors d’un mouvement brusque.

Elle est alors généralisée. Le sujet est enraidi « comme une statue ».

Lorsqu’il veut avancer, la myotonie entraîne une chute immédiate.

Puis, la myotonie disparaît à l’exercice, (phénomène d’échauffement), ce qui fait souvent douter de l’organicité des symptômes.

La myotonie est augmentée par le froid, le repos, la fatigue, la menstruation, la grossesse et les facteurs psychiques.

La myotonie peut être spontanée, facilement mise en évidence lors d’une poignée de main.

Elle peut être mécanique et mise en évidence par la percussion des masses musculaires, en prenant la forme d’une indentation du muscle, persistant pendant quelque secondes ou plus.

La localisation de la myotonie est parfois trompeuse, lorsqu’elle entraîne des troubles de l’élocution, de la déglutition, de la mastication ou même une diplopie.

La myotonie, maximale à la puberté, s’améliore par la suite.

L’hypertrophie musculaire est fréquente.

L’aspect est athlétique, herculéen.

L’hypertrophie porte surtout sur les quadriceps et sur les muscles des mollets, mais s’étend également aux muscles de la nuque, aux deltoïdes, aux biceps et aux muscles des avant-bras.

L’hypertrophie musculaire persiste toute la vie, alors que la myotonie a plutôt tendance à diminuer.

L’électromyogramme (EMG) montre des averses myotoniques abondantes et diffuses.

La myotonie électrique est le reflet de l’anomalie sarcolemmique.

L’averse myotonique est un train de décharges répétitives à haute fréquence, de 20 à 80 Hz, de potentiels de fibres musculaires, survenant après insertion de l’aiguille dans le muscle, après contraction musculaire ou après percussion.

Initialement, la fréquence et l’amplitude des premiers potentiels augmentent.

Puis, elles diminuent progressivement, donnant un bruit d’avion en piqué au haut-parleur, jusqu’à disparaître.

Les averses sont abondantes et diffuses. Des décharges plus brèves, avec augmentation de fréquence et diminution d’amplitude, sont également visibles.

La stimulation répétitive peut entraîner une diminution de l’amplitude des potentiels d’action, due au fait que le muscle devient réfractaire.

Cet aspect diffère du décrément myasthénique, car il ne diminue pas et réagit à une stimulation plus rapide. Lors de la contraction volontaire, les tracés sont normaux.

Le taux de créatine-kinase sérique est normal ou peu élevé.

Les modifications histologiques du muscle sont peu importantes et en général peu spécifiques.

On peut tout au plus noter une augmentation de diamètre des fibres de type II, parfois une absence des fibres de type II B, parfois quelques fibres atrophiques disséminées ou quelques centralisations nucléaires.

La microscopie électronique ne met pas en évidence de modifications majeures.

B - MYOTONIE CONGÉNITALE DE TRANSMISSION AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE :

Décrite par Becker (1971), elle est de transmission autosomique récessive ou sporadique.

La consanguinité est fréquente.

La révélation est plus tardive que dans la forme précédente.

La maladie se manifeste habituellement entre 5 et 12 ans.

Le début est insidieux.

La myotonie porte sur les membres inférieurs, puis s’étend secondairement aux membres supérieurs et à la face.

Plus sévère qu’au cours de la maladie de Thomsen, elle s’accompagne d’épisodes généralisés de rigidité, survenant en particulier après une émotion ou une chute.

L’hypertrophie musculaire est beaucoup plus marquée qu’au cours de la maladie de Thomsen.

Les muscles sont fermes, mal relâchés, avec une limitation de la flexion dorsale des extrémités.

L’hypertrophie s’étend aux muscles masticateurs et cervicaux. Une faiblesse musculaire coexiste dans la moitié des cas. De siège proximal, elle est corrigée par l’exercice.

Parfois, elle s’associe à une atrophie distale des membres supérieurs, entraînant des difficultés de diagnostic avec la maladie de Steinert, particulièrement lorsque coexiste une atrophie des muscles de l’avant-bras et même des muscles sterno-cléido-mastoïdiens.

Une aréflexie est présente dans un tiers des cas. L’évolution générale se fait vers une aggravation vers 20 ou 30 ans.

L’EMG enregistre des averses myotoniques abondantes, mais parfois aussi des tracés myogènes sur le tracé volontaire, surtout sur les avant-bras, principalement s’ils sont atrophiques.

Aux fréquences de stimulation élevée du nerf moteur, l’amplitude de la réponse électrique diminue.

Ce décrément, souvent important dans les formes récessives avec faiblesse musculaire, est corrigé par l’exercice.

Indépendant d’un trouble de l’excitabilité nerveuse ou de la transmission neuromusculaire, il est à rattacher à la dépolarisation membranaire qui finit par aboutir à une inexcitabilité musculaire.

Une activité myotonique infraclinique est parfois enregistrée chez les sujets hétérozygotes.

La biopsie musculaire montre des images non spécifiques, au maximum des centralisations nucléaires, rarement des aspects dystrophiques dans les muscles de l’avant-bras.

C - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :

Le diagnostic différentiel des myotonies congénitales se pose en général avec les myotonies dystrophiques.

Chez un adulte, il est en général facile de distinguer une myotonie congénitale d’une myotonie dystrophique au cours de laquelle le début est plus tardif ; la myotonie est en général modérée et prédomine sur les muscles de la main ; la faiblesse musculaire distale est importante et progressive ; des anomalies cardiaques, une cataracte et des anomalies systémiques sont habituelles ; la transmission est constamment de type autosomique dominant, l’anomalie génique portant sur le chromosome 19.

Une autre entité d’identification récente est le PROMM (proximal myotonic myopathy) décrite en 1994.

Il s’agit d’une affection autosomique dominante caractérisée par une myotonie, une faiblesse musculaire proximale, une cataracte, une possible atteinte cardiaque et un hypogonadisme.

Elle présente donc des similarités cliniques avec la maladie de Steinert, mais elle est souvent liée au chromosome 3q21 ; il s’agit d’une répétition de séquence CTG.

La myotonie clinique est moins franche dans le PROMM où elle est souvent fluctuante au cours du temps, y compris à l’EMG, et peut n’affecter que quelques muscles.

La faiblesse proximale et les douleurs musculaires sont les symptômes les plus fréquents.

Il n’y a pas d’atteinte intellectuelle, mais des anomalies diffuses de la substance blanche sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale ont été rapportées chez quelques patients.

D - PHYSIOPATHOLOGIE :

Les MC sont des canalopathies chlore.

La myotonie est la conséquence d’une instabilité membranaire due à une diminution de la conductance du chlore (gCl).

La gCl, qui représente normalement 80 % de la conductance totale, s’abaisse ici à 20 % du fait de la réduction du nombre des canaux Cl-.

Cette réduction de gCl observée chez la chèvre myotonique se reproduit par blocage des canaux chlore par des acides aromatiques carboxyliques.

Lors de la propagation d’un potentiel d’action le long du tubule T, le K+ sorti de la fibre musculaire s’accumule à l’intérieur de ce dernier.

Chez un sujet normal, cette accumulation n’a pas d’effet dépolarisant grâce à l’entrée rapide, compensatoire, des ions Cldans la cellule, assurant un potentiel membranaire de repos.

En cas de réduction de la gCl, l’accumulation d’ions K+ n’est plus compensée.

Une dépolarisation membranaire survient, s’autoentretient, et crée un phénomène de postdépolarisation (after spasm) avec réactivation des canaux sodium, déclenchant un autre potentiel d’action.

Une correction secondaire se produit par mise en jeu de la pompe Na/K+ sensible au K+ réduisant l’accumulation de K+.

Le gène responsable de la MC, aussi bien dans la forme dominante que récessive, a été localisé sur le chromosome 7q35 contenant le gène humain CLC-1.

La détection d’une mutation au sein de la séquence codante du CLC-1 démontre qu’il est bien le gène responsable des deux formes, dominante et récessive, de la MC.

De nombreuses mutations ont par la suite été mises en évidence dans le gène CLC-1 :

– des mutations faux-sens, présentes à la fois dans les formes dominantes et récessives ;

– des mutations non-sens, ainsi que des délétions et des insertions entraînant soit un changement, soit un arrêt de la phase de lecture de l’acide ribonucléique (ARN) messager codant pour le canal chlore.

Le produit du CLC-1 est une protéine de 988 acides aminés d’une masse moléculaire de 110 kDa. La MC est une maladie due à la perte de fonction du canal chlore.

Les études de relation structurefonction du gène CLC-1 ont montré que le canal chlore fonctionne sous forme d’un oligomère, et qu’il suffit qu’une sous-unité soit porteuse d’une mutation faux-sens pour abolir l’activité de l’ensemble du tétramère, même si les autres sous-unités le composant sont normales.

Les mutations sont distribuées tout au long du gène, et peu d’entre elles sont communes à plusieurs familles.

Certaines mutations, notamment faux-sens, peuvent être mises en évidence dans les formes récessives ou dominantes.

La nature de la mutation ne permet pas de prédire le mode de transmission pour une famille donnée.

L’examen clinique et EMG des parents, et éventuellement des germains, contribue de façon plus efficace à l’établissement du mode de transmission de la maladie dans la famille étudiée.

Une grande prudence s’impose donc devant une forme sporadique, qui peut s’observer aussi bien dans le cadre d’une maladie dominante que récessive.

Le traitement des MC repose sur la prescription de médicaments diminuant, par des mécanismes encore mal compris, l’excitabilité de la membrane musculaire.

La méxilétine (Mexitilt), la carbamazépine (Tégrétolt) et la diphénylhydantoïne (Di-Hydant) sont efficaces sur les symptômes et signes des patients.

Paramyotonie congénitale et myotonie aggravée par le potassium (canalopathie sodium) :

Traditionnellement et historiquement séparées, ces deux affections ont été peu à peu rapprochées, en raison de formes cliniques de passage.

La génétique moléculaire les a définitivement associées en tant que variantes alléliques, lors de mutations géniques affectant une région précise du chromosome 17 et exprimées dans une même protéine : la sous-unité alpha du canal sodium voltage-dépendant, la première étant sensible à la température, la seconde sensible au potassium.

Elles sont groupées sous le terme de « complexe adynamie-paramyotonie ».

A - PARAMYOTONIE CONGÉNITALE (MALADIE D’EULENBURG) :

Les caractéristiques de la paramyotonie congénitale (PC) sont les suivantes :

– c’est une myotonie aggravée par l’effort (myotonie paradoxale) ;

– elle est en plus sensible au froid ;

– elle prédomine sur le visage et peut être plus discrète sur les membres ;

– des accès paramyotoniques suivis ou non d’une fatigue musculaire généralisée.

La PC débute dans l’enfance dès la naissance, sans amélioration avec l’âge, de transmission autosomique dominante.

On observe alors un aspect « d’yeux de Chinois ».

Celui-ci est essentiellement noté lors de l’exposition au froid. La myotonie des paupières entraîne un découvrement de la sclère lors du regard brusque vers le bas (lid-lag sign).

En plus des manifestations myotoniques, des accès de faiblesse musculaire transitoire sont provoqués par le froid. Deux tests diagnostiques peuvent être utilisés.

Le premier consiste à immerger l’avant-bras du patient dans de l’eau à 15 °C pendant une demi-heure.

On observe alors l’association d’une myotonie et d’un déficit moteur du côté du membre refroidi.

Le second consiste en l’ingestion de chlorure de potassium (3 g de KCl, puis 8 g de KCl une demi-heure après en absence de réponse clinique pour un adulte de 60 kg).

Le test est positif en cas d’aggravation franche de la myotonie.

Il permet de distinguer les myotonies du canal sodium de celles liées à des mutations du canal chlore.

La réponse au test de charge au potassium est inconstante dans les PC, au contraire des myotonies aggravées par le potassium (MAP).

L’accès est déclenché par le froid. Sa topographie cheiro-faciolinguale est particulière.

La main se place en attitude d’abduction du pouce et du cinquième doigt, et de flexion des articulations métacarpophalangiennes des deuxième, troisième et quatrième doigts.

À la face, le sourire se fige, l’ouverture des paupières est difficile, la langue devient dure.

Il se produit une dysphagie lors de l’absorption d’une glace, parfois une dysarthrie.

L’accès dure quelques minutes, rarement plus de 1 heure, et cède au réchauffement.

Il est parfois suivi d’une période de fatigue musculaire généralisée, donnant une parésie plutôt qu’une véritable paralysie flasque, susceptible de durer plusieurs jours.

Lorsque le membre supérieur est plongé dans l’eau à 12 °C, la myotonie est immédiate, suivie d’une paralysie après 30 minutes.